Agnė Norbutaitė¹

¹Faculty of Medicine, Vilnius University, Vilnius, Lithuania

Abstract

Restless legs syndrome is a common neurological sensorimotor disorder, characterized by an irresistible urge to move the legs due to unpleasant and uncomfortable, sometimes even painful sensations in lower extremities. Symptoms often begin during periods of rest, in the evening or night. The urge to move and accompanying sensations are usually relieved by movement. The syndrome can develop at any age, but prevalence is higher in elderly people. The pathophysiology of the disease is not entirely clear, but it is thought that genetic factors together with impaired dopamine and iron metabolism have an important role in it. Diagnosis of restless legs syndrome is based on clinical symptoms and treatment depends on the severity and frequency of the symptoms. Mild symptoms usually do not require treatment. Medication is prescribed for moderate and severe symptoms. First-line treatments include dopaminergic agents and α2δ ligands. It is important to diagnose and treat restless legs syndrome, because it can result in significant sleep disturbances and impaired quality of life.

Keywords: Restless legs syndrome, diagnostic criteria, treatment.

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

1

Medical Sciences 2021 Vol. 9 (2), p. 2-8

Restless legs syndrome: etiology, diagnostics and treatment

Agnė Norbutaitė

1

1

Faculty of Medicine, Vilnius University, Vilnius, Lithuania

Abstract

Restless legs syndrome is a common neurological sensorimotor disorder, characterized by an irresistible

urge to move the legs due to unpleasant and uncomfortable, sometimes even painful sensations in lower

extremities. Symptoms often begin during periods of rest, in the evening or night. The urge to move and

accompanying sensations are usually relieved by movement. The syndrome can develop at any age, but

prevalence is higher in elderly people. The pathophysiology of the disease is not entirely clear, but it is

thought that genetic factors together with impaired dopamine and iron metabolism have an important role

in it. Diagnosis of restless legs syndrome is based on clinical symptoms and treatment depends on the

severity and frequency of the symptoms. Mild symptoms usually do not require treatment. Medication is

prescribed for moderate and severe symptoms. First-line treatments include dopaminergic agents and α2δ

ligands. It is important to diagnose and treat restless legs syndrome, because it can result in significant sleep

disturbances and impaired quality of life.

Keywords: Restless legs syndrome, diagnostic criteria, treatment.

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

2

Neramių kojų sindromas: etiologija, diagnostika ir gydymas

Agnė Norbutaitė

1

1

Medicinos fakultetas, Vilniaus universitetas, Vilnius, Lietuva

Santrauka

Neramių kojų sindromas – tai dažnas neurologinis sensomotorinis sutrikimas, kuriam būdingas

nenumaldomas noras judinti galūnes dėl nemalonių, kartais net skausmingų jutimų jose. Nemalonūs

pojūčiai išnyksta arba palengvėja judinant galūnes. Simptomai dažniausiai juntami ramybėje, vakare arba

naktį. Sindromas gali pasireikšti bet kurio amžiaus žmonėms, tačiau paplitimas didesnis vyresniame

amžiuje. Ligos patofiziologija nėra iki galo aiški, tačiau manoma, kad įtakos turi genetiniai faktoriai,

sutrikusi dopamino ir geležies apykaita smegenyse. Diagnozė nustatoma pagal klinikinius simptomus,

remiantis diagnostiniais kriterijais. Gydymas priklauso nuo simptomų sunkumo ir jų pasireiškimo dažnio.

Esant lengviems simptomams, vaistai dažniausiai nėra reikalingi. Medikamentinis gydymas skiriamas, kai

simptomai yra vidutiniai ir sunkūs. Pirmo pasirinkimo vaistai simptominiam gydymui yra dopaminerginiai

preparatai ir α2δ ligandai. Neramių kojų sindromas turi neigiamą poveikį miegui ir blogina pacientų

gyvenimo kokybę, todėl svarbu šį sutrikimą diagnozuoti ir skirti tinkamą gydymą.

Raktažodžiai: Neramių kojų sindromas, diagnostiniai kriterijai, gydymas.

