Andrius Martišius1, Tautvydas Juška1
1Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Kaunas, Lithuania.
Abstract
Despite the growing concern for the misuse of benzodiazepines in recent years, they remain one of the most popular drugs in the world. Approximately 2.2% of the U.S. population misuse benzodiazepines. A similar count was found in other regions too. Addiction to benzodiazepines usually begins with prolonged treatment of anxiety or sleep disorders, and the development of addiction is similar to that of other addictive substances. Among patients who take benzodiazepines for more than 6 months, about 40% experience moderate to severe withdrawal syndrome, and the remaining 60% experience mild withdrawal syndrome symptoms if the drug is stopped abruptly. It is also important to mention the problem of benzodiazepine overdose. In 2013, 22,767 people died in the United States from drug poisoning. 31% of these deaths are associated with benzodiazepines.
Aim of the study: to analyze the mechanism of action of benzodiazepines, the possible consequences of long-term use and overdose, and treatment options for addiction or benzodiazepine overdose.
Methods: We analyzed medical publications using international databases like UpToDate, PubMed. Certain keywords and their combinations were used to find specific medical articles.
Conclusions: Benzodiazepines remain one of the most commonly used groups of drugs, with misuse and overdose increasing every year. Long-term use of benzodiazepines is associated with a high risk of dependence and overdose, severely impairing patients’ health and quality of life. Benzodiazepines are often used for suicidal purposes, in combination with alcohol or other medications. The main treatment for benzodiazepine dependence remains slow discontinuation and correction of withdrawal syndrome symptoms. Overdose is treated symptomatically, ensuring vital functions. It is important to educate physicians and patients about the proper and responsible administration and use of benzodiazepines to prevent overdose deaths and to reduce patients suffering from dependence on these drugs.
Keywords: Benzodiazepines, dependence, overdose, misuse.
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
332
Medical Sciences 2021 Vol. 9 (2), p. 332-338
Benzodiazepine dependence and overdose. A literature review
Andrius Martišius
1
,
Tautvydas Juška
1
1
Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Kaunas, Lithuania.
Abstract
Despite the growing concern for the misuse of benzodiazepines in recent years, they remain one of the most
popular drugs in the world. Approximately 2.2% of the U.S. population misuse benzodiazepines. A similar
count was found in other regions too. Addiction to benzodiazepines usually begins with prolonged treatment of
anxiety or sleep disorders, and the development of addiction is similar to that of other addictive substances.
Among patients who take benzodiazepines for more than 6 months, about 40% experience moderate to severe
withdrawal syndrome, and the remaining 60% experience mild withdrawal syndrome symptoms if the drug is
stopped abruptly. It is also important to mention the problem of benzodiazepine overdose. In 2013, 22,767
people died in the United States from drug poisoning. 31% of these deaths are associated with benzodiazepines.
Aim of the study: to analyze the mechanism of action of benzodiazepines, the possible consequences of long-
term use and overdose, and treatment options for addiction or benzodiazepine overdose.
Methods: We analyzed medical publications using international databases like UpToDate, PubMed. Certain
keywords and their combinations were used to find specific medical articles.
Conclusions: Benzodiazepines remain one of the most commonly used groups of drugs, with misuse and
overdose increasing every year. Long-term use of benzodiazepines is associated with a high risk of dependence
and overdose, severely impairing patients' health and quality of life. Benzodiazepines are often used for suicidal
purposes, in combination with alcohol or other medications. The main treatment for benzodiazepine
dependence remains slow discontinuation and correction of withdrawal syndrome symptoms. Overdose is
treated symptomatically, ensuring vital functions. It is important to educate physicians and patients about the
proper and responsible administration and use of benzodiazepines to prevent overdose deaths and to reduce
patients suffering from dependence on these drugs.
Keywords: Benzodiazepines, dependence, overdose, misuse.
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
333
Priklausomybė benzodiazepinams ir jų perdozavimas.
Literatūros apžvalga
Andrius Martišius
1
,
Tautvydas Juška
1
1
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos fakultetas, Kaunas, Lietuva
Santrauka
Nepaisant pastaraisiais dešimtmečiais vis dažniau keliamos neatsakingo benzodiazepinų grupės vaistų
vartojimo problemos, benzodiazepinai išlieka vieni iš populiariausių vaistų pasaulyje. Maždaug 2.2% JAV
populiacijos benzodiazepinus vartoja netinkamai. Panašus skaičius nustatytas ir kituose regionuose.
