Justas Krištopaitis1, Judita Petro1, Jolanta Laukaitienė1
1 Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Faculty of Medicine, Kaunas, Lithuania
Abstract
Heart failure (HF) is a major cause of morbidity and mortality in the Western World. Improvements in patient management are needed because most patients with HF die despite evidence-based treatment. Although many new candidate biomarkers have been evaluated to help fill this gap, suppression of tumorigenesis-2 (ST2) is the most promising one. The purpose of this study is to present a systematic review of the available evidence-based literature concerning ST2 clinical importance and role in HF.
ST2 is a member of the interleukin 1 receptor family and have two forms: a soluble decoy receptor (sST2) and a trans – membrane receptor (ST2L). Interleukin-33 is a functional ligand of ST2, which is involved in reducing fibrosis and hypertrophy in mechanically strained tissue. Recent studies have demonstrated soluble ST2 to be a strong independent predictor of cardiovascular outcomes in both chronic and acute HF. ST2 has also been found to be independent predictor of need for transplantation and adverse outcomes in patients with ST2 elevation myocardial infarction. ST2 can be used to predict left ventricular reverse remodeling in systolic heart failure and after myocardial infarction. ST2 can help to optimize beta-blockers (BB) dose or identify patients who will benefit the most during patient management of chronic HF. Compared to other cardiac biomarkers, ST2 adds information to natriuretic peptides (NPs), and some studies shown it is even superior in terms of risk stratification. Compared to NPs, ST2 levels do not correlate with patient age, gender, body mass index (BMI) or renal function. However, most studies agree that repeated measurement of ST2 are needed to improve its prognostic value in HF.
It is hoped that this review will help clinicians to optimize individual treatment, prognose survivability and adverse outcomes in patients with HF during hospitalization or ambulatory care. Based on current literature, ST2 is ready for clinical use.
Keywords: biomarker, heart failure, prognosis, monitoring, ST2, myocardial infarction, remodeling.
Journal of Medical Sciences. March 31, 2020 - Volume 8 | Issue 14. Electronic-ISSN: 2345-0592
55
Medical Sciences 2020 Vol. 8 (14), p. 55-65
ST2 clinical role in heart failure
Justas Krištopaitis
1
, Judita Petro
1
, Jolanta Laukaitienė
1
1
Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Faculty of Medicine, Kaunas, Lithuania
Abstract.
Heart failure (HF) is a major cause of morbidity and mortality in the Western World. Improvements in patient
management are needed because most patients with HF die despite evidence-based treatment. Although many new candidate
biomarkers have been evaluated to help fill this gap, suppression of tumorigenesis-2 (ST2) is the most promising one. The
purpose of this study is to present a systematic review of the available evidence-based literature concerning ST2 clinical
importance and role in HF.
ST2 is a member of the interleukin 1 receptor family and have two forms: a soluble decoy receptor (sST2) and a
trans – membrane receptor (ST2L). Interleukin-33 is a functional ligand of ST2, which is involved in reducing fibrosis and
hypertrophy in mechanically strained tissue. Recent studies have demonstrated soluble ST2 to be a strong independent
predictor of cardiovascular outcomes in both chronic and acute HF. ST2 has also been found to be independent predictor of
need for transplantation and adverse outcomes in patients with ST2 elevation myocardial infarction. ST2 can be used to predict
left ventricular reverse remodeling in systolic heart failure and after myocardial infarction. ST2 can help to optimize beta-
blockers (BB) dose or identify patients who will benefit the most during patient management of chronic HF. Compared to
other cardiac biomarkers, ST2 adds information to natriuretic peptides (NPs), and some studies shown it is even superior in
terms of risk stratification. Compared to NPs, ST2 levels do not correlate with patient age, gender, body mass index (BMI) or
renal function. However, most studies agree that repeated measurement of ST2 are needed to improve its prognostic value in
HF.
It is hoped that this review will help clinicians to optimize individual treatment, prognose survivability and adverse
outcomes in patients with HF during hospitalization or ambulatory care. Based on current literature, ST2 is ready for clinical
use.
Keywords: biomarker, heart failure, prognosis, monitoring, ST2, myocardial infarction, remodeling.
Journal of Medical Sciences. March 31, 2020 - Volume 8 | Issue 14. Electronic-ISSN: 2345-0592
56
ST2 klinikinė vertė esant širdies nepakankamumui
Justas Krištopaitis
1
, Judita Petro
1
, Jolanta Laukaitienė
1
1
Lietuvos sveikatos mokslų universtitetas, medicinos akademija, medicinos fakultetas
Santrauka.
Širdies nepakankamumas (ŠN) yra pagrindinė sergamumo ir mirtingumo priežastis vakarų pasaulyje. Būtina
tobulinti dabartines gydymo strategijas, nes dauguma ŠN sergančių pacientų miršta nepaisant taikomo moksliniais įrodymais
pagrįsto gydymo. Nors šitą spragą bando užpildyti daugybė naujų biologinių žymenų, tačiau daugiausiai žadantis yra ST2.
Šio tyrimo tikslas yra pristatyti sistemingą įrodymais pagrįstos mokslinės literatūros apžvalgą apie ST2 klinikinę svarbą ir
vaidmenį esant ŠN.
ST2 yra interleukino-1 receptorių šeimos narys ir susidaro iš dviejų izoformų: netirpaus transmembraninio ST2
(ST2L) bei tirpaus, cirkuliuojančio ST2 (sST2). Interleukinas-33 yra ST2 funkcionuojantis ligandas, kuris dalyvauja mažinant
fibrozę bei hipertrofiją mechaniškai perkrautame audinyje. Naujausi tyrimai parodė, kad tirpus ST2 tiek lėtinio, tiek ūminio
ŠN metu yra stiprus nepriklausomas kardiovaskulinių ligų prognostinis žymuo. Šis žymuo taip pat pasižymi savo verte
prognozuojant neigiamas išeitis pacientams po miokardo infarkto su ST pakilimu bei yra nepriklausomas širdies
transplantavimo poreikio prognostinis rodiklis. ST2 gali būti naudojamas vertinant grįžtamąją kairiojo skilvelio remodeliaciją
esant sistoliniam ŠN ar po miokardo infarkto. ST2 klinikoje gali būti naudojamas optimizuoti beta adrenoblokatorių (BAB)
dozę ar nustatyti pacientus, kuriems gydymas BAB bus efektyviausias esant lėtiniam ŠN. Lyginant su kitais širdies
biožymenimis, ST2 suteikia papildomos prognostinės informacijos natriuretiniams peptidams (NT-proBNP) bei keletas
studijų teigia, kad ST2 yra pranašiausias biologinis žymuo neigiamų išeičių rizikos įvertinimui esant ŠN. ST2 yra išskirtinis
tuo, kad jo koncentracijai, skirtingai nei NP, neturi įtakos paciento lytis, amžius, kūno masės indeksas bei inkstų funkcija.
Tikimasi, kad ši klinikinių tyrimų apžvalga padės klinicistams optimizuoti individualizuotą medikamentinį gydymą,
prognozuoti išgyvenamumą ir neigiamas baigtis pacientams, sergantiems ŠN gydantis ligoninėje ar ambulatorinėje aplinkoje.
Remiantis dabartine literatūra, ST2 yra paruoštas naudoti klinikinėje praktikoje.
Raktažodžiai: biologinis žymuo, širdies nepakankamumas, prognozė, stebėjimas, ST2, miokardo infarktas, remodeliacija.