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

3

1. Įvadas

Neramių kojų sindromas (NKS), taip pat žinomas

kaip Willis-Ekbom liga, pirmą kartą buvo

apibūdintas dar 1685 m. anglų gydytojo Thomas

Willis, tačiau tik 1945 m. švedų neurologas Karl

Axel Ekbom aprašė pagrindinius žinomus ligos

simptomus ir pavadino juos NKS [1]. Tai yra

gana dažnas, paprastai ramybėje ar vakare

pasireiškiantis neurologinis sensomotorinis

sutrikimas, kuriam būdingas nenumaldomas

noras judinti galūnes dėl nemalonių, kartais net

skausmingų jutimų jose. NKS paplitimas

nurodomas įvairiuose tyrimuose skiriasi,

vidutiniškai siekia 3-15% bendroje populiacijoje,

tačiau tikrasis paplitimas gali būti didesnis,

kadangi ne visi pacientai, jaučiantys simptomus,

kreipiasi į gydytojus, o net ir kreipusis pagalbos,

ne visada yra diagnozuojamas šis sindromas

[2,3]. NKS gali pasireikšti ir vaikams, ir

suaugusiems, tačiau paplitimas yra didesnis

vyresniame amžiuje, taip pat tarp moterų

paplitimas yra net iki 2 kartų didesnis negu tarp

vyrų [3–5]. NKS ne tik sutrikdo miegą, bet ir

blogina gyvenimo kokybę, todėl svarbu šį

sindromą atpažinti, diagnozuoti ir tinkamai

gydyti [5].

2. Etiologija ir patofiziologija

NKS yra skirstomas į pirminį (idiopatinį) ir

antrinį. Pirminio NKS priežastis lieka neaiški, o

antrinį NKS dažniausiai sukelia geležies stokos

anemija, nėštumas ir inkstų ligos [6]. Vis dėlto,

atsižvelgiant į patofiziologinius ligos

mechanizmus, toks skirstymas į pirminį ir antrinį

gali būti šiek tiek klaidinantis, kadangi tie patys

genetiniai ir aplinkos faktoriai turi įtakos ir

pirminio, ir antrinio NKS išsivystymui [7].

2.1 Genetiniai faktoriai

Daugiau nei 60% pacientų turi artimųjų, kuriems

taip pat pasireiškė NKS. Koreliacija tarp

teigiamos šeiminės anamnezės ir pirminio NKS

pasireiškimo rodo galimą genetinę

predispoziciją. Atlikti įvairūs tyrimai, kuriais

buvo siekiama nustatyti šį sutrikimą

sąlygojančias genetines priežastis ir

molekulinius mechanizmus. Nors ir nebuvo

rastas konkretus monogeninis pokytis, vis dėlto,

atlikus genomo tyrimus, nustatyta keliolika genų

variantų, kurie gali lemti predispoziciją NKS

pasireiškimui [7,8].

2.2 Geležies stoka

Labai svarbią vietą NKS patofiziologijoje užima

geležies stoka. Jau seniai buvo pastebėta, kad

NKS simptomai pasunkėja, kai periferiniame

kraujyje sumažėja geležies kiekis ir taip pat NKS

paplitimas tarp sergančiųjų geležies stokos

anemija yra net iki 9 kartų didesnis nei bendroje

populiacijoje [9]. Manoma, kad viena iš

svarbiausių NKS patofiziologijos grandžių yra

geležies trūkumas smegenyse, kuris atsiranda dėl

geležies transporto per hematoencefalinį barjerą

reguliacijos sutrikimo. Mažas geležies kiekis

nustatytas tiriant pacientų cerebrospinalinį skystį

bei analizuojant smegenų vaizdinius tyrimus [7].

Ryškiausias geležies sumažėjimas stebimas

juodojoje medžiagoje, kiaute ir uodeguotajame

branduolyje. Sumažėjęs geležies kiekis

smegenyse randamas nepriklausomai nuo to, ar

geležies stoka yra ir periferiniame kraujyje [10].

2.3 Dopaminas

Dopaminerginės sistemos įtaka NKS

patofiziologijai buvo įtarta pastebėjus, kad

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

4

pacientams vartojant dopamino receptorių

agonistus, NKS simptomai palengvėja, o

vartojant dopamino receptorių antagonistus,

NKS simptomai pasunkėja [11]. Yra

nagrinėjamos įvairios teorijos, kaip dopamino

apykaitos sutrikimai veikia NKS pasireiškimą.