Priklausomybė benzodiazepinams dažniausiai prasideda dėl užsitęsusio nerimo ar miego sutrikimų gydymo, o
priklausomybės raida panaši į kitų priklausomybę sukeliančių medžiagų. Tarp pacientų vartojančių
benzodiazepinus ilgiau nei 6 mėnesius, apie 40% patiria vidutinį ar sunkų nutraukimo sindromą, o likę 60%
jaučia lengvus nutraukimo sindromo simptomus, jei vaistas nutraukiamas staiga. Svarbi ir benzodiazepinų
perdozavimo problema. 2013 metais JAV mirė 22767 žmonės dėl apsinuodijimo vaistais. Iš jų 31% susiję su
benzodiazepinams.
Tyrimo tikslas: apžvelgti benzodiazepinų veikimo mechanizmą, kokios galimos ilgalaikio vartojimo ir
perdozavimo pasekmės ir gydymo galimybės esant priklausomybei ar benzodiazepinų perdozavimui,
atsižvelgiant į publikuotus mokslinius šaltinius.
Metodai: Buvo vykdoma mokslinių šaltinių paieška, apžvalga bei analizė. Publikacijų paieška buvo vykdoma
anglų kalba tarptautinėse medicinos duomenų bazėse UpToDate, PubMed. Buvo naudojami tam tikri raktiniai
žodžiai bei jų deriniai: Benzodiazepines, benzodiazepine pharmacology, benzodiazepine misuse,
benzodiazepine dependence, benzodiazepine overdose, benzodiazepine dependence and overdose treatment.
Šiame straipsnyje pateikiami apibendrinti mokslinių straipsnių analizės rezultatai.
Išvados: Benzodiazepinai išlieka viena iš dažniausiai vartojamų vaistų grupių, kurių neteisingas naudojimas ir
perdozavimas didėja kiekvienas metais. Ilgalaikis benzodiazepinų vartojimas siejamas su didele
priklausomybės ir perdozavimo rizika, stipriai bloginančią pacientų sveikatą ir gyvenimo kokybę.
Benzodiazepinai dažnai naudojami suicidiniais tikslais, kartu su alkoholiu ar kitais medikamentais. Pagrindinis
benzodiazepinų priklausomybės gydymas išlieka lėtas jų nutraukimas bei nutraukimo sindromo simptomų
korekcija, o perdozavimas gydymas simptomiškai, užtikrinant gyvybines funkcijas. Retais atvejais
apsinuodijimas benzodiazepinais gydomas naudojant flumazenilį, dėl kurio naudos ir žalos santykio nėra
vieningos nuomonės. Svarbus gydytojų ir pacientų švietimas apie tinkamą ir atsakingą benzodiazepinų skyrimą
ir vartojimą, siekiant išvengti perteklinių mirčių perdozavus ir sumažinti pacientų kenčiančių nuo
priklausomybės šiems medikamentams.
Raktiniai žodžiai: Benzodiazepinai, priklausomybė, perdozavimas, netinkamas vartojimas.
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
334
Įvadas
Dvidešimtojo amžiaus 6-ajame dešimtmetyje
sukurti ir nuo to laiko vienais iš populiariausių
vaistų pasaulyje tapę benzodiazepinai, pastaruoju
laikotarpiu kelia vis daugiau diskusijų, bandančių
įvertinti šios vaistų grupės naudos ir žalos santykį
(1). Dėl plačių, nors ir dažnai neapibrėžtų
vartojimo indikacijų, benzodiazepinus pamėgo tiek
gydytojai tiek pacientai (2). Šių medikamentų
raminamasis ir hipnotinis poveikis suteikia greitą
palengvėjimą pacientams, patiriantiems nerimą,
bei susiduriantiems su miego sutrikimais (3).
Nepaisant greito poveikio ir plačių panaudojimo
galimybių, benzodiazepinai siejami su įvairiais
nepageidaujamais poveikiais, kurių bene
svarbiausi - priklausomybės ir perdozavimo rizika.