Journal of Medical Sciences. March 31, 2020 - Volume 8 | Issue 14. Electronic-ISSN: 2345-0592
57
ST2 klinikinė vertė esant širdies nepakankamumui
Įvadas
Visame pasaulyje Pasaulio sveikatos
organizacijos (PSO) duomenimis nuo širdies ir
kraujagyslių ligų per pastaruosius 15 metų miršta
daugiausia žmonių (1). Širdies nepakankamumas (ŠN) -
viena pagrindinių mirštamumo ir mirtingumo priežasčių
išsivysčiusiose šalyse. (2,3). Lietuvoje 2017m. dėl širdies
- kraujagyslių sistemos ligų mirė 56,1 proc. visų mirusiųjų
(4). Nepaisant taikomo įrodymais pagrįsto geriausio
galimo gydymo, mirtingumas dėl ŠN išlieka aukštas.
Norint pagerinti išeitis, reikėtų skirti dar daugiau dėmesio
ŠN diagnostikai, pacientų stebėsenai (5). Sergančiųjų
kardiovaskulinės sistemos ligomis prognozės vertinimui ir
stebėsenai yra naudojami biožymenys. Pasaulinė
sveikatos organizacija biologinius žymenis apibrėžia kaip
bet kokią medžiagą, struktūrą ar procesą, kurį galima
išmatuoti ir kuris daro turi įtakos ar padeda prognozuoti
išeitis ar ligos eigą (6). Praktinės Lietuvos Širdies
nepakankamumo biožymenų naudojimo rekomendacijos
apsiriboja trimis biožymenimis: natriureziniais peptidais
(miokardo sienelės įtampos žymuo), didelio jautrumo
troponinu (miokardo nekrozės žymuo) ir sST2 (miokardo
uždegimo ir fibrozės žymuo) (7). sST2 yra naujasis
kardiovaskulinių ligų biožymuo, kuris galėtų turėti svarbų
vaidmenį įvertinant ligos sunkumą ir neigiamų išeičių
pasireiškimą ŠN sergantiems pacientams (2).
Šiuo metu „auksiniu standartu” diagnozuojant
ūminį širdies nepakankamumą yra laikomi natriureziniai
peptidai (NP) BNP (B tipo natriurezinis peptidas) ir NT-
proBNP (N-galinis B tipo natriurezinis propeptidas) (5,7-
11). Nors BNP ir NT-proBNP tyrimas yra naudingas
vertinant gydymo efektyvumą, pacientų prognozę,
kartotinus įvykius, naujojo biožymens sST2 (tirpus
tumorogenezės slopiklis-2) tyrimas suteikia papildomos
informacijos apie sergančiųjų širdies nepakankamumu
hospitalizacijos ir mirties riziką. sST2 biologinis žymuo
buvo įtrauktas į 2017m. Amerikos kardiologijos koledžo,
Amerikos širdies asociacijos ir Amerikos širdies
nepakankamumo draugijos širdies nepakankamumo
valdymo gaires (2,3,5,7,9) sST2 yra išskirtinis tuo, kad jo
koncentracijai, skirtingai nei NP, neturi įtakos paciento
lytis, amžius, kūno masės indeksas bei inkstų funkcija
(5,7,9). Nors natriureziniai peptidai (NP) yra seniai
patvirtinti ŠN diagnostikos ir gydymo gairėse, sST2 tampa
naujuoju biožymeniu, kuris išsiskiria savo prognostine
verte klinikinėje praktikoje (5,7).
sST2 kaip biologinis žymuo
ST2 priklauso IL-1 baltymų šeimai. ST2 yra
kelių izoformų: netirpus transmembraninis ST2 (ST2
ligandas arba ST2L) ir tirpus, cirkuliuojantis ST2 (sST2),
kuris šiuo metu yra plačiausiai naudojamas klinikiniuose
tyrimuose (12). 2005 metais buvo atrastas naujas citokinas
- interleukinas-33 (IL-33), kuris buvo pripažintas kaip ST2
funkcionuojantis ligandas (13). Esant normaliai širdies
funkcijai, IL-33 jungiasi prie ST2L ir sukelia
kardioprotekcinį poveikį: mažina miokardo fibrozę,
kardiomiocitų hipertrofiją ir apoptozę. Esant širdies
pažaidai, pavyzdžiui, miokardo perkrovai tūriu ir
spaudimu, fibrozei ar uždegimui, išsiskiria sST2. Šis
veikia kaip receptorius „spąstai“, kuris blokuoja IL-
33/ST2L sąveiką ir stabdo IL-33 kardioprotekcinį poveikį
(12,14). Todėl esant padidėjusiai ST2 koncentracijai,
vyksta kardiomiocitų mirtis, vystosi audinių fibrozė,
širdies funkcijos pablogėjimas bei galime tikėtis
spartesnio ligos progresavimo (15).
Tirpaus ST2 koncentracija yra glaudžiai susijusi
su kairiojo skilvelio hipertrofija, fibroze ir skilvelių
remodeliacija (3). Vidutinė sST2 koncentracija kraujyje
yra 18 μg/l. Padidėjusi daugiau nei 35 μg/l sST2
koncentracija yra nepalankios prognozės rodmuo
sergantiems ūminiu ir lėtiniu širdies nepakankamumu (3).
Šis baltymas yra sintezuojamas endotelio ląstelėse bei
galimai dalyvauja formuojantis aterosklerozinėms
plokštelėms, turi įtakos arterinės hipertenzijos (AH)
išsivystymui (11). Pagrindinės galimos sST2
koncentracijos padidėjimo priežastys yra uždegiminės,
infekcinės ligos, vėžiniai susirgimai, tačiau pagrindinis
padidėjimo šaltinis išlieka nežinomas. Vis dėl to
reikalingi tolimesni tyrimai, kad būtų geriau suprastas
tikslus sST2 šaltinis. Pagal dabartinius duomenis sST2
turėtų būti vertinamas kaip kardiovaskulinės sistemos
streso hormonas, dalyvaujantis širdies bei kraujagyslių
remodeliacijoje (3).
sST2 kartu su kitais biožymenimis
Širdies-kraujagyslių sistemos ir ST2 biožymenų
derinys leidžia tiksliau vertinti sergančiųjų ūminiu širdies
nepakankamumu (ŪŠN) išeitis (3). Natriureziniai
peptidai yra laikomi auksiniu standartu prognozuojant
sergančiųjų ŪŠN išeitis, tačiau, remiantis PRIDE studijos
duomenimis, sST2 suteikia papildomos NT-proBNP
prognostinės vertės (16). Šio tyrimo metu pacientų, kurių
buvo padidėjusios NT-proBNP ir sST2 koncentracijos,
Journal of Medical Sciences. March 31, 2020 - Volume 8 | Issue 14. Electronic-ISSN: 2345-0592
58
mirštamumas buvo didžiausias 1 metų laikotarpyje, kuris
siekė 40 proc. (16). Kitame prospektyviame tyrime buvo
tirti 195 pacientai su ŪŠN, kuriems buvo matuojamos
sST2 ir BNP koncentracijos 6 mėnesius (17). Šio tyrimo
pirminė vertinamoji baigtis buvo visos mirties priežastys
bei pakartotinės hospitalizacijos dėl ŠN (17). Nustatyta,
kad pacientai, sergantys sIFŠN (ŠN su sumažėjusia
kairiojo skilvelio išstūmio frakcija) turėjo 4 kartus didesnę
riziką pasiekti pirminę vertinimo baigtį tiriant vieną
biožymenį bei 7 kartus tiriant abu biožymenis (17). Kita
vertus, kitoje grupėje pacientai su diagnozuotu iIFŠN (ŠN
su išlikusia kairiojo skilvelio išstūmio frakcija) turėjo 5
kartus didesnę riziką pasiekti pirminę vertinimo baigtį
tiriant abu biožymenis kartu ir jokios asociacijos tiriant
kiekvieną biožymenį atskirai (17). Kai sST2 ir BNP
koncentracijos buvo matuojamos kartu, tai padidino
prognostinę vertę abiejose grupėse, kiek daugiau sIFŠN
(17).
