Saulė Starkauskaitė¹

¹Medical Academy, Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas, Lithuania

Abstract

According to the World Health Organization ischemic heart disease is the most common cause of death worldwide. Early and rapidly progressing atherosclerotic lesions in diabetic patients result in 2 to 4 fold higher rates of death from ischemic heart disease and other cardiovascular pathologies compared to the general population. However, for a large part of diabetic patients, acute myocardial ischemia does not cause usual symptoms of the pathology – chest pain, shortness of breath. This is because of the silent myocardial infarction, which greatly complicates the diagnostics of the infarction and failure to provide the necessary treatment, which leads to the high mortality rates among these patients. The main cause of asymptomatic myocardial infarction is cardiovascular autonomic neuropathy, which results from various metabolic changes in diabetic patients. Autonomic innervation of the blood vessels and heart is compromised which causes changes in function and perception of pain from the heart muscle. For this reason, early diagnosis of silent myocardial infarction and timely treatment is very important.

Keywords: silent myocardial infarction; type 2 diabetes; autonomic neuropathy.

Journal of Medical Sciences. June 30, 2020 - Volume 8 | Issue 18. Electronic - ISSN: 2345-0592

31

Medical Sciences 2020 Vol. 8 (18), p. 31-38

Silent myocardial infarction in type 2 diabetic patients

Saulė Starkauskaitė

1

1

Medical Academy, Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas, Lithuania

Abstract

According to the World Health Organization ischemic heart disease is the most common cause of death worldwide.

Early and rapidly progressing atherosclerotic lesions in diabetic patients result in 2 to 4 fold higher rates of death from

ischemic heart disease and other cardiovascular pathologies compared to the general population. However, for a large

part of diabetic patients, acute myocardial ischemia does not cause usual symptoms of the pathology – chest pain,

shortness of breath. This is because of the silent myocardial infarction, which greatly complicates the diagnostics of the

infarction and failure to provide the necessary treatment, which leads to the high mortality rates among these patients.

The main cause of asymptomatic myocardial infarction is cardiovascular autonomic neuropathy, which results from

various metabolic changes in diabetic patients. Autonomic innervation of the blood vessels and heart is compromised

which causes changes in function and perception of pain from the heart muscle. For this reason, early diagnosis of silent

myocardial infarction and timely treatment is very important.

Keywords: silent myocardial infarction; type 2 diabetes; autonomic neuropathy.

Journal of Medical Sciences. June 30, 2020 - Volume 8 | Issue 18. Electronic - ISSN: 2345-0592

32

Tylusis miokardo infarktas sergant antro tipo cukriniu diabetu

Saulė Starkauskaitė

1

1

Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos fakultetas, Kaunas, Lietuva

Santrauka

Remiantis Pasaulio Sveikatos Organizacijos duomenimis išeminė širdies liga išlieka pačia dažniausia mirties

priežastimi pasaulyje. Dėl ankstyvų ir greitai progresuojančių aterosklerotinių pakitimų vainikinėse širdies

kraujagyslėse, cukriniu diabetu sergantiems asmenims mirtingumas dėl išeminės širdies ligos bei kitų širdies ir

kraujotakos sistemos patologijų yra net 2-4 kartus didesnis, lyginant su likusia populiacijos dalimi. Vis dėlto didelei šių

pacientų daliai ūmi miokardo išemija nesukelia įprastų, apie ūmią paciento būklę įspėjančių požymių – skausmo

krūtinės plote, dusulio. Jiems pasireiškia vadinamasis tylusis miokardo infarktas, kuris gerokai apsunkina savalaikę

infarkto diagnostiką, laiku nesuteikiama reikalinga pagalba, kas lemia didelį mirtingumą tarp šių pacientų. Pagrindinė

besimptominio miokardo infarkto priežastis – kardiovaskulinė autonominė neuropatija, atsirandanti dėl įvairių

metabolinių pokyčių cukriniu diabetu sergančių pacientų organizme. Sutrikdoma širdies ir kraujagyslių inervacija,

sukelianti organų funkcijos ir skausmo suvokimo pokyčius. Dėl šios priežasties yra ypač svarbi ankstyva tyliojo

miokardo infarkto diagnostika ir savalaikis gydymas.

Raktiniai žodžiai: tylusis miokardo infarktas; cukrinis diabetas; autonominė neuropatija.

