Anemia and iron deficiency treatment in heart failure patients: a

literature review

Liepa Kleizaitė¹, Paulius Budrikis¹, Gintarė Šakalytė²

¹Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Faculty of Medicine, Kaunas, Lithuania

²Lithuanian University of Health Sciences, Department of Cardiology, Kaunas, Lithuania

Abstract

Background. Anemia and iron deficiency (ID) are among the most common comorbidities in heart failure (HF)

last 10 years (2016–2026) were included.

Results. The latest meta-analysis of six randomized trials demonstrates that intravenous iron significantly reduces the

composite endpoint of recurrent HF hospitalizations and cardiovascular mortality. Oral iron showed no clinical benefit

due to poor gastrointestinal absorption. ESAs do not improve outcomes and increase thromboembolic risk. Emerging

evidence suggests transferrin saturation may be a more accurate marker of ID than ferritin levels.

Conclusions. Intravenous iron therapy is the most effective strategy for correcting ID in HF patients. Oral iron and

ESAs are not recommended. Routine screening for ID using ferritin and transferrin saturation is recommended in all

HF patients according to current guidelines. Further research is needed to optimize diagnostic criteria and treatment

strategies.

Anemijos ir geležies trūkumo gydymas širdies nepakankamumu

sergantiems pacientams: literatūros apžvalga

Liepa Kleizaitė¹, Paulius Budrikis¹, Gintarė Šakalytė²

¹Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, Medicinos fakultetas, Kaunas, Lietuva

²Lietuvos sveikatos mokslų universitetas Kauno klinikos, Kardiologijos skyrius, Kaunas, Lietuva

Santrauka

Įvadas. Anemija ir geležies trūkumas (GT) yra vienos dažniausių gretutinių būklių širdies nepakankamumu (ŠN)

sergantiems pacientams, pasireiškiančios atitinkamai iki 50 % ir 50–60 %. Abi nepriklausomai blogina funkcinį

pajėgumą, gyvenimo kokybę ir didina mirštamumą. Intraveninė geležies terapija tapo perspektyvia gydymo strategija,

tuo tarpu geriamoji geležis yra neveiksminga dėl prastos absorbcijos, o eritropoezę stimuliuojantys agentai (ESA)

sudėtinę pasikartojančių ŠN hospitalizacijų ir kardiovaskulinio mirštamumo riziką. Geriamoji geležis neparodė

klinikinio efektyvumo dėl prastos absorbcijos. ESA nepagerina baigčių ir didina tromboembolinių įvykių riziką.

Naujausi duomenys rodo, kad transferino saturacija gali būti tikslesnis GT žymuo nei feritino lygis.

Išvados. Intraveninė geležies terapija yra veiksmingiausia strategija GT koreguoti ŠN pacientams. Geriamoji geležis

ir ESA nėra rekomenduojami. Rekomenduojamas rutininis GT patikrinimas naudojant feritiną ir transferino saturaciją

visiems ŠN pacientams pagal galiojančias gaires. Būtini tolesni tyrimai siekiant optimizuoti diagnostikos kriterijus ir

gydymo strategijas.

Raktažodžiai: geležies trūkumas, širdies nepakankamumas, intraveninė geležis, geležies karboksimaltozė, geležies

derizomaltosė, anemija, eritropoezę stimuliuojantys agentai, geležies substitucija, feritinas, transferino saturacija.

1. Įvadas

Širdies nepakankamumas (ŠN) yra progresuojantis

klinikinis sindromas, kuriuo serga daugiau nei 64 mln.

žmonių visame pasaulyje ir kurio paplitimas nuolat

didėja dėl visuomenės senėjimo, geresnio

išgyvenamumo po miokardo infarkto ir efektyvesnio

gydymo (1,2). Anemija ir geležies trūkumas (GT) yra

vienos dažniausių gretutinių būklių šioje populiacijoje

– anemija pasireiškia apie 30 % stabilių ambulatorinių

pacientų ir iki 50 % pacientų su ūmiu dekompensuotu

hospitalizacijomis (3,4,6).