Amerikiečių tyrime, kuriame dalyvavo
172 ŠN pacientai, buvo tiriami ST2 ir CRB kaip
prognostiniai ŠN žymenys ir buvo lyginami su kitais
klasikiniais biožymenimis kaip NT-proBNP, didelio
jautrumo troponinu T derinyje ir atskirai (18). Nustatyta,
kad CRB ir ST2 derinys leidžia tiksliau įvertinti pacientų
mirties riziką nei tiriant CRB atskirai (18).
Kitame ispanų prospektyviniame tyrime,
kuriame dalyvavo 107 pacientai, hospitalizuoti dėl ūminio
dekompensuoto širdies nepakankamumo, buvo tiriamos
NT-proBNP, didelio jautrumo troponino T (djTnT), bei
sST2 koncentracijos siekiant įvertinti mirties riziką (19).
sST2 (virš 10 ng/mL, santykinė rizika (SR) 1.09, 95%
pasikliautinasis intervalas (PI) 1.04–1.13; p<0.001),
djTnT (virš 0.1 ng/mL, SR 1.16, 95% PI 1.09–1.24;
p<0.001) ir NT-proBNP (virš 100 pg/mL, SR 1.01, 95%
PI 1.003–1.01; p<0.001) koncentracijos buvo
nepriklausomi padidėjusio mirtingumo rodikliai per
vidutinį 739 dienų stebėjimo laikotarpį (19). Pacientai,
kurių visi 3 biožymenų koncentracijos buvo žemiau
normos ribos, stebėjimo metu mirštamumas buvo 0 %, tuo
tarpu pacientų, kuriems padidėjo visi 3 biožymenys,
mirštamumas siekė 53 % (19). Kiekvieno padidėjusio
biožymens koncentracija (nuo 0 iki 3) yra susijusi su 3
kartus išaugusia mirties rizika (19). Biožymenys
atspindintys remodeliaciją (sST2), raumens nekrozę
(djTnT) ir miokardo perkrovą tūriu ir spaudimu (NT-
proBNP) suteikia papildomos prognostinės informacijos
apie pacientus sergančius ŪŠN, tačiau naudojami kartu
turi didesnę prognostinę vertę (19).
sST2, priešingai nei natriurezinių peptidų,
koncentracijai įtakos nedaro amžius, kūno masės indeksas
bei inkstų funkcijos sutrikimai, kas yra vienas iš
didžiausių BNP ir NT-proBNP trūkumų (20). ST2
koncentracija geriau atspindi ŠN sergančio paciento ligos
progresavimą, todėl dėl šio privalumo, gydytojams tampa
lengviau koreguoti ar paskirti tinkamą gydymą pacientams
(21).
sST2 prognostinė ŠN vertė
Natriureziniai peptidai (NP) yra plačiausiai
naudojami biožymenys klinikinėje praktikoje
diagnozuojant ŠN ir yra rekomenduojami kaip pirmo
pasirinkimo atrenkant pacientus, sergančius ŠN (7,8).
Nors NP turi savo vaidmenį ŠN prognozei, tačiau jie turi
savo trūkumų, kurie reikalauja naujų prognostinių
galimybių. Nors yra daugybė naujų biožymenų
pasižyminčių prognostine verte, tirpus tumorogenezės
slopiklis (sST2) yra plačiausiai ištirtas ir daugiausiai
žadantis biožymuo remiantis dabartinių tyrimų
duomenimis (5).
sST2 koncentracija pirmą kartą buvo matuota
PRIDE tyrime, kurioje buvo siekiama išsiaiškinti ūmaus
dusulio priežastis (16). Į tyrimą buvo įtraukti 593
pacientai, kurie atvyko į skubios pagalbos skyrių dėl
ūmaus dusulio (16). sST2 koncentracija buvo itin
padidėjusi pacientams, kuriems buvo išsivystęs ŪŠN,
palyginus su tais, kuriems nebuvo (0,50 ng/ml prieš 0,15
ng/ml, p<0.001) (16). Kita vertus, NT-proBNP buvo
pranašesnis biožymuo diagnozuojant ŠN (11,16)
PRIDE tyrimo metu taip pat buvo nustatytas
ryšys tarp sST2 koncentracijos ir mirtingumo (16).
Pacientų, mirusių per vienerius metus, sST2 koncentracija
buvo reikšmingai didesnė nei išgyvenusiųjų (1,08 prieš
0,18 ng/ml; p < 0.001) (5, 7). Pažymėtinas ryšys tarp sST2
koncentracijos ir mirtingumo, didėjant koncentracijai
atitinkamai didėjo mirties rizika (16). sST2 koncentracija
≥0.20 ng/ml buvo susijusi su didesne mirties rizika 1 metų
laikotarpiu pacientams, kurie skundėsi ūmiu dusuliu (16).
Panašūs duomenys buvo gauti Mueller ir kt. tyrime, tirti
137 pacientai, kuriems diagnozuotas ŪŠN (3,22).
Rezultatai parodė, kad padidėjusi sST2 koncentracija
esant ŪŠN yra stiprus ir nepriklausomas vienerių metų
mirtingumo nuo visų priežasčių prognostinis žymuo
(3,22). Tai patvirtina ir atlikta metaanalizė, kurios metu
lyginti dešimties klinikinių tyrimų duomenys (4 835
pacientai) (23). Tyrimo duomenimis, sST2 koncentracija
tiek priėmimo, tiek pacientų išrašymo metu reikšmingai
atspindi širdies nepakankamumu sergančiųjų
hospitalizacijos bei mirtingumo riziką (5,23). sST2
geriausiai atspindi pakartotinės hospitalizacijos riziką
išrašant pacientą (5).
Journal of Medical Sciences. March 31, 2020 - Volume 8 | Issue 14. Electronic-ISSN: 2345-0592
59
R. V. Shaho ir bendraautorių tyrime buvo
naudojami 139 pacientų, dalyvavusių PRIDE tyrime, 2-
dimensijų echokardiografijos duomenys (9). Straipsnyje
nurodoma, kad sergančiųjų ūminiu širdies
nepakankamumu sST2 koncentracija koreliuoja su dešinio
skilvelio (DS) sistoliniu spaudimu, kairio skilvelio (KS)
išmetimo frakcija, KS galiniu sistoliniu ir diastoliniu
dydžiu, NT-proBNP, širdies susitraukimų dažniu bei
jungo venų išsiplėtimu (9,24). Šie duomenys įrodo, kad
sST2 atspindi širdies remodeliacijos procesus bei turi
prognostinę vertę (9). Šioje studijoje buvo nustatyta, kad
sST2 koncentracija numato 4 metų mirtingumo prognozę
nepriklausomai nuo kitų tradiciškai naudojamų klinikinių,
biocheminių bei echokardiografinių rizikos žymenų
(9,24).
2012m. J. L. Zilinski ir bendraautorių
publikuotame tyrime buvo nagrinėjama kelių biožymenų
prognostinė vertė sergant sunkiu ŠN (9,25). Buvo tiriami
Intensyviosios terapijos skyriuje gydomi pacientai,
kuriems hemodinamika buvo stebima invaziniu būdu,
naudojant, plaučių arterijos kateteris (25). Tyrimo
duomenimis, sST2 koncentracija yra reikšmingas
mirtingumo, poreikio implantuoti KSPP (kairįjį skilvelį
pavaduojantį prietaisą) ar įtraukti į laukiančiųjų širdies
transplantacijos sąrašą prognostinis žymuo 90 dienų
laikotarpiu (25).