Journal of Medical Sciences. June 30, 2020 - Volume 8 | Issue 18. Electronic - ISSN: 2345-0592

33

1. Įvadas

Pasaulio Sveikatos Organizacijos (PSO) duomenimis

išeminė širdies liga (IŠL) yra dažniausia mirties

priežastis pasaulyje [1]. Nors mirtingumas dėl širdies ir

kraujagyslių sistemos (ŠKS) ligų yra palaipsniui

mažėjantis, tačiau cukriniu diabetu (CD) sergančių

pacientų mirtingumo rodikliai išlieka aukšti [2].

Lyginant su bendra populiacija, cukriniu diabetu

sergantiems pacientams būdinga 2-4 kartus didesnė ŠKS

ligų rizika [3]. Dėl diabeto sukeltos endotelio

disfunkcijos ir metabolinių pokyčių vidutinio ir didelio

stambumo arterijose, šiems pacientams anksti

susiformuoja aterosklerozinės plokštelės, greitai

progresuoja jų augimas, sutrikdoma vainikinių arterijų

hemodinamika, atsiranda kraujagyslių pažeidimai,

lemiantys sumažėjusią miokardo perfuziją ir aprūpinimą

deguonimi [4]. Dėl šių priežasčių net 55 proc. CD

sergančių pacientų serga išemine širdies liga [5]. Nors

pagrindinis IŠL paūmėjimo požymis yra priepuolinis

krūtinės skausmas, tačiau didelė dalis CD sergančių

asmenų sutrikus miokardo perfuzijai skausmo nejaučia

– jiems būdinga tylioji ar beskausmė išemija. Kiti

simptomai, kuriais šiems pacientams pasireiškia

vainikinių kraujagyslių kraujotakos sutrikimas, yra

nespecifiniai, nereikalaujantys skubaus ištyrimo, todėl

dažnai lieka tinkamai neįvertinti, nepastebėti. Vėlyva

ūmaus miokardo infarkto (MI) diagnostika ir gydymas

lemia blogesnes klinikines išeitis ir didesnį CD

sergančių pacientų mirtingumą.

2. Autonominė neuropatija

2.1. Etiopatogenezė

Pagrindinė priežastis, lemianti skausmo pojūčio

nebuvimą esant ūmiai miokardo išemijai tarp CD

sergančių pacientų, yra diabetinė autonominė

neuropatija (DAN). Tai dažna ir rimta diabetu

sergantiems pacientams pasitaikanti būklė, kuomet

pažeidžiamos autonominių nervų skaidulos ir

sutrikdoma jų funkcija. Egzistuoja daug įvairių

hipotezių, aiškinančių DAN etiopatogenezę – patologija

siejama su tiesioginiu hiperglikemijos sukeltu nervų

pažeidimu [6], autoimuninės sistemos veiksniais,

neurotropinių augimo faktorių trūkumu [7] bei

nepakankama nervų perfuzija dėl proteinkinazės C

sukeltos vazokonstrikcijos [8] ir oksidacinio streso

sąlygoto endotelio pažeidimo [9]. Pati dažniausia ir

pavojingiausia DAN forma yra kardiovaskulinė

autonominė neuropatija (KAN). Ji pasireiškia anksčiau

minėtiems veiksniams pažeidus nervus, įnervuojančius

širdį ir kraujagysles, dėl ko ilgainiui pasireiškia širdies

ritmo ir kraujotakos sutrikimai [10], galintys sukelti

gyvybei pavojingas komplikacijas – aritmijas, tyliąją

miokardo išemiją ir staigią mirtį [11].

Remiantis G.Dimitropoulos et al. 2014 metais atlikto

tyrimo duomenimis, KAN paplitimas labai varijuoja –

nuo 2 iki 91 proc. tarp I tipo cukriniu diabetu sergančių

asmenų ir nuo 25 iki 75 proc. tarp II tipo CD pacientų

[12].

2.2. KAN diagnostika

Norint išvengti tyliosios miokardo išemijos ir staigių

mirčių didelė reikšmė tenka ankstyvai KAN

diagnostikai ir paciento būklės stebėjimui. Auksiniu

standartu KAN diagnostikoje yra laikomi širdies

autonominių refleksų mėginiai (angl. cardiac autonomic

reflex tests, CART), pirmą kartą pritaikyti Ewing et al.