Šiame straipsnyje apžvelgiama benzodiazepinų
priklausomybės ir perdozavimo rizika, šių būklių
gydymo ypatumai.
Tyrimo tikslas : apžvelgti benzodiazepinų
veikimo mechanizmą, galimas ilgalaikio vartojimo
ir perdozavimo pasekmes ir gydymo galimybės
esant priklausomybei ar benzodiazepinų
perdozavimui, atsižvelgiant į publikuotus
mokslinius šaltinius.
Tyrimo medžiaga ir metodai
Buvo vykdoma mokslinių šaltinių paieška,
apžvalga bei analizė. Publikacijų paieška buvo
vykdoma anglų kalba tarptautinėse medicinos
duomenų bazėse UpToDate, PubMed. Buvo
naudojami tam tikri raktiniai žodžiai bei jų deriniai:
Benzodiazepines, benzodiazepine pharmacology,
benzodiazepine misuse, benzodiazepine
dependence, benzodiazepine overdose,
benzodiazepine dependence and overdose
treatment. . Šiame straipsnyje pateikiami
apibendrinti mokslinių straipsnių analizės
rezultatai.
Rezultatai ir jų aptarimas
Benzodiazepinai
Benzodiazepinai yra plačiausiai vartojami
anksiolitikai ir hipnotikai. Šie vaistai veikia kaip
teigiami alosteriniai moduliatoriai gama
aminosviesto rūgšties (GASRA) receptoriams.
GASRA receptorius yra ligandų veikiamas chlorui
selektyvus kanalas. Gama aminosviesto rūgštis
(GASR) yra dažniausiai sutinkamas
neurotransmitorius centrinėje nervų
sistemoje(CNS), randamas didelėmis
koncentracijomis žievėje ir limbinėje sistemoje.
GASR yra inhibicinis neurotransmitorius, todėl
pasižymi neuronus slopinančiu poveikiu.
Benzodiazepinų prisijungimas prie GASRA lemia
padidėjusį GASR afinitetą receptoriui ir leidžia
dažniau atsidaryti chloro kanalui. Prisijungus
GASR atidaro chloro kanalą ir jonai judėdami į
ląstelę sukelia postsinapsinę hiperpolirizaciją, ko
pasekoje sumažėja galimybė neurone sukelti
veikimo potencialą (4,5). Pagrindiniai
benzodiazepinų sukeliami reiškiniai yra sedacija,
mieguistumas, sumažėjęs nerimas, anterogradinė
amnezija, raumenų relaksacija ir prieštraukulinis
poveikis (6).
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
335
Vartojimo indikacijos
Atsiradus selektyviesiems serotonino reabsorbcijos
inhibitoriams, dabar benzodiazepinai dažniausiai
naudojami anestezijai, alkoholio ar pačių
benzodiazepinų nutraukimo sindromo gydymui,
simptominiam nerimo ir/ar nemigos gydymui (7).
Yra keturios tipinis benzodiazepinų vartotojų
grupės: vyresnio amžiaus asmenys, kurie vartoja
daug vaistų, įskaitant benzodiazepinus, kuriuos
paskyrė ne psichiatras, panikos sutrikimą ar
agorafobiją turintys pacientai, pacientai su
pasikartojančia disforija ir neaiškiais, chroniškais
simptomais ir pacientai su lėtiniais miego
sutrikimais. Paskutinės dvi grupės yra labiausiai
linkusios netinkamai naudoti benzodiazepinus
(pvz.: su kitomis psichoaktyviomis medžiagomis,
alkoholiu) (8).
Priklausomybė benzodiazepinams
2017 m. duomenimis benzodiazepinų grupės
vaistai buvo vieni iš dažniausiai neteisingai
vartojamų vaistų. Maždaug 2.2% JAV
populiacijos, vartoja benzodiazepinus netinkamai.
Panašus skaičius nustatytas ir kituose regionuose.