Galiausiai, verta paminėti MOCA tyrimo
rezultatus. Tyrime dalyvavo 5306 pacientai, kuriems
diagnozuotas ŪŠN, buvo vertinta daugelio biožymenų
koncentracija (9,26). Tyrimo rezultatai parodė, kad sST2
yra geriausias biožymuo mirties rizikos vertinimui,
mirtingumui 30 dienų bei 1 metų laikotarpiu nustatyti
(9,26).
Taigi, sST2 yra vienas perspektyviausių naujųjų
biožymenų, turintis reikšmingą prognostinę vertę esant
širdies nepakankamumui (5,11). Lietuvos Kardiologų
draugija įspėja, jei NP ir (ar) sST2 koncentracijos
padidėjusios, didelė būklės blogėjimo ir mirties rizika:
peržiūrėti skiriamą gydymą, atidžiai stebėti pacientą (7).
Dabartinėse ACC/AHA ( Amerikos kardiologų kolegijos
/ Amerikos širdeis asociacijos) ŠN diagnostikos ir gydymo
gairėse nurodoma, jog ST2 koncentracijos vertinimas
suteikia papildomos prognostinės informacijos ir atitinka
II klasės, B lygio rekomendacijas (27).
sST2 stebėjimas esant širdies nepakankamumui
Daugelyje iki šiol atliktų tyrimų pagrindinis
dėmesys buvo skiriamas ŠN sergančiųjų prognozės
vertinimui, atliekant vienkartinius biožymenų matavimus
stebėjimo laikotarpiu. Tačiau TRIUMPH tyrimas įrodė,
kad širdies nepakankamumo stebėjimui pranašesni
kartotiniai sST2 matavimai lyginant su vienkartiniu
matavimu, kadangi tiksliau atspindi dinamišką bei
progresuojančią ŠN eigą. Remiantis TRIUMPH tyrimu,
vienkartinis matavimas negali atspindėti vykstančių
uždegiminių, fibrozinių, remodeliacijos procesų (2). Kitas
ST2 privalumas, parodantis daugkartinių matavimų
svarbą, yra mažas variacijos koeficientas lyginant su kitais
biožymenimis esant ŠN (5).
Kitame tyrime, kuriame dalyvavo 150 pacientų
sergančiųjų ŪŠN, buvo atlikti 6 sST2 matavimai
stacionarizavimo laikotarpiu, pastebėta, kad procentinis
sST2 koncentracijos pokytis buvo stiprus mirtingumo 90
dienų laikotarpiu rodiklis (28). Pacientų, kuriems sST2
koncentracijos stacionarizavimo laikotarpiu sumažėjo
15,5 % ar daugiau, mirtingumas siekė 7%, o pacientų,
kurių ST2 koncentracija nesumažėjo 15,5%, mirtingumas
siekė 33% (28). Taip pat verta paminėti, kad sST2 buvo
nepriklausomas rodiklis nuo BNP ir NT-proBNP
koncentracijos (28).
Bayes-Genis ir kt., tyrė ambulatorinius pacientus
su dekompensuotu ŠN ir pastebėjo, kad pacientai, kurių
sST2 koncentracija 2 savaičių laikotarpiu nesumažėjo
daugiau nei 25%, turėjo didesnę neigiamų išeičių riziką
(29).
Olandų atliktoje TRIUMPH klinikinėje
kohortinėje studijoje buvo tirta kartotinių sST2 matavimų
prognostinė vertė ŪŠN sergantiems pacientams (2). Tirti
496 pacientai, kuriems buvo atlikti kartotiniai sST2 bei
NT-proBNP matavimai. Stacionarizavimo laikotarpiu
sST2 buvo matuojamas 3 kartus ir 4 kartus ambulatorinio
gydymo laikotarpiu (2). Pirminė vertinimo baigtis buvo
visos mirties priežastys bei rehospitalizacijos. sST2
koncentracijos buvo padidėjusios pacientams, kurie
pasiekė pirminę vertinimo baigtį (U – formos sST2
modelis) ir stabilios pacientams, kurie nepasiekė pirminės
vertinimo baigties ( J – formos sST2 modelis) (2). Daugiau
nei pusė pacientų, kurie pasiekė pirminę vertinimo baigtį,
atitiko U – formos sST2 modelį (2). TRIUMPH taip pat
įrodė, kad kartotiniai sST2 matavimai suteikia
papildomos, nepriklausomos prognostinės vertės
vienkartiniams ir kartotiniams NT-proBNP matavimams
(2). NT-proBNP ir sST2 atspindi skirtingus ŠN
patofiziologinius procesus (2). Kartotiniai sST2
matavimai lyginant su vienkartiniu matavimu padeda
Journal of Medical Sciences. March 31, 2020 - Volume 8 | Issue 14. Electronic-ISSN: 2345-0592
60
tiksliau identifikuoti pacientus, turinčius didelę neigiamų
išeičių riziką (2). Van Vark ir kt. tyrime įrodyta, kad
pradinis ir ypač kartotiniai sST2 koncentracijos matavimai
yra stiprus, nepriklausomas prognostinis mirties nuo visų
priežasčių ar rehospitalizacijos dėl ŪŠN vienerių metų
laikotarpiu rodmuo (2).
sST2 ir miokardo infarktas
Ūminis miokardo infarktas (ŪMI) yra dažna ir
pavojinga ūminė kardiologinė būklė (30). Didėjant
išgyvenamumui po ŪMI, svarbu tobulinti rizikos bei
prognozės vertinimo galimybes (31). Naujausių tyrimų
duomenimis, sST2 biologinis žymuo yra nepriklausomas
nepalankių išeičių po ŪMI prognostinis rodmuo (30-32).
Rusų mokslininkų atliktame tyrime (32), į kurį
buvo įtraukti pacientai patyrę ŪMI su ST pakilimu, buvo
tirtas sST2 ir NT-proBNP koncentracijų pokytis
hospitalizavimo metu. Pacientai buvo skirstomi į
palankios ir nepalankios išeities grupes. Serumo sST2 ir
NT-proBNP matavimai buvo atlikti 1 ir 12 dieną po ŪMI.
1 dieną po MI sST2 ir NT-proBNP koncentracijos
padidėjo 2.4 ir 4.5 karto atitinkamai lyginant su kontroline
grupe. Tačiau 12 dieną, NT-proBNP koncentracijų pokytis
buvo nereikšmingas, kai sST2 koncentracija ženkliai
sumažėjo (P=0.001). 1 dieną po MI nepalankios išeities
grupėje sST2 koncentracija buvo 2 kartus didesnė nei
palankios išeities grupėje ir 3,7 karto didesnė nei
kontrolinėje grupėje. Abiejose grupėse sST2 koncentracija
sumažėjo 12 dieną, nors NT-proBNP kiekis išliko
padidėjęs. Nepalankių išeičių rizika išaugo 1,7 karto
pacientams, kurių ST2 koncentracija buvo padidėjusi
(specifiškumas 69,4 %, jautrumas 76,9 %) ir tik 1,2 karto
esant padidėjusiai NT-proBNP koncentracijai
(specifiškumas 65,3 %, jautrumas 69,6 %). Naudojant
drauge abu biožymenis komplikacijų prognostinis
specifiškumas padidėjo iki 72 %, o jautrumas iki 81%.
Tyrimo rezultatai rodo, kad sST2 koncentracija ženkliai
padidėja esant ŪMI ir yra jautresnis biožymuo nei NT-
proBNP prognozuojant nepalankius įvykius po ŪMI
stacionarinio gydymo laikotarpiu.