1978 metais [16]. Šie mėginiai yra nesudėtingi,

paprastai atliekami, tačiau pasižymintys dideliu

jautrumu ir specifiškumu. CART apima autonominių

atsakų matavimą registruojant arterinio kraujo spaudimo

(AKS) ir širdies susitraukimų dažnio (ŠSD) pokyčius

atliekant įvairius manervus. Parasimpatinės NS

įvertinimui stebimas ŠSD atsakas į gilų kvėpavimą,

padėties pasiketimus, Valsavą mėginį [12]. Simpatinei

funkcijai įvertinti atliekamas ortostatinis mėginys,

diastolinio kraujo spaudimo pokyčių stebėjimas fizinio

krūvio metu [17].

Journal of Medical Sciences. June 30, 2020 - Volume 8 | Issue 18. Electronic - ISSN: 2345-0592

34

Yra ir kitų veiksmingų instrumentinių KAN

diagnostikos būdų. Adrenerginę širdies inervaciją

kiekybiškai galima įvertinti atliekant pozitronų emisijos

tomografiją, panaudojant metojodobenzilguanidiną arba

metahidroksiefedriną, tačiau tyrimas brangus, todėl

atliekamas retai [18]. Sudomotorinė disfunkcija – vienas

ankstyviausių autonominės NS sutrikimo požymių. Ji

gali būti nustatoma atliekant termoreguliacinį prakaito

mėginį, kiekybinį sudomotorinio aksono reflekso testą ir

daugelį kitų tyrimų [12].

3. Tylusis miokardo infarktas

3.1. Apibrėžimas

Kardiovaskulinė autonominė neuropatija kliniškai

pasireiškia sumažėjusiu fiziniu pajėgumu, ortostatine

hipotenzija, kardiovaskulinės sistemos labilumu

operacijų metu, tačiau pagrindinė KAN klinikinės

išraiškos forma – tylioji arba beskausmė miokaro

išemija. Tai būklė, kuomet dėl KAN sukeltos širdies

denervacijos, pakinta išeminio skausmo suvokimas,

apsunkinama miokardo infarkto diagnostika ir dėl to

laiku nesuteikiama reikalinga pagalba.

3.2. Paplitimas

N. Arenja et al. 2013 metais Šveicarijoje atliko

kohortinį retrospektyvinį tyrimą, kuriuo siekė palyginti

nebyliojo miokardo infarkto paplitimo dažnį tarp CD

sirgusių ir nesirgusių pacientų. Nustatyta, jog tylusis

MI pasireiškė 28,5 proc. CD pacientų ir 21,5 proc.

diabetu nesirgusių asmenų, tad buvo statistiškai

reikšmingai dažesnis tiriamųjų grupėje (p=0,004).

Infarktas apėmė vidutiniškai 10 proc. kairiojo skilvelio

[13]. Hernández C. et al. 2011 metais atliktas panašaus

pobūdžio tyrimas nustatė dar ryškesnį skirtumą – tylusis

MI diagnozuotas 21,9 proc. diabetikų ir tik 2,4 proc.

kontrolinės grupės pacientų (p<0,0001) [14]. Vis dėlto

A.Sheikh et al. Pakistane atliktas tyrimas statistiškai

reikšmingo skirtumo tarp grupių nenustatė (19% ir 13%,

p=0,397) [15].

3.3. Tyliojo MI rizikos veiksniai

D.Burgess et al. 2010 metais atlikta studija siekė

nustatyti ir palyginti dažniausius CD pacientams

pasitaikančius klinikinio ir tyliojo miokardo infarkto

rizikos veiksnius. Nustatyta, jog abiejose tirtose grupėse

daugiausiai įtakos miokardo infarktui turėjo vyresnis

pacientų amžius, ilgesnė diabeto trukmė, kitos anksčiau

diagnozuotos ŠKS ligos, mikroalbuminurija bei

makroalbuminurija. Mažiau reikšmingas tyliajam MI

buvo insulino naudojimas ir kreatinino koncentracija

kraujyje [22].

