Agnė Pacevičiūtė1, Austėja Malinauskaitė1, Irina Mitkienė2
1Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Faculty of Medicine
2S. Kudirka District Hospital Alytus
Abstract
Introduction: restless leg syndrome (RLS) is a movement disorder characterized by an uncontrolled desire to move due to unpleasant, sometimes painful sensation in the legs. Two forms of the disease are distinguished: primary, which is related to family history, and secondary, which is related to comorbidities. The prevalence of clinically significant disease is 1-2%, and its frequency increases with age.
Aim: To review pathogenesis, diagnostics and treatment of RLS.
Methodology: the literature used for this review was selected using the “Pubmed” database. Following dates from 2014 to 2021, using keywords: “restless legs syndrome “, “Willis-Ekbom disease”, “augmentation”. Exclusion criteria were applied to articles related to psychiatric disorders. More than 30 publications on RLS were analyzed.
Results: iron deficiency, dopaminergic dysfunction and genetic factors play an important role in the pathogenesis of RLS. RLS is diagnosed according to the standardized criteria of the International Restless Legs Syndrome Study Group, which was last updated in 2014. Dopamine receptor agonists remain an effective treatment for this disease, however, symptoms may be exacerbated or even impulse control may occur with these medications. There is also evidence that cannabis use may also reduce the symptoms of RLS.
Conclusions: RLS is known to be associated with comorbidities, family history, and dopaminergic dysfunction. This disorder is diagnosed on a clinical basis, and both non-pharmacological and pharmacological measures play an important role in the treatment, but there is no treatment that will help the patient recover without causing significant side effects.
Keywords: restless legs syndrome, Willis-Ekbom disease, augmentation.
Journal of Medical Sciences. Mar 18, 2022 - Volume 10 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
176
Medical Sciences 2021 Vol. 10 (1), p. 176-182, https://doi.org/10.53453/ms.2022.03.20
Restless Legs Syndrome: A Literature Review
Agnė Pacevičiūtė
1
, Austėja Malinauskaitė
1
, Irina Mitkienė
2
1
Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Faculty of Medicine
2
S. Kudirka District Hospital Alytus
Abstract
Introduction: restless leg syndrome (RLS) is a movement disorder characterized by an uncontrolled desire to move
due to unpleasant, sometimes painful sensation in the legs. Two forms of the disease are distinguished: primary, which
is related to family history, and secondary, which is related to comorbidities. The prevalence of clinically significant
disease is 1-2%, and its frequency increases with age.
Aim: To review pathogenesis, diagnostics and treatment of RLS.
Methodology: the literature used for this review was selected using the “Pubmed” database. Following dates from
2014 to 2021, using keywords: “restless legs syndrome “, “Willis-Ekbom disease”, “augmentation”. Exclusion criteria
were applied to articles related to psychiatric disorders. More than 30 publications on RLS were analyzed.
Results: iron deficiency, dopaminergic dysfunction and genetic factors play an important role in the pathogenesis of
RLS. RLS is diagnosed according to the standardized criteria of the International Restless Legs Syndrome Study
Group, which was last updated in 2014. Dopamine receptor agonists remain an effective treatment for this disease,
however, symptoms may be exacerbated or even impulse control may occur with these medications. There is also
evidence that cannabis use may also reduce the symptoms of RLS.
Conclusions: RLS is known to be associated with comorbidities, family history, and dopaminergic dysfunction. This
disorder is diagnosed on a clinical basis, and both non-pharmacological and pharmacological measures play an
important role in the treatment, but there is no treatment that will help the patient recover without causing significant
side effects.
Keywords: restless legs syndrome, Willis-Ekbom disease, augmentation.
Journal of Medical Sciences. Mar 18, 2022 - Volume 10 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
177
Neramių kojų sindromas: literatūros apžvalga
Agnė Pacevičiūtė
1
, Austėja Malinauskaitė
1
, Irina Mitkienė
2
1
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos fakultetas
2
Alytaus apskrities S. Kudirkos ligoninė
Santrauka
Įvadas: neramių kojų sindromas (NKS) yra judėjimo sutrikimas, kuriam būdingas nekontroliuojamas noras judėti dėl
nemalonių, kartais skausmingų, pojūčių kojose. Yra išskiriamos dvi ligos formos: pirminė, susijusi su šeimine
anamneze, ir antrinė, susijusi su gretutinėmis ligomis. Kliniškai reikšmingos ligos paplitimas siekia 1-2%, o jos dažnis
didėja su amžiumi.