Geležis atlieka esminį vaidmenį deguonies transporte,

ląstelinėje energijos gamyboje mitochondrijose ir

raumenų funkcijoje. ŠN kontekste GT gali būti

absoliutus arba funkcinis (3,4). Absoliutus GT reiškia

sumažėjusias bendras organizmo geležies atsargas,

dažniausiai dėl nepakankamo geležies suvartojimo su

maistu, kraujavimo iš virškinamojo trakto (ypač

vartojant antitrombocitinę ar antikoaguliacinę

terapiją) arba sutrikdytos absorbcijos (4). Funkcinis

makrofagų bei hepatocitų (3,4,6). Be to, ŠN

pacientams būdinga žarnyno stazė ir edema gali

papildomai sutrikdyti geležies absorbciją

virškinamajame trakte (4).

Pastaraisiais metais atlikta keletas didelių atsitiktinių

imčių klinikinių tyrimų (FAIR-HF, CONFIRM-HF,

AFFIRM-AHF, IRONMAN, HEART-FID, FAIR-

HF2), vertinančių intraveninės geležies terapijos

efektyvumą ŠN pacientams su GT. Šio straipsnio

tikslas – apžvelgti naujausius tyrimus apie anemijos ir

GT gydymą ŠN pacientams, analizuojant intraveninės

geležies, geriamosios geležies, eritropoezę

stimuliuojančių agentų (ESA) ir kitų terapijų

veiksmingumą, saugumą bei galiojančias gairių

deriniai: geležies trūkumas ir širdies nepakankamumas

(angl. iron deficiency, heart failure), intraveninė

geležis (angl. intravenous iron), geležies

karboksimaltozė (angl. ferric carboxymaltose),

geležies derizomaltosė (angl. ferric derisomaltose),

eritropoezę stimuliuojantys agentai

(angl. erythropoiesis-stimulating agents), anemija ir

širdies nepakankamumas (angl. anemia, heart failure),

natrio-gliukozės kotransporterio 2 inhibitoriai ir

geležies metabolizmas (angl. sodium-glucose

Paskutiniajame etape, perskaičius pilnus straipsnių

tekstus, apžvalgai atrinktos 20 publikacijų, apimančių

pagrindinius klinikinius tyrimus (AFFIRM-AHF,

IRONMAN, HEART-FID, FAIR-HF2, RED-HF,

IRONOUT HF), metaanalizes, apžvalginius

straipsnius ir gairių rekomendacijas.

Į apžvalgą įtraukti straipsniai, kuriuose buvo aprašoma

geležies trūkumo patofiziologija ir diagnostika ŠN

kontekste, intraveninės geležies terapijos klinikiniai

tyrimai, eritropoezę stimuliuojančių agentų tyrimai,

geriamosios geležies efektyvumas, natrio-gliukozės

kotransporterio 2 inhibitorių poveikis geležies

metabolizmui bei geležies trūkumo apibrėžimų

optimizavimas ir gairių rekomendacijos. Į apžvalgą

GT ŠN sergantiems pacientams yra daugiaveiksnė

būklė, kurios patogenezėje dalyvauja keli

mechanizmai. Lėtinis uždegimas, būdingas ŠN,

aktyvuoja hepcidiną – pagrindinį geležies

homeostazės reguliatorių, kuris slopina ferroportino

funkciją enterocituose ir makrofaguose, taip

mažindamas geležies absorbciją žarnyne ir geležies

išsiskyrimą iš saugojimo fondų (3,4). Be to, žarnyno

stazė ir edema gali sutrikdyti geležies absorbciją, o

antitrombocitinė bei antikoaguliacinė terapija didina

remdamiesi FAIR-HF2, HEART-FID ir IRONMAN

tyrimų duomenimis, pasiūlė peržiūrėti GT apibrėžimą

ŠN pacientams, argumentuodami, kad TSAT <20 %

gali būti tikslesnis GT žymuo nei feritino lygis, nes

feritinas yra ūminės fazės baltymas, kurio

koncentracija gali būti padidėjusi dėl uždegimo (8).