Įvairių užsienio šalių studijos taip pat nurodo, jog

didelis tyliosios miokardo išemijos dažnis tarp CD

pacientų koreliuoja ir su dideliu dislipidemijos

paplitimu [19]. Y.Pena et al. 2012 metais atliko

prospektyvinį tyrimą, kuriame ketverius metus buvo

stebimi 220 simptomų neturėjusių antro tipo CD

pacientų, atliekant laboratorinius tyrimus ir

kompiuterinę vieno fotono emisijos tomografiją,

sinchronizuotą su elektrokardiograma (angl. Single

Photon Emission Computed Tomography, SPECT).

Nustatyta, jog didesnė bendro cholesterolio, mažo

tankio lipoproteinų (MTL) ir trigliceridų koncentracija

buvo statistiškai reikšmingai didesnė pacientų grupėje,

kurioje SPECT diagnostikos metodu nustatyta miokardo

išemija (p<0,05). Šioje grupėje taip pat aptikta ir

mažesnė didelio tankio lipoproteinų (DTL)

koncentracija. Tyrime nustatyta, jog būtent didelė

trigliceridų ir maža DTL koncentracija buvo

pagrindiniai miokardo išemijos indikatoriai tarp

nusiskundimų neturėjusių II tipo CD pacientų [20].

Tokie rezultatai parodo, jog ankstyva dislipidemijos

diagnostika ir savalaikis gydymas gali pristabdyti

aterosklerozės vainikinėse arterijose ir miokardo

išemijos progresavimą.

4. Tyliojo MI diagnostika

Ankstyva besimptomės vainikinių arterijų ligos

diagnostika turi didelę klinikinę reikšmę siekiant

Journal of Medical Sciences. June 30, 2020 - Volume 8 | Issue 18. Electronic - ISSN: 2345-0592

35

išvengti gyvybei pavojingų komplikacijų atsiradimo ir

staigios mirties.

Širdies ir kraujagyslių magnetinis rezonansas,

panaudojant gadoliną, yra efektyviausias metodas

tyliojo MI diagnostikai. Vis dėlto šis tyrimas yra

brangus, sunkiai prieinamas, jo atlikimas trunka ilgai bei

reikalauja intraveninio kontrastinės medžiagos skyrimo,

todėl tai nėra tinkama atrankos priemonė.

P.Swoboda et al. 2016 metais atliko tyrimą, kuriuo siekė

sukurti paprastesnę ir pigesnę atrankos priemonę tiems

pacientams, kuriems tyliojo MI rizika yra didžiausia.

Vertintas elektrogardiogramos, echokardiogramos,

biomarkerių koncentracijos pokyčių efektyvumas ir

tikslumas diagnozuojant tylųjį MI. Įrodyta, jog galimas

paprastas MI rizikos balo apskaičiavimo modelis antro

tipo CD pacientams, pasižymintis gana dideliu jautrumu

ir specifiškumu. Balas susideda iš paciento amžiaus

didesnio 62 metai, E/A bangų santykio mažesnio nei

0,79, bendrosios išilginės įtampos didesnės nei 18,4

proc. ir NT-proBNP virš 29ng/L. Rodiklių jautrumas ir

specifiškumas pavaizduotas 1 lentelėje. Pasak tyrėjų,

daugiau nei 2 balus surinkę pacientai turėtų būti

nukreipti išsamesniems tyrimams [23].

Vis dėlto egzistuoja studijos abejojančios ankstyvos

tyliojo MI diagnostikos įtaka ligos išeitims. M.Lievre et

al. Prancūzijoje atliktas prospektyvinis tyrimas, kuriuo

siekta nustatyti, ar ankstyva patikra dėl tyliojo miokardo

infarkto, nusiskundimų neturintiems CD pacientams,

sumažina ūmių širdies ir kraujagyslių sistemos ligų

riziką. Tiriamųjų grupę sudarė pacientai, kuriems

įvairiais diagnostikos metodais buvo diagnozuota

miokardo išemija ir paskirtas reikalingas gydymas, o

kontrolinė grupė buvo sudaryta iš pacientų, kuriems

buvo skirta įprastinė priežiūra. Lygintas staigios mirties,

miokardo infarkto, insulto ar bet kokio kito širdies

funkcijos sutrikimo, dėl kurio buvo reikalinga

hospitalizacija, dažnis. Vis dėlto tyrimo rezultatai

parodė, jog ankstyva pacientų patikra didesnės reikšmės

ŠKS ligų dažniui tarp grupių neturėjo [21].