Minesotoje atliktame tyrime Jenkins ir kiti (31),
bandė išsiaiškinti kokia yra ST2 prognostinė vertė
išeitims po ŪMI. 1401 pacientas buvo stebimas 5 metus
po ŪMI dėl ŠN ir mirties išsivystymo. Tyrimo metu 388
(27%) pacientai mirė ir 360 (25,7%) tiriamųjų išsivystė
ŠN. sST2 padidėjimas buvo nustatytas 51% pacientų.
Didesnės sST2 koncentracijos buvo vyresnio amžiaus,
moteriškos lyties bei pacientams su gretutinėmis
patologijomis, taip pat esant Q bangai
elektrokardiogramoje (EKG), priekinės sienelės miokardo
infarktui ir aukštesnei Killip klasei. Pastebėtas ryšys tarp
ST2 koncentracijos pokyčių bei mirštamumo, kai po 5
metų, mirštamumas siekė 11,8 % (1 tertilė - sST2 ≤ 37
ng/mL), 25,5% (2 tertilė - 37 < sST2 ≤ 72.3 ng/mL) 52,0
% (3 tertilė - sST2 >72.3 ng/mL). Mirties rizika išaugo
2,5 karto ir 6 kartus, kai sST2 koncentracijos buvo 2 ir 3
tertilėje atitinkamai. Pacientams ŠN išsivystymo rizika
padidėjo 2,5 ir 6 kartus, kai sST2 reikšmės buvo 2 ir 3
tertilėje atitinkamai. Didesnė sST2 koncentracija
koreliuoja su didesne ŠN išsivystymo bei mirties rizika
nepriklausomai nuo gretutinių ligų ar kitų biožymenų.
Remiantis tyrimų rezultatais, daugiau nei pusei
pacientų po ŪMI nustatytos ženkliai padidėjusios sST2
koncentracijos (31). sST2 koncentracijos padidėjimas po
ŪMI yra nepalankios prognozės rodmuo, reikšmingai
susijęs su ŠN išsivystymo ir mirties rizika per stebėjimo
laikotarpiu. Kartotiniai sST2 matavimai turėtų būti
atliekami tikslu įvertinti komplikacijų išsivystymo riziką
po patirto ŪMI.
sST2 reikšmė esant ūmiam širdies nepakankamumui
sST2 trigeriuojamas esant miokardo pažaidai ir
padidėja ūminio ŠN epizodų (ŪŠN) metu. PRIDE tyrime
(angl. Pro-Brain NP Investigation of Dyspnea in the
Emergency Department) 593 pacientams, pristatytiems į
skubiosios pagalbos skyrių su nediferencijuotu ūminiu
dusuliu, tirta sST2 koncentracija. Nustatyta, kad
pacientams, kuriems diagnozuotas ŪŠN, turi daug
didesnę sST2 koncentraciją, palyginti su tais, kurie
neturėjo ŪŠN, nepaisant padidėjusios N-terminalinio pro-
B tipo natriurezinių peptidų (NT-proBNP) koncentracijos.
Svarbu pažymėti, kad sST2, išmatuotas stacionarizuojant,
gana dažnai prognozavo mirtingumo rodiklį per 1 metus
pacientams, sergantiems dispnėja ir turintiems ar
neturintiems ŪŠN; vidutinė sST2 koncentracija buvo
reikšmingai didesnė tarp mirusiųjų nei tarp išgyvenusiųjų
per 1 metus (1,08 vs 0,18 ng/ml, p <0,001). Atliekant
daugiapakopę analizę, sST >20 ng/ml reikšmingai
predisponavo 5,6 karto didesnį 1 metų mirtingumą tarp
dusuliu sergančių pacientų (santykinė rizika [SR] = 5,6, p
<0,001) bei 9,3 karto reikšmingai didesnį ŪŠN sergančių
pacientų mirštamumą. Tyrėjai taip pat nustatė, kad
prognozuojama sST2 nauda papildo NT-proBNP;
pacientams, kuriems pasireiškė padidėjęs sST2 (>20
ng/ml) ir NT proBNP (>986 pg/ml), pasižymėjo ir
didžiausiu mirtingumu per 1 metus, neatsižvelgiant į tai,
ar ligoniai sirgo ŪŠN, ar ne. Reikėtų atkreipti dėmesį į tai,
kad tiems, kurie turi mažą sST2 koncentraciją, mirties
atvejai per 1 metus pasireiškė retai, nepaisant NT-proBNP
koncentracijų. Dauguma PRIDE tyrimo pacientų mirė,
Journal of Medical Sciences. March 31, 2020 - Volume 8 | Issue 14. Electronic-ISSN: 2345-0592
61
kuriems buvo padidėjęs sST2, ir tai rodo, kad sST2
jautresnis prognozės įrankis, lyginant su NT-proBNP, kai
prognozuojama mirtingumo rizika. Atliekant ilgalaikio
PRIDE tyrimo analizę, sST2 ir toliau reikšmingai
prognozavo galimą mirtį per artimiausius 4 metus,
daugianarės regresijos vertinime įtraukus ir klinikinius,
biocheminius, echokardiografinius duomenis, įskaitant
kairiojo skilvelio išstūmio frakciją (KSIF) ir logNT-
proBNP (SR = 2,7; p = 0,003). Naujausioje metaanalizėje,
apimančioje 10 tyrimų, kuriuose dalyvavo 4835 pacientai,
Aimo ir bendr. taip pat parodė, kad sergant ŪŠN išmatuota
sST2 koncentracijs prognozavo širdies ir kraujagyslių
ligos (ŠKL) baigtis vidutiniškai per artimiausius 13,5
tyrimo mėn. Tiek stacionarizavimo, tiek išleidžiant iš
stacionaro vertintos sST2 koncentracijos reikšmingai
prognozavo mirtį dėl ŠKL (stacionarizavimo sST2, SR
2,29, p <0,001; išrašant iš stacionaro – SR 2,20, p < 0,001)
ir mirtingumą dėl visų kitų priežasčių (atitinkamai SR
2,46, p <0,001 ir SR 2,06, p <0,001). Išrašant iš stacionaro
sST2 taip pat numatė restacionarizavimą dėl ŠN (SR 1,54,
p = 0,007). Taigi minėti tyrimai rodo sST2 vertinimo
progresyvumą pacientams, kuriems diagnozuotas ŪŠN.
sST2 taip pat gali didinti rizikos prognozavimą
su kitais ŪŠN biožymenimis. GREAT (angl. Global
Research on Acute Conditions Team) tyrime vertintas
plazmos biožymenų (sST2, vidutinis srities pro-
adrenomedulinas [MR-proADM], NT-proBNP ir C
reaktyvusis baltymas [CRB]) ir klinikinių duomenų
išvados 5306 pacientams, kuriems diagnozuotas ŪŠN.
Buvo sukurtas klinikinis prognozavimo modelis, kuris
rėmėsi pacientų klinikiniais duomenimis (amžiumi,
lytimi, kraujospūdžiu, apskaičiuotu glomerulų filtracijos
greičiu <60 ml/min./1,73 m2, natrio ir hemogl obino
koncentracija bei širdies susitraukimų dažniu) ir buvo
įvertintas individualus plazmos biožymuo, skirtas
tobulinti prognozės modeliui. Buvo ištirti visi
biožymenys, išskyrus širdies troponinus. Tai pagerino 30
dienų ir 1 metų mirtingumo modelio prognozavimo
galimybes. Tarp visų biožymenų sST2 pasirodė kaip
geriausias prognozuojant 30 dienų ir 1 metų mirtingumą.