HEART-FID tyrimo analizė patvirtino, kad skirtingi

GT apibrėžimai turi nevienodą prognostinę ir terapinę

reikšmę – TSAT <20 % buvo stipriausiai susijęs su

blogesnėmis klinikinėmis baigtimis ir didesniu atsaku

į intraveninę geležies terapiją (9).

3.2. Intraveninė geležis: klinikiniai tyrimai

3.2.1. Ankstyvieji tyrimai: FAIR-HF ir

CONFIRM-HF

skilvelio išstūmimo frakcija (KŠIF) ≤40 % (arba ≤45

% su NYHA III). FCM reikšmingai pagerino pacientų

bendrą savijautą, NYHA funkcinę klasę, 6 minučių

ėjimo testą ir gyvenimo kokybę, nepriklausomai nuo

anemijos buvimo (4,6,7). CONFIRM-HF tyrimas

(n=304) patvirtino šiuos rezultatus, parodydamas

ilgalaikį (iki 52 savaičių) FCM poveikį funkciniam

pajėgumui ir gyvenimo kokybei bei pirmą kartą

parodydamas ŠN hospitalizacijų sumažėjimo

tendenciją (6,7).

kardiovaskulinis mirštamumas) sumažėjimą

(santykinis rodiklis (angl. rate ratio, RR) 0,79; 95 %

pasikliautinasis intervalas (PI) 0,62–1,01; p=0,059),

kuris nepasiekė statistinio reikšmingumo, tačiau

reikšmingai sumažino bendras ŠN hospitalizacijas

(RR 0,74; 95 % PI 0,58–0,94; p=0,013) (10,11). Iš

anksto numatyta jautrumo analizė, atsižvelgiant į

COVID-19 pandemijos poveikį, parodė statistiškai

reikšmingą pirminės baigties sumažėjimą (10).

Analizė pagal pradinį hemoglobino lygį parodė, kad

FCM nauda buvo pastebima nepriklausomai nuo

pradinio hemoglobino lygio (11). Ekonominio

efektyvumo analizė, paremta AFFIRM-AHF

duomenimis, parodė, kad FCM gydymas yra

ekonomiškai efektyvus daugelyje Europos šalių (10).

laikotarpį pirminė sudėtinė baigtis buvo mažesnė

geležies derizomaltosės grupėje, tačiau nepasiekė

statistinio reikšmingumo (RR 0,82; 95 % PI 0,66–

1,02; p=0,070) (9). Iš anksto numatyta COVID-19

jautrumo analizė parodė reikšmingą skirtumą (RR

0,76; 95 % PI 0,58–1,00; p=0,047) (12). Vėlesnė

analizė parodė, kad geležies derizomaltosė

reikšmingai sumažino visas neplanuotas

hospitalizacijas (RR 0,83; 95 % PI 0,71–0,97; p=0,02),

o gydymo efektas buvo panašus nepriklausomai nuo

Pirminė baigtis buvo hierarchinis sudėtinis rodiklis

(mirtis per 12 mėnesių, ŠN hospitalizacijos per 12

mėnesių ir 6 minučių ėjimo testo pokytis per 6

mėnesius), vertintas naudojant laimėjimų santykio

(angl. win ratio) metodą (14). Bendras laimėjimų

santykis buvo 1,10 (99 % PI 0,99–1,23), tačiau

neatitiko iš anksto nustatyto statistinio reikšmingumo

slenksčio (14). Vėlesnė analizė parodė, kad pacientai

su TSAT <20 % turėjo didesnę naudą iš FCM terapijos

(9).

3.2.5. FAIR-HF2

FAIR-HF2 tyrimas (n=1 105) buvo naujausias didelis

atsitiktinių imčių tyrimas, vertinęs FCM ŠN

pacientams (KŠIF ≤45 %) su GT (15). Tyrimas

statistinio reikšmingumo (15). Lyčių poanalizė parodė

ryškesnę naudą vyrams (HR 0,63; 95 % PI 0,45–0,88)

nei moterims (HR 1,02; 95 % PI 0,74–1,40; p=0,03)

(16).