5. Prognozė

Daug literatūros šaltinių aprašo didelį antro tipo CD

pacientų mirtingumą įvykus įprastiniais klinikiniais

simptomais pasireiškusiam MI [24,25], tačiau

informacijos apie mirtingumo rodiklius įvykus tyliajam

MI yra mažiau. D.Burgess et al. savo tyrime nustatė, jog

bendras mirtingumas ir mirtingumas sąlygotas ŠKS ligų

yra reikšmingai didesnis tylųjį MI patyrusiems nei

nepatyrusiems CD pacientams. Vis dėlto mirtingumo

rodiklis buvo panašus kaip ir po kliniškai pasireiškusio

MI [22]. Panašius rezultatus nurodo ir Jungtinėse

Amerikos Valstijose atlikto tyrimo rezultatai [26]. Šios

studijos patvirtina, jog tiek tylusis, tiek krūtinės

skausmu, dusuliu.

Lentelė 1. Tyliojo miokardo infarkto rizikos balas

Tyliojo MI rizikos balas

Jautrumas

95% CI

Specifiškumas

95% CI

0

100

0,0

≥1

100

0,0

≥2

100

80,5–100

42,2

31,4–53,5

≥3

82,4

56,6–96,2

72,3

61,4–81,6

≥4

41,2

18,4–67,1

89,2

80,4–94,9

P. Swoboda et al., 2016 [23]

Journal of Medical Sciences. June 30, 2020 - Volume 8 | Issue 18. Electronic - ISSN: 2345-0592

36

manifestuojantis miokardo infarktas turi panašią

ilgalaikę prognozę.

6. Išvados

Tylusis miokardo infarktas – dažna ir pavojinga antro

tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams

pasitaikanti būklė, nulemta kardiovaskulinės

autonominės neuropatijos. Krūtinės skausmo, dusulio

ir kitų įprastai pasireiškiančių miokardo išemijos

požymių nebuvimas labai apsunkina ligos

diagnostiką ir savalaikį reikalingos pagalbos

suteikimą. Vis dėlto egzistuoja įvairūs didelės rizikos

pacientų atrankos būdai ir diagnostikos metodai,

padedantys užkirsti kelią tyliojo miokardo infarkto

pasireiškimu.

7. Šaltiniai

1. World Health Organization (WHO). The top 10

causes of death. Geneva: WHO; 2018. [žiūrėta

2020 04 01]. Prieiga per:

https://www.who.int/news-room/fact-

sheets/detail/the-top-10-causes- of-death

2. Raghavan S, Vassy J, Ho Y, Song R, Gagnon D,

Cho K. Diabetes Mellitus–Related All‐Cause

and Cardiovascular Mortality in a National

Cohort of Adults. Journal of the American Heart

Association. 2019;8(4).

3. Bertoluci M, Rocha V. Cardiovascular risk

assessment in patients with diabetes.

Diabetology & Metabolic Syndrome. 2017;9(1).

4. Khafaji H. Atypical presentation of acute and

chronic coronary artery disease in diabetics.

World Journal of Cardiology. 2014;6(8):802.

5. Mansour M. et al. Coronary artery disease and

diabetes mellitus. Journal of Taibah University

Medical Sciences. Volume 11, Issue 4, August

2016, Pages 330-338

6. Veves A, King GL: Can VEGF reverse diabetic

neuropathy in human subjects? J Clin Invest

107:1215–1218, 2001

7. Pittenger G, Vinik A. Nerve Growth Factor and

Diabetic Neuropathy. Experimental Diabesity

Research. 2003;4(4):271-285.

8. Geraldes P, King G. Activation of Protein

Kinase C Isoforms and Its Impact on Diabetic

Complications. Circulation Research.

2010;106(8):1319-1331.

9. Sena C, Leandro A, Azul L, Seiça R, Perry G.

Vascular Oxidative Stress: Impact and

Therapeutic Approaches. Frontiers in

Physiology. 2018;9.

10. Ziegler D: Diabetic cardiovascular autonomic

neuropathy: prognosis, diagnosis and treatment.

Diabetes Metab Rev 10:339–383, 1994

11. Verrotti A, Prezioso G, Scattoni R, Chiarelli F.

Autonomic Neuropathy in Diabetes Mellitus.