Kitoje PRIDE tyrimo analizėje buvo
analizuojami širdies struktūriniai ir funkciniai pacientų,
besiskundžiančių dusuliu, ypatumai sąsajoje su sST2
žymens vertėmis. Šiame echokardiografiniame tyrime
autoriai atskleidė keletą sąsajų tarp sST2 ir sunkesnės
dekompensuotos būklės echokardiografinių ypatybių bei
nepageidaujamo širdies remodeliavimosi. sST2 buvo
reikšmingai susijęs su didesniu dešiniojo skilvelio
sistoliniu spaudimu ir reikšmingai didesne regurgitacija
per triburį vožtuvą. sST2 taip pat reikšmingai koreliavo su
didesniu kairiojo skilvelio diastoliniu tūriu ir reikšmingai
atvirkščiai su KSIF ir dešiniojo skilvelio frakciniu ploto
pasikeitimu. sST2 taip pat reikšmingai buvo susijęs su DS
hipokineze.
Taigi ŪŠN metu sST2 vertinimas apima daugelį
aspektų, įskaitant diagnozę, trumpalaikę ir ilgalaikę
prognozę bei nepageidaujamą KS remodeliavimąsi.
sST2 pokyčio vertinimas ligoninėje esant ūmiam
širdies nepakankamumui
Tyrėjai pabrėžia, kad sST2 yra kintamas
biožymuo, kuris gali kisti arba išlikti padidėjęs gydymosi
ligoninėje metu ir vėliau. Taip pat buvo vertinami sST2
matavimai ŪŠN metu gydantis ligoninėje, siekiant
nustatyti jų galimą klinikinę reikšmę. Tirdami pacientus,
stacionarizuotus dėl ŪŠN, Boisot ir bendr. nustatė sST2
procentinio lygio, vertinant stacionarizavimo ir išleidimo
iš stacionaro žymens koncentracijas, pokytį prognozuojant
90 dienų mirtingumo koeficientą. Pacientai, kurių sST2
lygiai sumažėjo 15,5 proc. ar daugiau, turėjo 7 proc. 90
dienų mirštamumo riziką, tuo tarpu pacientai, kurių sST2
lygiai nesumažėjo bent 15,5 proc., turėjo 33 proc. 90 dienų
mirštamumo riziką. Panašiame tyrime, kuriame dalyvavo
72 ŪŠN sergantys pacientai, Manzano-Fernandez ir bendr.
taip pat nustatė didžiausią mirštamumo koeficentą (50
proc. per 2 metų laikotarpį) tarp pacientų, kuriems buvo
padidėjęs sST2 (>76 ng/ml) ir kuriems jis išliko padidėjęs
stacionarizavimo metu (>46 ng/ml ligoninėje 4 dieną). Be
to, C indekso ir perklasifikavimo analizės parodė, kad
nuoseklūs sST2 matavimai reikšmingai pagerino
mirtingumo prognozes, lyginant su modeliais, kurie
pagrįsti kitais klinikiniais rizikos veiksniais. Breidthardt ir
bendr., vertinę ŪŠN sergantiems pacientams sST2
koncentracijas stacionarizuojant ir per 48 val., taip pat
pastebėjo panašius rezultatus. Buvo užfiksuota, kad
pacientams, kurie mirė per 1 metus, pasireiškė mažesnis
sST2 koncentracijos sumažėjimo lygis stacionarizavimo
metu, palyginti su išgyvenusiais asmenimis (vidutiniškai
25 proc. tarp mirusiųjų ir 42 proc. – tarp išgyvenusių
asmenų, p <0,01). Daugkartinė Cox regresijos analizė
rodo, kad sST2 pokytis stacionarizuojant nepriklausomai
reikšmingai prognozavo mirtingumo rodiklį per
artimiausiu vienerius metus (pakoreguota SR 1,07
kiekvienam 10 proc. padidėjimui, p = 0,02). Taigi, atrodo,
kad sST2 sumažėjimas gydantis nuo ŪŠN taip pat turi
svarbią prognozinę reikšmę. Galiausiai neseniai atliktame
kitame tyrime 496 sergantiems ŪŠN pacientams buvo
atliekami daugkartiniai sST2 matavimai po vienerių metų
išrašymo iš ligoninės. Tyrėjai taip pat nustatė reikšmingas
sąsajas tarp pradinės sST2 koncentracijos ir mirtingumo
bei stacionarizavimo dėl kartotinio ŠN paūmėjimo. Taip
Journal of Medical Sciences. March 31, 2020 - Volume 8 | Issue 14. Electronic-ISSN: 2345-0592
62
pat autoriai atskleidė, kad ambulatoriškai vertinamo sST2
verčių didėjimas reikšmingai koreliuoja su bendru
mirtingumu ir naujo ŠN paūmėjimo atvejais. Taigi
ambulatorinė sST2 stebėsena netgi po stacionarizavimo
dėl ŪŠN gali turėti svarbią padėtį ligos eigos neigiamų
išeičių prognozavime.
sST2 vertė esant LŠN
sST2 gali būti naudingas sergantiesiems lėtiniu
širdies nepakankamumu (LŠN) ,numatant prognozę bei
parenkant tinkamiausią gydymo taktiką. LŠN sergantiems
pacientams sST2 plazmos koncentracija yra padidėjusi
lyginant su sveikąja populiacija (33). Naujausiose
Amerikos kardiologų draugijos/ Amerikos širdies
asociacijos ŠN diagnostikos ir gydymo gairėse sST2
rizikos įvertinimui esant LŠN yra siūloma kaip IIB klasės,
B lygio rekomendacija (33).
Atliktos analizės, kurioje įtraukti daugiau nei
1100 LŠN sergančiųjų, duomenimis, sST2 koncentracija
koreliavo su sergančiųjų LŠN prognoze (34). Didžiausią
sST2 koncentraciją turinčių pacientų santykinė rizika (SR)
siekė 3,2 (P<0.0001) (34). Riba tarp didelės ir mažos
rizikos LŠN sergančių ambulatorinių pacientų yra 35
pg/mL (35). Tačiau Val-HeFT tyrimo rezultatai parodo,
kad daugumos pacientų sST2 koncentracija yra
optimaliose ribose esant sIFŠN (35). Nepaisant to, sST2
padidėjimas susietas su sunkesne ŠN eiga bei didesne
neigiamų išeičių rizika (35). Tačius pradinė sST2
koncentracija nepadėjo diferencijuoti blogos ir geros
prognozės pacientų, kitą vertus, padidino prognostinį
jautrumą numatant išeitis 1 metų laikotarpiu (36). Be to,
sST2 didėjimas nuo pradinio lygio 12 mėnesių
laikotarpyje buvo susietas su didesne kartotinių
nepalankių įvykių rizika, tai rodo, kad kartotiniai sST2
matavimai gali būti naudingi pacientų stebėjimui (36).
Kitame tyrime, Gaggin ir jo kolegos tyrė sST2
koncentraciją pacientams su sIFŠN (37). Pacientai, kurių
sST2 viršijo 35ng/mL, nepalankių įvykių rizika siekė 3,64
(P<0.0001) (37). Šios analizės duomenimis, sST2 buvo
pranašesnis prognozuojant kardiovaskulines išeitis nei
NT-proBNP, dj TnT bei GDF-15 (augimo diferenciacijos
faktorius-15), tačiau didžiausias prognostinis jautrumas
buvo pasiektas vertinant biožymenis kartu (37). Taip pat
kaip Val-HeFT tyrimo metu, kartotiniai matavimai turėjo
didesnę prognostinę vertę nei vienkartinis sST2
matavimas (37). sST2 kartotiniai matavimai suteikia
papildomos ir nepriklausomos prognostinės informacijos,
kuri lieka neatskleista natriurezinių peptidų.
sST2 gali būti naudojamas ne tik sergančiųjų
LŠN prognozei vertinti, bet ir parenkant gydymą. Gaggin
ir kitų atliktame tyrime, tirtas ryšys tarp sST2 ir beta-
blokatorių (BB) gydant LŠN (38). Tyrime buvo pastebėta,
kad visiems pacientams, kuriuos gydė BB, sST2
koncentracija sumažėjo (38). BB efektyvumas buvo
didžiausias sST2 koncentracijai viršijus 35 ng/ml. sST2
vertinimas padėtų identifikuoti pacientus, sergančius
LŠN, kuriems ypač efektyvios didesnės BB dozės.