Didelis ir netinkamas benzodiazepinų vartojimas
susijęs ne tik su pacientų savavališku vaistų
vartojimu, bet ir per mažu problemos įgarsinimu
tarp gydytojų (9). Priklausomybė vystosi bet
kuriam asmeniui, kuris vartoja priklausomybę
sukeliantį medikamentą ir yra apibūdinama dviem
pagrindiniais simptomais: tolerancija ir
nutraukimo sindromu (10). Tolerancijos
benzodiazepinams mechanizmas vis dar nėra pilnai
suvokiamas, tačiau atlikti tyrimai ir jų
interpretacijos rodo, kad tai kompleksinis procesas
apimantis daug tarpusavyje susijusių mechanizmų
(11). Tolerancija įvairiam benzodiazepinų
poveikiui vystosi nevienodai. Greitai tolerancija
vystosi sedatyviniam, hipnotiniam, bei
antitraukuliniam poveikiui, tuo tarpu tolerancijos
išsivystymas amnestiniam ir anksiolitiniam
poveikiui abejotinas (12). Priklausomybė
benzodiazepinams dažniausiai prasideda dėl
užsitęsusio nerimo ar miego sutrikimų gydymo
(13). Priklausomybės raida yra panaši į kitų
priklausomybę sukeliančių vaistų, benzodiazepinų
atveju sukeliant dopamino antplūdį ventralinėjė
tegmintalinėje srityje, ko pasekoje sukeliami
pokyčiai glutameterginiuose receptoriuose, dėl
slopinimo sutrikimo iš dopaminerginių neuronų
(14). Net palyginti trumpas 3-6 savaičių
benzodiazepinų kursas terapinėmis dozėmis, 15-
44% vartojančių po staigaus nutraukimo sukelia
nutraukimo sindromą, kuris varijuoja nuo vidutinio
iki sunkaus (15). Tarp pacientų vartojančių
benzodiazepinus ilgiau nei 6 mėnesius, apie 40%
patiria vidutinį ir sunkų nutraukimo sindromą, o
likę 60% jaučia lengvus nutraukimo sindromo
simptomus, jei vaistai nutraukti staiga (14).
Nutraukimo sindromo simptomus bendrais
bruožais galima suskirstyti į 3 pagrindines grupes:
nerimo ir su nerimu susiję simptomai, suvokimo
iškraipymai, bei didieji įvykiai(traukuliai ir
psichozės) (16). Klinikinėje praktikoje nutraukimo
sindromo simptomai skirstomi pagal sindromo
sunkumą. Lengvam nutraukimo sindromui būdinga
nemiga ir nerimas, trunkantis 2-3 dienas. Vidutinio
stiprumo nutraukimo sindromui būdingi miego
sutrikimai, irzlumas, nerimas, panikos atakos,
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
336
drebulys, pykinimas, vėmimas, svorio kritimas,
galvos ir raumenų skausmai trunkantys iki 2
savaičių. Sunkiam nutraukimo sindromui būdingi
traukuliai, bei psichozė trunkanti iki 14 dienų (17).
Staigus ir visiškas vaisto nutraukimas po
reguliaraus vartojimo, ilgesnis vartojimas prieš
nutraukimą, didesnės suvartotos dozės bei vartoti
benzodiazepinai su trumpu pusiniu eliminacijos
periodu yra pagrindiniai veiksniai lemiantys
nutraukimo simptomų stiprumą (18).
Benzodiazepinu perdozavimas
2013 metais JAV mirė 22767 žmonės dėl
apsinuodijimo vaistais. Iš jų 31% priklauso
benzodiazepinams (19). Benzodiazepinai tapo
didžiausia grupe vaistų, kuriais pacientai bando
patys sau pakenkti. Grynas benzodiazepinų
apsinuodijimas dažnai laikomas nepavojingu, ypač
lyginant su kitais vaistais, tačiau yra atvejų, kai
atsiranda kvėpavimo sutrikimai, hipotenzija ir
koma, ypač vyresniem žmonėm, ar jau turintiems
kvėpavimo sistemos ligų (20). Dažniausiai
apsinuodijimas benzodiazepinais pasireiškia CNS
slopinimo su normaliais gyvybiniais rodikliais.