3.2.6. Metaanalizė

Naujausia 2025 m. sisteminė apžvalga ir metaanalizė

(Anker ir kt.), apėmusi šešis atsitiktinių imčių tyrimus

(FAIR-HF, CONFIRM-HF, AFFIRM-AHF,

IRONMAN, HEART-FID ir FAIR-HF2) su 7 175

Ankstesnė 2023 m. metaanalizė (Graham ir kt.) taip

pat patvirtino intraveninės geležies naudą (18). Šie

rezultatai paaiškina, kodėl individualūs tyrimai dažnai

rodė tik ribinį statistinį reikšmingumą – kiekvienas

tyrimas atskirai neturėjo pakankamos statistinės galios

aptikti vidutinio dydžio efektą, tačiau sujungus

duomenis, intraveninės geležies nauda tapo aiški ir

statistiškai reikšminga.

3.3. Geriamoji geležis: IRONOUT HF

IRONOUT HF tyrimas (n=225) buvo dvigubai aklas,

placebu kontroliuojamas atsitiktinių imčių tyrimas,

vertinęs geriamosios geležies (geležies polisacharido

kompleksas, 150 mg elementinės geležies du kartus

per dieną) efektyvumą pacientams su lėtiniu širdies

placebo grupėje; p=0,46). Taip pat nebuvo nustatyta

reikšmingo feritino koncentracijos ar transferino

saturacijos (TSAT) padidėjimo (1).

Šie rezultatai rodo, kad geriamoji geležis nėra efektyvi

GT korekcijai ŠN pacientams. Pagrindinė priežastis –

sutrikusi geležies absorbcija virškinamajame trakte dėl

lėtinio uždegimo sukeltos hepcidino aktyvacijos,

žarnyno edemos bei stazės, kurios mažina absorbcinį

paviršių (1,4,7). Dėl šių priežasčių tiek Europos

kardiologų draugijos, tiek Amerikos širdies

RED-HF tyrimas (n=2 278) vertino darbepoetiną alfa

ŠN pacientams su sumažėjusia KŠIF (≤40 %) ir

lengva–vidutine anemija (hemoglobinas 9,0–12,0

g/dl). Pirminė sudėtinė baigtis (mirtis nuo bet kokios

priežasties arba hospitalizacija dėl ŠN pablogėjimo)

nesiskyrė tarp grupių (HR 1,01; 95 % PI 0,90–1,13;

p=0,87), tačiau darbepoetiną alfa gavusioje grupėje

buvo reikšmingai daugiau tromboembolinių

nepageidaujamų reiškinių (13,5 % ir 10,0 %; p=0,01)

(2,3). Tai rodo, kad anemija ŠN pacientams

greičiausiai yra blogos prognozės žymuo, o ne

terapinis taikinys – hemoglobino lygio kėlimas ESA

nepagerina baigčių, nes neadresuoja pagrindinės

problemos, t. y. GT ir lėtinio uždegimo (2,3). RED-HF

tyrimo poanalizės parodė, kad nauji biomarkeriai

3.5. Natrio-gliukozės kotransporterio 2 inhibitorių

poveikis geležies metabolizmui

Natrio-gliukozės kotransporterio 2 (angl. sodium-

glucose cotransporter 2, SGLT2) inhibitoriai yra

standartinė ŠN gydymo dalis. DAPA-HF tyrimo

poanalizė parodė, kad dapagliflozinas blogina geležies

parametrus (mažina feritiną, TSAT ir hepcidiną),

tačiau šis poveikis greičiausiai neatspindi tikrojo GT,

o atspindi eritropoezės stimuliavimą ir geležies

mobilizaciją iš saugojimo fondų į funkcinį

3.6. Gairių rekomendacijos

Europos kardiologų draugija (EKD) 2021 m. ŠN

gairėse (atnaujintose 2023 m.) rekomenduoja

periodiškai tikrinti visų ŠN pacientų geležies būklę

naudojant serumo feritiną ir TSAT. Intraveninė

geležies substitucija rekomenduojama simptominiams

pacientams su ŠN ir sumažėjusia arba vidutiniškai

sumažėjusia KŠIF bei GT: I klasės, A lygio įrodymų

rekomendacija simptomams ir gyvenimo kokybei

gerinti, ir IIa klasės, A lygio įrodymų rekomendacija

ŠN hospitalizacijų rizikai mažinti (4,6,7,19).