Kai kuriuose tyrimuose buvo nustatytas

padidėjęs tirozinhidroksilazės aktyvumas ir

dopamino sintezė, sumažėjęs dopamino

transporterio aktyvumas, sumažėjusi dopamino

reabsorbcija, hiperdopaminerginė būsena

presinapsėje, sumažėjęs postsinapsinis dopamino

signalo perdavimas. Vis dėlto, patofiziologinis

dopamino apykaitos mechanizmas nėra iki galo

aiškus [8,11].

3. Klinikiniai simptomai ir eiga

NKS kliniškai pasireiškia nenumaldomu noru

judinti galūnes. Dažniausiai, bet ne visada, šį

nenumaldomą norą sukelia nemalonūs ar net

skausmingi pojūčiai, kurie išnyksta arba

palengvėja nuo fizinės veiklos, judinant galūnes.

Pacientai įvairiai apibūdina minėtus nemalonius

pojūčius, jie gali pasakyti, kad galūnės dilgčioja,

skauda, niežti, jas degina, tempia, kažkas ropoja,

šliaužioja jomis [12]. Dažnai tokios ar kitos

įvairios parestezijos yra jaučiamos žemiau kelių,

priekinėje ir užpakalinėje blauzdos pusėje. Kur

kas rečiau, tačiau NKS simptomai gali pasireikšti

ir šlaunyse bei viršutinėse galūnėse. Pacientai

nurodo, kad nemalonūs jutimai prasideda ne odos

paviršiuje, o gilesniuose audiniuose, kauluose ar

raumenyse [13]. Paprastai simptomai pasireiškia

ir progresuoja vakare arba naktį, ilsintis,

dažniausiai jie yra juntami abiejose kojose,

kartais gali skirtis vienoje ir kitoje kojoje, tačiau

labai retai būna tik vienoje galūnėje [12].

Pagal klinikinę eigą yra išskiriami du NKS tipai:

1) Lėtinis – persistuojantis NKS (negydant

simptomai pasireiškė bent 2 kartus per

savaitę paskutinius vienerius metus)

[14].

2) Intermituojantis NKS (negydant

simptomai pasireiškė iki 2 kartų per

savaitę paskutinius vienerius metus ir

simptomai yra pasireiškę bent 5 kartus

per visą gyvenimą) [14].

NKS turi neigiamą poveikį pacientų miego

kokybei, dažnai jie nurodo, kad būna sunku

užmigti, miego valandų kiekis būna

nepakankamas, dėl to gali būti jaučiamas

mieguistumas dieną ir pablogėjusi dėmesio

koncentracija. Pacientų su NKS gyvenimo

kokybė taip pat yra sumažėjusi lyginant su

vidutine populiacija [5].

4. Diagnostika

NKS yra diagnozuojamas remiantis klinikiniais

simptomais ir požymiais. Pirmą kartą 4

pagrindinius NKS diagnostinius kriterijus

IRLSSG (International Restless Legs Study

Group) nustatė 1995 m. Jie buvo dar kartą

peržiūrėti ir atnaujinti 2003 m. [15]. 2014 m.

IRLSSG diagnostiniai kriterijai buvo iš naujo

peržiūrėti ir prie jau esančių 4 kriterijų buvo

pridėtas dar vienas, tam kad būtų didesnis

kriterijų specifiškumas ir NKS būtų

diferencijuojamas su kitomis, panašiais

simptomais pasireiškiančiomis ligomis [14]. Kad

būtų galima diagnozuoti NKS, turi būti nustatyti

visi 5 kriterijai:

1) Nenumaldomas noras judinti galūnes,

dažniausiai sukeltas nemalonių pojūčių

jose [14].

2) Nemalonūs pojūčiai ir nenumaldomas

noras judinti galūnes prasideda arba

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

5

pablogėja ramybės, nejudrumo metu,

gulint ar sėdint [14].

3) Nemalonūs pojūčiai palengvėja arba

visiškai išnyksta vaikštant arba kitaip

judinant galūnes [14].

4) Nemalonūs pojūčiai ir nenumaldomas

noras judinti galūnes atsiranda tik

vakare ir naktį, arba vakare ir naktį yra

stipresni negu dienos metu [14].

5) Aukščiau išvardinti simptomai nėra

susiję su kitomis galimomis

priežastimis (pvz. mialgija, venine

staze, kojų edema, artritu, mėšlungiu)

[14].