Remiantis Aimo ir jo kolegų metaanalizės
duomenimis, sST2 yra tiek kardiovaskulinės mirties, tiek
mirties nuo visų priežasčių prognozės žymuo (33). Jų
gauti duomenys atspindi dabartines sergančiųjų LŠN
rizikos vertinimo tiriant sST2 gaires. Vis dėl to reikalingi
tolimesni tyrimai, norint pritaikyti ST2 LŠN gydymo
efektyvumui vertinti.
sST2 ir grįžtamoji KS remodeliacija
Širdies – kraujagyslių sistemos (ŠKS)
remodeliacija – tai širdies skilvelių dydžio, formos bei
funkcijos pokytis, sukeltas miokardo pažaidos ar
padidėjus miokardo sienelės įtampai (35) . Miokardo
geometrijos persitvarkymas yra vienas svarbiausių
faktorių nulemiančių ŠN vystymąsi ir progresavimą (35).
sST2 koncentracija yra glaudžiai susijusi su širdies
remodeliacija ir fibroze.
Naujasis biologinis žymuo sST2 padeda
prognozuoti grįžtamąją KS remodeliaciją (37). Bostone
atliktame tyrime sumažėjęs kairiojo skilvelio galinio
diastolinio dydžio indeksas (KS GdDi) buvo susietas su
sST2 koncentracijos mažėjimu (galimybių santykis: 1.22;
95% PI: 1.04 – 1.43; p = 0.01) (37). Šioje studijoje GDF-
15 ir djTnT biožymenys neturėjo reikšmingo ryšio su KS
grįžtamąja remodeliacija (37). Škotų mokslininkai
pastebėjo, kad pacientams, kuriems stebima KS
remodeliacija po ŪMI, aukšta sST2 koncentracija buvo
susijusi su stipresniu mineralkortikoidų receptorių
blokatorių poveikiu širdies remodeliacijai (39).
Neseniai atliktame tyrime, Lupon J ir kiti (40)
pasiūlė naują vertinimo skalę prognozuojant grįžtamąją
KS remodeliaciją esant sIFŠN. Širdies grįžtamoji
remodeliacija buvo aiškiai apibrėžta kaip KS išmetimo
frakcijos padidėjimas daugiau nei 15% arba KS dydžio
sumažėjimas daugiau nei 10%. sST2-R2 vertinimo skalė
susideda iš biožymens sST2 ir 5 klinikinių požymių: ne
išeminės kilmės ŠN etiologija, kairės Hiso pluošto kojytės
blokada, ŠN trukmė, pradinė kairiojo skilvelio išstūmio
frakcija bei gydymas beta blokatoriais. Šis sST2-R2 balas
įrodė, kad sST2 kartu su kitais klinikiniais požymiais
leidžia tiksliau įvertinti grįžtamąjąs KS remodeliaciją.
Tyrimo išvadose, sST2 buvo vienintelis nepriklausomas
KS grįžtamosios remodeliacijos biožymuo. Kiti tirti
biožymenys: NT-proBNP, djTnT bei galektinas 3 neturėjo
pridėtinės prognostinės vertės vertinant grįžtamąją KS
Journal of Medical Sciences. March 31, 2020 - Volume 8 | Issue 14. Electronic-ISSN: 2345-0592
63
remodeliaciją. Galiausiai, EPHESUS tyrimas parodė, kad
pacientams su mažu ST2 KS skilvelio remodeliacija buvo
mažiau išreikšta (39).
Išvada
sST2 yra naujas bio-žymuo, pasižymintis didele
prognozine verte tiek ūminiu, tiek lėtiniu ŠN sergantiems
pacientams. Gausių klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad
sST2 nustato rizikos grupei priklausančius pacientus ir
gali optimizuoti individualizuotą medikamentinį gydymą,
prognozuoti išgyvenamumą ir baigtis pacientams,
sergantiems tiek ūminiu, tiek lėtiniu ŠN ir gydantis
ligoninėje ar ambulatorinėje aplinkoje. Žymuo yra visiškai
parengtas klinikiniam naudojimui.
Literatūros sąrašas
(1) World Health Organization (. The top 10 causes of
death. 2018; Available at: https://www.who.int/news-
room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death.
Accessed 10/15, 2019.
(2) van Vark LC, Lesman-Leegte I, Baart SJ, Postmus D,
Pinto YM, Orsel JG, et al. Prognostic Value of Serial ST2
Measurements in Patients With Acute Heart Failure. J Am
Coll Cardiol 2017 Nov 7;70(19):2378-2388.
(3) McCarthy CP, Januzzi JL,Jr. Soluble ST2 in Heart
Failure. Heart Fail Clin 2018 Jan;14(1):41-48.
(4) Higienos instituto sveikatos informacijos centras.
Mirties priežastys 2018 (Сauses of death 2018). ; 2019.
(5) Bayes-Genis A, Nunez J, Lupon J. Soluble ST2 for
Prognosis and Monitoring in Heart Failure: The New Gold
Standard? J Am Coll Cardiol 2017 Nov 7;70(19):2389-
2392.
(6) Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers
and surrogate endpoints: preferred definitions and
conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001
Mar;69(3):89-95.
(7) Čelutkienė J, Laukaitienė J, Kalibatas V,
Žaliaduonytė-Pekšienė D, Kubilius R, Vitkus D, et al.
Širdies nepakankamumo biožymenų naudojimo gairės
. 2019.
(8) Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H,
Cleland JG, Coats AJ, et al. 2016 ESC Guidelines for the
diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure:
The Task Force for the diagnosis and treatment of acute
and chronic heart failure of the European Society of
Cardiology (ESC). Developed with the special
contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the
ESC. Eur J Heart Fail 2016 Aug;18(8):891-975.
(9) Villacorta H, Maisel AS. Soluble ST2 Testing: A
Promising Biomarker in the Management of Heart Failure.
Arq Bras Cardiol 2016 Feb;106(2):145-152.
(10) Mebazaa A, Di Somma S, Maisel AS, Bayes-Genis
A. ST2 and multimarker testing in acute decompensated
heart failure. Am J Cardiol 2015 Apr 2;115(7 Suppl):38B-
43B.
(11) Mallick A, Januzzi JL,Jr. Biomarkers in acute heart
failure. Rev Esp Cardiol (Engl Ed) 2015 Jun;68(6):514-
525.
(12) Kakkar R, Lee RT. The IL-33/ST2 pathway:
therapeutic target and novel biomarker. Nat Rev Drug
Discov 2008 Oct;7(10):827-840.
(13) Schmitz J, Owyang A, Oldham E, Song Y, Murphy
E, McClanahan TK, et al. IL-33, an interleukin-1-like
cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein
ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines.
Immunity 2005 Nov;23(5):479-490.
(14) Pascual-Figal DA, Januzzi JL. The biology of ST2:
the International ST2 Consensus Panel. Am J Cardiol
2015 Apr 2;115(7 Suppl):3B-7B.
(15) Chow SL, Maisel AS, Anand I, Bozkurt B, de Boer
RA, Felker GM, et al. Role of Biomarkers for the
Prevention, Assessment, and Management of Heart
Failure A Scientific Statement From the American Heart
Association. Circulation 2017 May 30,;135(22):E1054-
E1091.