Amerikos širdies asociacija / Amerikos kardiologų

kolegija (angl. American Heart Association /

American College of Cardiology, AHA/ACC) 2022 m.

gairėse suteikia IIa klasės, B-R lygio įrodymų

4. Diskusija

Anemijos ir GT gydymas ŠN sergantiems pacientams

per pastarąjį dešimtmetį patyrė reikšmingą evoliuciją.

ESA, kurie iš pradžių atrodė perspektyvūs dėl

hemoglobino lygio kėlimo, RED-HF tyrime neparodė

klinikinio efektyvumo ir buvo susiję su padidėjusia

tromboembolinių įvykių rizika (2,3). Tai patvirtino,

kad anemija ŠN kontekste yra sudėtinga būklė, kurios

gydymas turi būti nukreiptas ne tik į hemoglobino

atskirai nepasiekė statistinio reikšmingumo ribos, iš

dalies dėl COVID-19 pandemijos poveikio (AFFIRM-

AHF, IRONMAN) arba konservatyvių statistinių

korekcijų (FAIR-HF2 Hochberg procedūra)

(10,12,16). Tik sujungus visų šešių tyrimų duomenis

2025 m. metaanalizėje, intraveninės geležies nauda

tapo aiškiai statistiškai reikšminga (RR 0,81; 95 % PI

0,63–0,97), o didžiausias efektas pastebėtas per

pirmuosius 12 mėnesių (17). Ekonominio efektyvumo

analizė, paremta AFFIRM-AHF duomenimis,

papildomai patvirtino, kad FCM gydymas yra

ekonomiškai efektyvus daugelyje Europos šalių,

atsižvelgiant į sumažėjusias hospitalizacijas ir

pagerėjusią gyvenimo kokybę (10).

Svarbus klausimas lieka optimalus GT apibrėžimas.

lygis (8,9). FAIR-HF2 lyčių poanalizė atskleidė

reikšmingą lyčių skirtumą – FCM nauda buvo

ryškesnė vyrams nei moterims (16). Šis radinys

reikalauja tolesnio tyrimo, nes gali turėti įtakos

individualizuotam gydymo sprendimui.

SGLT2 inhibitorių ir intraveninės geležies sąveika yra

dar viena svarbi ateities tyrimų kryptis. DAPA-HF

poanalizė parodė, kad SGLT2 inhibitoriai keičia

geležies parametrus stimuliuodami eritropoezę, tačiau

šis poveikis nėra kliniškai reikšmingas GT ir neturi

geležimi) efektyvumą.

Ateities tyrimų kryptys taip pat apima optimalių

dozavimo strategijų nustatymą (vienkartinė didelė

dozė ar pakartotinės mažesnės dozės), intraveninės

geležies efektyvumo vertinimą ŠN pacientams su

išsaugota KŠIF (ši populiacija buvo nepakankamai

atstovaujama esamuose tyrimuose) bei ilgalaikio

pakartotinio dozavimo saugumo ir efektyvumo

įvertinimą.

5. Išvados

Intraveninė geležies terapija yra veiksmingiausia

strategija geležies trūkumui koreguoti širdies

nepakankamumu sergantiems pacientams. Geriamoji

geležis dėl prastos absorbcijos nėra efektyvi, o

geležies trūkumo patikrinimas naudojant feritiną ir

transferino saturaciją visiems širdies nepakankamumu

sergantiems pacientams pagal galiojančias Europos

kardiologų draugijos ir Amerikos širdies asociacijos

rekomendacijas. Būtini tolesni tyrimai siekiant

optimizuoti diagnostikos kriterijus ir gydymo

strategijas.