Taip pat yra įvardijami ir kiti papildomi

klinikiniai požymiai, kurie gali būti susiję, tačiau

nėra būtini NKS diagnozei:

1) Periodiniai galūnių judesiai [14].

2) Atsakas į dopaminerginį gydymą

(simptomų sumažėjimas bent jau

pradžioje taikant dopaminerginį

gydymą) [14].

3) Teigiama šeiminė anamnezė (NKS

pirmos eilės giminaičiams) [14].

4) Mieguistumas dienos metu nėra

toks didelis, kokio tikimasi,

atsižvelgiant į prarastą miego kiekį

(esant labai dideliam mieguistumui

dieną, reikėtų apsvarstyti kitas

galimas priežastis, pvz. miego

apnėją, narkolepsiją, ar vartojamų

vaistų poveikį) [14].

Paprastai papildomi tyrimai nėra reikalingi

diagnozės patvirtinimui, jie atliekami nebent

tuomet, kai įtariamos antrinės priežastys ar kitos

ligos, galinčios sukelti panašius simptomus [11].

5. Gydymas

Gydymas priklauso nuo to, kokio sunkumo yra

simptomai ir kaip dažnai jie pasireiškia. Jeigu

NKS simptomai yra lengvi ir pasireiškia retai,

tuomet gydymas paprastai nėra skiriamas.

Medikamentinis gydymas pradedamas, kai NKS

simptomai yra vidutiniai ir sunkūs, sukelia

pacientui nepatogumų ir blogina gyvenimo

kokybę [11]. Prieš skiriant medikamentinį

gydymą reikėtų įvertinti galimas antrines NKS

priežastis bei simptomus sunkinančius faktorius

ir, jeigu įmanoma, juos koreguoti. Būtina

pirmiausia atstatyti normalų geležies kiekį

organizme, jeigu randama geležies stokos

anemija, ir taip pat svarbu atkreipti dėmesį į tai,

kokius vaistus pacientas vartoja, kadangi kai

kurie vaistai gali patys sukelti panašius į NKS

simptomus arba juos pabloginti. Dažniausiai tarp

tokių vaistų yra minimi antidepresantai,

neuroleptikai, beta adrenoblokatoriai, dopamino

antagonistai, antihistamininiai vaistai,

antiepilepsiniai vaistai, antiemetikai, L-

tiroksinas, litis [6,16].

5.1 Dopaminerginiai vaistai

Pirmo pasirinkimo vaistai NKS gydymui yra

dopaminerginiai preparatai. NKS gydymui

skiriami neergotiniai dopamino agonistai –

pramipeksolis, ropinirolis ir rotigotinas. Taip pat

galima skirti ir levodopos preparatus, tačiau

skiriant dopaminerginį gydymą būtina atsižvelgti

į galimas nepageidaujamas reakcijas [17]. Viena

iš pagrindinių tokio gydymo komplikacijų yra

augmentacijos fenomenas (būklės

pasunkėjimas), kuris pasireiškia

suintensyvėjusiais simptomais, kartais

simptomai tampa net sunkesni negu buvo prieš

pradedant gydymą, simptomai pradeda atsirasti

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

6

ne tik vakare, bet ir anksčiau dieną, taip pat

simptomai gali išplisti į kitas kūno vietas.

Reikėtų įtarti augmentacijos fenomeną, jeigu

paciento simptomai staiga tapo sunkesni ir jiems

numalšinti reikia didesnių negu įprastai vaisto

dozių. Jeigu NKS gydymui skiriami

dopaminerginiai vaistai, reikėtų stengtis skirti

mažiausią veiksmingą dozę ir nepamiršti to, kad

net ir mažos dopaminerginių vaistų dozės gali

sukelti augmentacijos fenomeną [18].

Pasireiškus augmentacijos fenomenui,

priklausomai nuo simptomų sunkumo, gali

reikėti pakeisti vaistą, vaisto dozavimą arba

palaipsniui nutraukti gydymą dopaminerginiais

vaistais [11,17].