(16) Januzzi JL, Peacock WF, Maisel AS, Chae CU, Jesse
RL, Baggish AL, et al. Measurement of the Interleukin
Family Member ST2 in Patients With Acute Dyspnea:
Results From the PRIDE (Pro-Brain Natriuretic Peptide
Investigation of Dyspnea in the Emergency Department)
Study. Journal of the American College of Cardiology
2007;50(7):607-613.
(17) Frioes F, Lourenco P, Laszczynska O, Almeida PB,
Guimaraes JT, Januzzi JL, et al. Prognostic value of sST2
added to BNP in acute heart failure with preserved or
reduced ejection fraction. Clin Res Cardiol 2015
Jun;104(6):491-499.
(18) Dupuy AM, Curinier C, Kuster N, Huet F, Leclercq
F, Davy JM, et al. Multi-Marker Strategy in Heart Failure:
Journal of Medical Sciences. March 31, 2020 - Volume 8 | Issue 14. Electronic-ISSN: 2345-0592
64
Combination of ST2 and CRP Predicts Poor Outcome.
PLoS One 2016 Jun 16;11(6):e0157159.
(19) Pascual-Figal DA, Manzano-Fernandez S, Boronat
M, Casas T, Garrido IP, Bonaque JC, et al. Soluble ST2,
high-sensitivity troponin T- and N-terminal pro-B-type
natriuretic peptide: complementary role for risk
stratification in acutely decompensated heart failure. Eur J
Heart Fail 2011 Jul;13(7):718-725.
(20) Dieplinger B, Januzzi JL, Steinmair M, Gabriel C,
Poelz W, Haltmayer M, et al. Analytical and clinical
evaluation of a novel high-sensitivity assay for
measurement of soluble ST2 in human plasma — The
Presage™ ST2 assay. Clinica Chimica Acta
2009;409(1):33-40.
(21) Dattagupta A, Immaneni S. ST2: Current status.
Indian Heart J 2018 Jul;70 Suppl 1:S96-S101.
(22) Mueller T, Dieplinger B, Gegenhuber A, Poelz W,
Pacher R, Haltmayer M. Increased plasma concentrations
of soluble ST2 are predictive for 1-year mortality in
patients with acute destabilized heart failure. Clin Chem
2008 Apr;54(4):752-756.
(23) Aimo A, Vergaro G, Ripoli A, Bayes-Genis A,
Pascual Figal DA, de Boer RA, et al. Meta-Analysis of
Soluble Suppression of Tumorigenicity-2 and Prognosis in
Acute Heart Failure. JACC Heart Fail 2017 Apr;5(4):287-
296.
(24) Shah RV, Chen-Tournoux AA, Picard MH, van
Kimmenade RR, Januzzi JL. Serum levels of the
interleukin-1 receptor family member ST2, cardiac
structure and function, and long-term mortality in patients
with acute dyspnea. Circ Heart Fail 2009 Jul;2(4):311-
319.
(25) Zilinski JL, Shah RV, Gaggin HK, Gantzer ML,
Wang TJ, Januzzi JL. Measurement of multiple
biomarkers in advanced stage heart failure patients treated
with pulmonary artery catheter guided therapy. Crit Care
2012 Jul 25;16(4):R135.
(26) Lassus J, Gayat E, Mueller C, Peacock WF, Spinar J,
Harjola VP, et al. Incremental value of biomarkers to
clinical variables for mortality prediction in acutely
decompensated heart failure: the Multinational
Observational Cohort on Acute Heart Failure (MOCA)
study. Int J Cardiol 2013 Oct 3;168(3):2186-2194.
(27) Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE,
Drazner MH, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the
management of heart failure: a report of the American
College of Cardiology Foundation/American Heart
Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll
Cardiol 2013;62(16):e147-e239.
(28) Boisot S, Beede J, Isakson S, Chiu A, Clopton P,
Januzzi J, et al. Serial Sampling of ST2 Predicts 90-Day
Mortality Following Destabilized Heart Failure. Journal of
Cardiac Failure 2008;14(9):732-738.
(29) Bayes-Genis A, Pascual-Figal D, Januzzi JL, Maisel
A, Casas T, Valdés M, et al. Soluble ST2 Monitoring
Provides Additional Risk Stratification for Outpatients
With Decompensated Heart Failure. Revista Española de
Cardiología (English Edition) 2010;63(10):1171-1178.
(30) Zhang K, Zhang XC, Mi YH, Liu J. Predicting value
of serum soluble ST2 and interleukin-33 for risk
stratification and prognosis in patients with acute
myocardial infarction. Chin Med J (Engl)
2013;126(19):3628-3631.
(31) Jenkins, William S., MB, BCh, Roger, Véronique L.,
MD, MPH, Jaffe AS, MD, Weston SA, MS,
AbouEzzeddine, Omar F., MDCM, MS, Jiang R, BS, et al.
Prognostic Value of Soluble ST2 After Myocardial
Infarction: A Community Perspective. American Journal
of Medicine, The 2017;130(9):1112.e9-1112.e15.
(32) Barbarash O, Gruzdeva O, Uchasova E, Dyleva Y,
Belik E, Akbasheva O, et al. Prognostic Value of Soluble
ST2 During Hospitalization for ST-Segment Elevation
Myocardial Infarction. Annals of Laboratory Medicine
2016 Jul 1,;36(4):313-319.
(33) Aimo A, Vergaro G, Passino C, Ripoli A, Ky B,
Miller WL, et al. Prognostic Value of Soluble Suppression
of Tumorigenicity-2 in Chronic Heart Failure: A Meta-
Analysis. JACC. Heart failure 2017 Apr;5(4):280-286.
(34) Ky B, French B, McCloskey K, Rame JE, McIntosh
E, Shahi P, et al. High-sensitivity ST2 for prediction of
adverse outcomes in chronic heart failure. Circ Heart Fail
2011 Mar;4(2):180-187.
(35) Chow SL, Maisel AS, Anand I, Bozkurt B, de Boer
RA, Felker GM, et al. Role of Biomarkers for the
Prevention, Assessment, and Management of Heart
Failure A Scientific Statement From the American Heart
Association. Circulation 2017 May 30,;135(22):E1054-
E1091.
Journal of Medical Sciences. March 31, 2020 - Volume 8 | Issue 14. Electronic-ISSN: 2345-0592
65
(36) Anand IS, Rector TS, Kuskowski M, Snider J, Cohn
JN. Prognostic value of soluble ST2 in the Valsartan Heart
Failure Trial. Circ Heart Fail 2014 May;7(3):418-426.
(37) Gaggin, Hanna K., MD, MPH, Szymonifka J, MA,
Bhardwaj A, MD, Belcher A, BA, De Berardinis B, MD,
Motiwala S, MD, et al. Head-to-Head Comparison of
Serial Soluble ST2, Growth Differentiation Factor-15, and
Highly-Sensitive Troponin T Measurements in Patients
With Chronic Heart Failure. JACC: Heart Failure
2014;2(1):65-72.
(38) Gaggin HK, Motiwala S, Bhardwaj A, Parks KA,
Januzzi JL,Jr. Soluble concentrations of the interleukin
receptor family member ST2 and beta-blocker therapy in
chronic heart failure. Circ Heart Fail 2013 Nov;6(6):1206-
1213.
(39) Weir RAP, Miller AM, Murphy GEJ, Clements S,
Steedman T, Connell JMC, et al. Serum Soluble ST2: A
Potential Novel Mediator in Left Ventricular and Infarct
Remodeling After Acute Myocardial Infarction. Journal of
the American College of Cardiology 2010;55(3):243-250.
(40) Lupón J, Gaggin HK, de Antonio M, Domingo M,
Galán A, Zamora E, et al. Biomarker-assist score for
reverse remodeling prediction in heart failure: The ST2-
R2 score. International Journal of Cardiology
2015;184:337-343.