Dauguma pacientų bus net pakankamai sąmoningi
surinkti anamnezei. Klasikiniai simptomai apima:
sutrikusi kalba ir sąmonė, ataksija. Kvėpavimo
sutrikimai reti, bet atvejų skaičius dažnėja, jei kartu
vartojamas alkoholis ar kiti vaistai. Svarbu
atkreipti dėmesį, kad didžioji dalis apsinuodijimu
suicidiniais tikslais yra kartu su alkoholiu, ko
pasekoje gali būti ryškus kvėpavimo slopinimas ir
kvėpavimo takų sutrikimas. Pacientams su sunkiu
apsinuodijmu gali būti stuporas ar koma ir
reikalinga mechaninė ventiliacija (21).
Priklausomybės ir perdozavimo gydymas
Pagrindinis ūmaus benzodiazepinų perdozavimo
gydymas yra simptominis, kaip atvirų kvėpavimo
takų palaikymas (pvz.: endotrachėjinė intubacija).
Skrandžio plovimas, aktyvinta anglis, hemodializė
neturi įrodytos naudos. Nors dažniausiai
simptominio gydymo pilnai užtenka, kartais
vartojamas priešnuodis flumazenilis. Flumazenilis
yra nespecifinis konkuruojantis antagonistas, kuris
gali nutraukti benzodiazepinų sukelta sedaciją.
Tačiau flumazenilio nauda ne visada nusveria
riziką. Ne vienas atvejis baigėsi mirtimi, dėl
flumazenilio sukeltų aritmijų, paroksizminio
skilvelių virpėjimo, traukulių. Todėl flumazenilis
naudojamas tik atsitiktinių apsinuodijimų atvejais,
kai pacientas nėra ilgai vartojęs benzodiazepinų
(22,23).
Nutraukimo sindromo pagrindiniu gydymu išlieka
laipsniškas benzodiazepinų dozės mažinimas (24).
Pradedant intraveniniu diazepamu titruojant iki
nutraukimo sindromo simptomų išnykimo.
Stengiantis visiškai nutraukti benzodiazepinus per
4-8 savaites, bet ne ilgiau kaip 6 mėnesius. Vis
daugėja įrodymų, kad kartu pritaikant grupinę
terapiją, kognityvine elgesio terapija ar
psichoterapija galima pasiekti geresnių rezultatų
(25,26).
Išvados
1. Benzodiazepinai išlieka viena iš dažniausiai
vartojamų vaistų grupių, kurių neteisingas
naudojimas ir perdozavimas didėja kiekvienas
metais.
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
337
2. Ilgalaikis benzodiazepinų vartojimas siejamas
su didele priklausomybės ir perdozavimo
rizika, stipriai bloginančią pacientų sveikatą ir
gyvenimo kokybę.
3. Benzodiazepinai dažnai naudojami
suicidiniais tikslais, kartu su alkoholiu ar kitais
medikamentais.
4. Pagrindinis benzodiazepinų priklausomybės
gydymas išlieka lėtas jų nutraukimas bei
nutraukimo sindromo simptomų korekcija, o
perdozavimas gydymas simptomiškai,
užtikrinant gyvybines funkcijas. Retais
atvejais apsinuodijimas benzodiazepinais
gydomas naudojant flumazenilį, dėl kurio
naudos ir žalos santykio nėra vieningos
nuomonės.
5. Svarbus gydytojų ir pacientų švietimas apie
tinkamą ir atsakingą benzodiazepinų skyrimą
ir vartojimą, siekiant išvengti perteklinių
mirčių perdozavus ir sumažinti pacientų
kenčiančių nuo priklausomybės šiems
medikamentams.
Literatūros sąrašas
1. Wick JY. The history of benzodiazepines.
Consult Pharm. 2013 Sep;28(9):538-48.
2. WHO Review Group. Use and abuse of
benzodiazepines. Bull World Health Organ.
1983;61(4):551-62.
3. Guina J, Merrill B. Benzodiazepines I: Upping
the Care on Downers: The Evidence of Risks,
Benefits and Alternatives. J Clin Med. 2018 Jan
30;7(2):17.
4. Griffin CE 3rd, Kaye AM, Bueno FR, Kaye AD.
Benzodiazepine pharmacology and central nervous
system-mediated effects. Ochsner J. 2013
Summer;13(2):214-23.