Literatūros šaltiniai

1. Lewis GD, Malhotra R, Hernandez AF,

Veldhuisen DJ, Maggioni AP, et al. Prognostic

importance of emerging cardiac, inflammatory, and

renal biomarkers in chronic heart failure patients with

reduced ejection fraction and anaemia: RED-HF

study. Eur J Heart Fail. 2018 Feb;20(2):268–77.

3. Ueland T, Gullestad L, Kou L, Aukrust P,

Anand IS, Broughton MN, et al. Pro-gastrin-releasing

peptide and outcome in patients with heart failure and

anaemia: results from the RED-HF study. ESC Hear

Fail. 2018 Dec;5(6):1052–9.

4. von Haehling S, Ebner N, Evertz R,

Ponikowski P, Anker SD. Iron Deficiency in Heart

Failure: An Overview. JACC Heart Fail. 2019

Jan;7(1):36–46.

5. Chioncel O, Mebazaa A, Maggioni AP,

6. Loncar G, Obradovic D, Thiele H, von

Haehling S, Lainscak M. Iron deficiency in heart

failure. ESC Hear Fail. 2021 Aug;8(4):2368–79.

7. Cheema B, Chokshi A, Orimoloye O,

Ardehali H. Intravenous Iron Repletion for Patients

With Heart Failure and Iron Deficiency: JACC State-

of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2024

Jun;83(25):2674–89.

8. Packer M, Anker SD, Butler J, Cleland JGF,

Kalra PR, Mentz RJ, et al. Redefining Iron Deficiency

FID. JACC Heart Fail. 2025 Dec;13(12):102661.

10. McEwan P, Ponikowski P, Davis JA, Rosano

G, Coats AJS, Dorigotti F, et al. Ferric carboxymaltose

for the treatment of iron deficiency in heart failure: a

multinational cost-effectiveness analysis utilising

AFFIRM-AHF. Eur J Heart Fail. 2021

Oct;23(10):1687–97.

11. Filippatos G, Ponikowski P, Farmakis D,

Anker SD, Butler J, Fabien V, et al. Association

Between Hemoglobin Levels and Efficacy of

Intravenous Ferric Carboxymaltose in Patients With

Acute Heart Failure and Iron Deficiency: An

AFFIRM-AHF Subgroup Analysis. Circulation. 2023

May;147(22):1640–53.

12. Kalra PR, Cleland JGF, Petrie MC, Thomson

13. Cleland JGF, Kalra PA, Pellicori P, Graham

FJ, Foley PWX, Squire IB, et al. Intravenous iron for

heart failure, iron deficiency definitions, and clinical

response: the IRONMAN trial. Eur Heart J. 2024

Apr;45(16):1410–26.

14. Harrington J, Mentz RJ, Rockhold FW, Garg

J, Butler J, De Pasquale CG, et al. Baseline

characteristics of patients in the randomized study to

investigate the efficacy and safety of ferric

carboxymaltose as treatment for heart failure with iron

Placzek M, Diek M, et al. Intravenous Ferric

Carboxymaltose in Heart Failure With Iron

Deficiency: The FAIR-HF2 DZHK05 Randomized

Clinical Trial. JAMA. 2025 Jun;333(22):1965–76.

16. Karakas M, Friede T, Butler J, Talha KM,

Placzek M, Asendorf T, et al. Intravenous ferric

carboxymaltose in heart failure with iron deficiency

(FAIR-HF2 DZHK05 trial): Sex-specific outcomes.

Eur J Heart Fail. 2025 Nov;27(11):2328–42.

17. Anker SD, Karakas M, Mentz RJ,

with heart failure and iron deficiency: an updated

meta-analysis. Eur J Heart Fail. 2023 Apr;25(4):528–

37.

19. Graham FJ, Guha K, Cleland JG, Kalra PR.

Treating iron deficiency in patients with heart failure:

what, why, when, how, where and who. Heart. 2024

Sep;110(20):1201–7.

20. Docherty KF, Welsh P, Verma S, De Boer

RA, O’Meara E, Bengtsson O, et al. Iron Deficiency

in Heart Failure and Effect of Dapagliflozin: Findings