Frontiers in Endocrinology. 2014;5.

12. Dimitropoulos G, Tahrani AA, Stevens MJ.

Cardiac autonomic neuropathy in patients with

Journal of Medical Sciences. June 30, 2020 - Volume 8 | Issue 18. Electronic - ISSN: 2345-0592

37

diabetes mellitus. World J Diabetes. 2014 Feb

15;5(1):17–39.

13. Arenja N, Mueller C, Ehl N, Brinkert M, Roost

K, Reichlin T. Prevalence, Extent, and

Independent Predictors of Silent Myocardial

Infarction. The American Journal of Medicine.

2013;126(6):515-522.

14. Hernández C, Candell-Riera J, Ciudin A,

Francisco G, Aguadé-Bruix S, Simó R.

Prevalence and risk factors accounting for true

silent myocardial ischemia: a pilot case-control

study comparing type 2 diabetic with non-

diabetic control subjects. Cardiovascular

Diabetology. 2011;10(1):

15. Sheikh A, Faisal SS, Jabbar A. Frequency of

silent myocardial ischaemia in diabetics: a

single centre study. J Pak Med Assoc 2011; 61:

1037-1041

16. Ewing DJ, Campbell IW, Murray A, Neilson

JM, Clarke BF. Immediate heart-rate response

to standing: simple test for autonomic

neuropathy in diabe-tes. Br Med J. 1978 Jan

21;1(6106):145-7

17. Balcıoğlu AS, Müderrisoğlu H. Diabetes and

cardiac autonomic neuropathy: Clinical

manifestations, cardiovascular consequences,

diagnosis and treat-ment. Diabetes Care. 2010

Feb;33(2):434-41

18. Pop-Busui R. Cardiac autonomic neuropathy in

diabetes: a clinical perspec-tive. Diabetes Care.

2010 Feb;33(2):434-41.

19. Nicholls SJ, Nelson AJ. HDL and

cardiovascular disease. Pathology. 2019

Feb;51(2):142-147.

20. Peña Y, Fernández-Britto JE, Bacallao J, Batista

JF, de León ML. Lipid levels as predictors of

silent myocardial ischemia in a type 2 diabetic

population in Havana. MEDICC Rev 2012; 14:

18-24

21. Lièvre M, Moulin P, Thivolet C, Rodier M,

Rigalleau V. Detection of silent myocardial

ischemia in asymptomatic patients with

diabetes: results of a randomized trial and meta-

analysis assessing the effectiveness of

systematic screening. Trials. 2011;12(1).

22. Burgess DC, Hunt D, Li L, et al. Incidence and

predictors of silent myocardial infarction in type

2 diabetes and the effect of fenofibrate: an

analysis from the Fenofibrate Intervention and

Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Eur

Heart J 2010;31:92—9.

23. Swoboda PP, McDiarmid AK, Erhayiem B, et

al. A Novel and Practical Screening Tool for the

Detection of Silent Myocardial Infarction in

Patients With Type 2 Diabetes. J Clin

Endocrinol Metab. 2016;101(9):3316‐3323.

24. Koek HL, Soedamah-Muthu SS, Kardaun

JWPF, Gevers E, de Bruin A, Reitsma JB, Bots

ML, Grobbee DE. Short- and long-term

mortality after acute myocardial infarction:

comparison of pateints with and without

diabetes mellitus. Eur J Epidemiol

2007;22:883–888.

25. Norhammar A, Lindba¨ch J, Ryde ´n L,

Wallentin L, Stenestrand U, on behalf of the

Register of Information Knowledge about

Swedish Heart Intensive Care Admission

(RIKS-HIA). Improved but still high short- and

long-term mortality rates after myocardial

infarction in patients with diabetes mellitus: a

time-trend report from the Swedish Register of

Information and Knowledge about Swedish

Heart Intensive Care Admission. Heart

2007;93:1577–1583.

26. Kwong RY, Sattar H, Wu H, et al. Incidence

and prognostic implication of unrecognized

myocardial scar characterized by cardiac

magnetic resonance in diabetic patients without

Journal of Medical Sciences. June 30, 2020 - Volume 8 | Issue 18. Electronic - ISSN: 2345-0592

38

clinical evidence of myocardial infarction.

Circulation 2008;118:1011—20.