5.2 α2δ ligandai

Ilgą laiką kaip pirmo pasirinkimo

medikamentinis NKS gydymas buvo skiriami

dopaminerginiai vaistai, tačiau jų vartojimas

sukelia nemažai nepagaidaujamų reakcijų, dėl ko

buvo ieškoma alternatyvių gydymo galimybių, ir

2016 m. buvo išleistos naujos NKS gydymo

gairės, kuriose prie pirmo pasirinkimo

medikamentų priskiriami ir α2δ ligandai

(gabapentinas, gabapentino enakarbilas,

pregabalinas) [17,19]. Norint išvengti

augmentacijos fenomeno, kuris atsiranda gydant

dopaminerginiais vaistais, rekomenduojama

gydymą pradėti α2δ ligandais. Taip pat

rekomenduojama gydymui skirti α2δ ligandus,

jei pacientui pasireiškia ryškūs miego sutrikimai

ar skausmai [18].

5.3 Opioidai ir benzodiazepinai

NKS gydymui efektyvūs gali būti ir opioidai,

tačiau jie nėra skiriami kaip pirmo pasirinkimo

vaistai. Opioidai skiriami tuomet, kai NKS

simptomai yra labai sunkūs, jų nepavyksta

malšinti kitais vaistais arba gydant kitais vaistais

pasireiškia augmentacijos fenomenas [11,17].

Prieš skiriant opioidus būtina atsižvelgti į

galimas jų nepageidaujamas reakcijas ir

priklausomybės išsivystymą [20]. Taip pat NKS

gydymui galima skirti benzodiazepinus

(klonazepamą), tačiau jų efektyvumas gydant

NKS nėra iki galo įrodytas. Jie neturėtų būti

pirmo pasirinkimo vaistai, tačiau gali būti

naudingi kaip papildomi medikamentai,

lengvinantys simptomus [11,19,21].

5.4 Nemedikamentinis gydymas

Rekomenduojamos nemedikamentinės

priemonės apima gyvenimo būdo pokyčius,

siūloma vengti didelio kofeino ir alkoholio

kiekio vartojimo prieš miegą, eiti miegoti ir keltis

tuo pačiu metu, miegoti ramioje, vėsioje

aplinkoje, taip pat galimos įvairios mankštos,

masažai, pneumatiniai kompresijos prietaisai ir

kitos procedūros [6].

6. Apibendrinimas

Neramių kojų sindromas yra dažnas neurologinis

sutrikimas, kuris gali pasireikšti bet kuriame

amžiuje, tačiau dažniau nustatomas vyresniems

žmonėms. Nors dabar jau žinoma daug

patofiziologinių mechanizmų, leidžiančių

paaiškinti šios ligos simptomus, vis dėlto,

etiologija nėra iki galo aiški. Šis sindromas

diagnozuojamas remiantis kriterijais, diagnozės

patvirtinimui nereikia jokių specifinių tyrimų,

tačiau svarbu atpažinti simptomus, įtarti šį

sutrikimą ir, jeigu reikia, paskirti medikamentinį

gydymą, kadangi šis sindromas sutrikdo pacientų

kasdienę veiklą ir blogina jų gyvenimo kokybę.

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

7

Literatūros šaltiniai

1. Coccagna G, Vetrugno R, Lombardi C,

Provini F. Restless legs syndrome: an

historical note. Sleep Medicine. 2004 May

1;5(3):279–83.

2. Garcia-Borreguero D, Egatz R,

Winkelmann J, Berger K. Epidemiology of

restless legs syndrome: The current status.

Sleep Medicine Reviews. 2006 Jun

1;10(3):153–67.

3. Ohayon MM, O’Hara R, Vitiello MV.

Epidemiology of restless legs syndrome: A

synthesis of the literature. Sleep Medicine

Reviews. 2012 Aug 1;16(4):283–95.

4. Manconi M, Ulfberg J, Berger K,

Ghorayeb I, Wesström J, Fulda S, et al.

When gender matters: Restless legs

syndrome. Report of the “RLS and

woman” workshop endorsed by the

European RLS Study Group. Sleep

Medicine Reviews. 2012 Aug

1;16(4):297–307.

5. Allen RP, Walters AS, Montplaisir J,

Hening W, Myers A, Bell TJ, et al.

Restless Legs Syndrome Prevalence and

Impact: REST General Population Study.

Arch Intern Med. 2005 Jun

13;165(11):1286.

6. Klingelhoefer L, Bhattacharya K,

Reichmann H. Restless legs syndrome.

Clin Med (Lond). 2016 Aug;16(4):379–

82.

7. Romero-Peralta S, Cano-Pumarega I,

García-Borreguero D. Emerging Concepts

of the Pathophysiology and Adverse

Outcomes of Restless Legs Syndrome.