5. Soyka M. Treatment of Benzodiazepine
Dependence. N Engl J Med. 2017 Mar
23;376(12):1147-1157.
6. Olkkola KT, Ahonen J. Midazolam and other
benzodiazepines. Handb Exp Pharmacol.
2008;(182):335-60.
7.Olfson M, King M, Schoenbaum M.
Benzodiazepine use in the United States. JAMA
Psychiatry. 2015 Feb;72(2):136-42.
8.Salzman C. The APA Task Force report on
benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse.
Am J Psychiatry. 1991 Feb;148(2):151-2.
9.Votaw VR, Geyer R, Rieselbach MM, McHugh
RK. The epidemiology of benzodiazepine misuse:
A systematic review. Drug Alcohol Depend. 2019
Jul 1;200:95-114.
10.Lalive AL, Rudolph U, Lüscher C, Tan KR. Is
there a way to curb benzodiazepine addiction?
Swiss Med Wkly. 2011 Oct 19;141:w13277.
11. Hood SD, Norman A, Hince DA, Melichar JK,
Hulse GK. Benzodiazepine dependence and its
treatment with low dose flumazenil. Br J Clin
Pharmacol. 2014 Feb;77(2):285-94.
12. Vinkers CH, Olivier B. Mechanisms
underlying tolerance after long-term
benzodiazepine use: a future for subtype-selective
GABA(A) receptor modulators? Adv Pharm Sci.
2012 . epub ahead of print.
13. Khong E, Sim MG, Hulse G. Benzodiazepine
dependence. Aust Fam Physician. 2004
Nov;33(11):923-6.
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
338
14. NIDA Notes Staff. Well-known mechanism
underlies benzodiazepines' addictive properties.
NIDA Notes. 2012;24:7–11.
15. de las Cuevas C, Sanz EJ, de la Fuente JA,
Padilla J, Berenguer JC. The Severity of
Dependence Scale (SDS) as screening test for
benzodiazepine dependence: SDS validation study.
Addiction. 2000;95:245–250.
16. File SE, Andrews N. Benzodiazepine
withdrawal: behavioural pharmacology and
neurochemical changes. Biochem Soc Symp.
1993;59:97–106
17. Pétursson H. The benzodiazepine withdrawal
syndrome. Addiction. 1994 Nov;89(11):1455-9.
18. Roy-Byrne PP, Hommer D. Benzodiazepine
withdrawal: overview and implications for the
treatment of anxiety. Am J Med. 1988
Jun;84(6):1041-52.
19. Bachhuber MA, Hennessy S, Cunningham CO,
Starrels JL. Increasing Benzodiazepine
Prescriptions and Overdose Mortality in the United
States, 1996-2013. Am J Public Health. 2016
Apr;106(4):686-8.
20. Höjer J, Baehrendtz S, Gustafsson L.
Benzodiazepine poisoning: experience of 702
admissions to an intensive care unit during a 14-
year period. J Intern Med. 1989 Aug;226(2):117-
22.
21. Kang M, Galuska MA, Ghassemzadeh S.
Benzodiazepine Toxicity. 2020 Nov 15. In:
StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL):
StatPearls Publishing; 2021 Jan.
22. Schneider F, Weber-Papen S. Notfälle
aufgrund psychischer Störungen [Psychiatric
emergencies]. Nervenarzt. 2017 Jul;88(7):819-
833. German.
23. Wallace IR, Campbell EC, Trimble M. Use of
a flumazenil infusion to treat chlordiazepoxide
toxicity. Acute Med. 2017;16(1):30-34.
24. Parr JM, Kavanagh DJ, Cahill L, Mitchell G,
McD Young R. Effectiveness of current treatment
approaches for benzodiazepine discontinuation: a
meta-analysis. Addiction. 2009 Jan;104(1):13-24.
25. Lader M, Tylee A, Donoghue J. Withdrawing
benzodiazepines in primary care. CNS Drugs.
2009;23(1):19-34.
26. Voshaar RC, Couvée JE, van Balkom AJ,
Mulder PG, Zitman FG. Strategies for
discontinuing long-term benzodiazepine use: meta-
analysis. Br J Psychiatry. 2006 Sep;189:213-20.