Chest. 2020 Sep 1;158(3):1218–29.

8. Trenkwalder C, Allen R, Högl B, Clemens

S, Patton S, Schormair B, et al.

Comorbidities, treatment, and

pathophysiology in restless legs syndrome.

The Lancet Neurology. 2018 Nov

1;17(11):994–1005.

9. Allen RP, Auerbach S, Bahrain H,

Auerbach M, Earley CJ. The prevalence

and impact of restless legs syndrome on

patients with iron deficiency anemia.

American Journal of Hematology.

2013;88(4):261–4.

10. Allen RP. Restless Leg Syndrome/Willis-

Ekbom Disease Pathophysiology. Sleep

Med Clin. 2015 Sep;10(3):207–14.

11. Gonzalez-Latapi P, Malkani R. Update on

Restless Legs Syndrome: from

Mechanisms to Treatment. Curr Neurol

Neurosci Rep. 2019 Jun 27;19(8):54.

12. Wijemanne S, Ondo W. Restless Legs

Syndrome: clinical features, diagnosis and

a practical approach to management.

Practical Neurology. 2017 Dec

1;17(6):444–52.

13. Yeh Paul, Ondo William G., Picchietti

Daniel L., Poceta J. Steven, Allen Richard

P., Davies Charles R., et al. Depth and

Distribution of Symptoms in Restless Legs

Syndrome/ Willis-Ekbom Disease. Journal

of Clinical Sleep Medicine. 12(12):1669–

80.

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

8

14. Allen RP, Picchietti DL, Garcia-

Borreguero D, Ondo WG, Walters AS,

Winkelman JW, et al. Restless legs

syndrome/Willis–Ekbom disease

diagnostic criteria: updated International

Restless Legs Syndrome Study Group

(IRLSSG) consensus criteria – history,

rationale, description, and significance.

Sleep Medicine. 2014 Aug 1;15(8):860–

73.

15. Allen RP, Picchietti D, Hening WA,

Trenkwalder C, Walters AS, Montplaisi J.

Restless legs syndrome: diagnostic

criteria, special considerations, and

epidemiology: A report from the restless

legs syndrome diagnosis and

epidemiology workshop at the National

Institutes of Health. Sleep Medicine. 2003

Mar 1;4(2):101–19.

16. Hoque R, Chesson AL. Pharmacologically

Induced/Exacerbated Restless Legs

Syndrome, Periodic Limb Movements of

Sleep, and REM Behavior Disorder/REM

Sleep Without Atonia: Literature Review,

Qualitative Scoring, and Comparative

Analysis. J Clin Sleep Med. 2010 Feb

15;6(1):79–83.

17. Winkelmann J, Allen RP, Högl B, Inoue

Y, Oertel W, Salminen AV, et al.

Treatment of restless legs syndrome:

Evidence-based review and implications

for clinical practice (Revised 2017)§.

Movement Disorders. 2018;33(7):1077–

91.

18. Garcia-Borreguero D, Silber MH,

Winkelman JW, Högl B, Bainbridge J,

Buchfuhrer M, et al. Guidelines for the

first-line treatment of restless legs

syndrome/Willis–Ekbom disease,

prevention and treatment of dopaminergic

augmentation: a combined task force of the

IRLSSG, EURLSSG, and the RLS-

foundation. Sleep Medicine. 2016 May

1;21:1–11.

19. Winkelman JW, Armstrong MJ, Allen RP,

Chaudhuri KR, Ondo W, Trenkwalder C,

et al. Practice guideline summary:

Treatment of restless legs syndrome in

adults. Neurology. 2016 Dec

13;87(24):2585–93.

20. Oliveira CO de, Carvalho LB, Carlos K,

Conti C, Oliveira MM de, Prado LB, et al.

Opioids for restless legs syndrome.

Cochrane Database of Systematic Reviews

[Internet]. 2016 [cited 2020 Dec 28];(6).

Available from:

https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi

/10.1002/14651858.CD006941.pub2/full

21. Carlos K, Prado GF, Teixeira CD, Conti C,

Oliveira MM de, Prado LB, et al.

Benzodiazepines for restless legs

syndrome. Cochrane Database of

Systematic Reviews [Internet]. 2017 [cited

2020 Dec 28];(3). Available from:

https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi

/10.1002/14651858.CD006939.pub2/full