Tikslas: apžvelgti NKS patogenezę, diagnostiką ir gydymą.
Metodai: literatūra šiai apžvalgai buvo rinkta naudojant „Pubmed“ duomenų bazę. Publikacijos rinktos nuo 2014 iki
2021 metų, naudojant pasirinktus raktažodžius: „neramių kojų sindromas“, „Willis-Ekbom liga“, „impulsų kontrolės
sutrikimai“. Atmetimo kriterijus buvo taikomas straipsniams susijusiems su psichikos sutrikimais. Iš viso buvo
išnagrinėta daugiau nei 30 straipsnių.
Rezultatai: NKS patogenezėje svarbų vaidmenį atlieka geležies trūkumas organizme, dopaminerginės sistemos
disfunkcija ir genetiniai veiksniai. NKS yra diagnozuojamas remiantis Tarptautinės neramių kojų sindromo tyrimo
grupės standartizuotais kriterijais, kurie paskutinį kartą buvo atnaujinti 2014 m. Dopamino receptorių agonistai išlieka
efektyvi priemonė gydyti ligą, tačiau vartojant šiuos vaistus simptomai gali sustiprėti ar net pasireikšti impulsų
kontrolės sutrikimai, taip pat yra įrodymų, jog kanabioidų vartojimas taip pat gali sumažinti NKS simptomus.
Išvados: NKS yra susijęs su gretutinėmis ligomis, šeimine anamneze bei dopaminergine disfunkcija. Šis sutrikimas
diagnozuojamas remiantis klinika, o gydyme svarbų vaidmenį atlieka tiek nefarmakologinės, tiek farmakologinės
priemonės, tačiau gydymo, kuris padėtų pacientui pasveikti ir nesukeltų žymių šalutinių poveikių - nėra.
Raktažodžiai: neramių kojų sindromas, Willis-Ekbom liga, impulsų kontrolės sutrikimai.
Journal of Medical Sciences. Mar 18, 2022 - Volume 10 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
178
1. Įvadas
Neramių kojų sindromas (NKS), taip pat žinomas kaip
Willis-Ekbom liga, yra judėjimo sutrikimas, kuriam
būdingas nekontroliuojamas noras judėti dėl
nemalonių, kartais skausmingų, pojūčių kojose [1],
dažniausiai pasireiškiančių vakare ar nakties
pradžioje, sustiprėjančių poilsio metu ir sumažėjančių
nuo judesio. Yra išskiriamos dvi formos: pirminė, kuri
pasireiškia jaunesniame amžiuje žmonėms, turintiems
šeiminę anamnezę, ir antrinė forma, pasireiškianti
vyresnio amžiaus žmonėms, sergantiems gretutinėmis
ligomis, tokiomis kaip lėtinis inkstų
nepakankamumas, neurologinėmis ligomis (išsėtinė
sklerozė, miastenija) bei esant geležies trūkumui
organizme [2, 3]. NKS paplitimas yra 10–15 proc. [4].
Tačiau, jei atsižvelgtume tik į kliniškai reikšmingą
NKS, pasireiškiantį vidutinio sunkumo ar sunkiu
skausmu 1–2 kartus per savaitę, paplitimas siektų tik
2–3%. Yra nustatyta, kad moterys bei vyresnio
amžiaus žmonės serga dvigubai dažniau nei vyrai ir
vaikai. Sergamumas NKS padidėja nuo 60–70 metų
[5]. Nors ir kliniškai reikšmingos ligos paplitimas
siekia tik 1-2%, tačiau sergantiesiems tai sukelia
didelį diskomfortą. Dėl šios priežasties straipsnyje
apžvelgsime NKS pagrindinius diagnostikos bei
gydymo principus.
2. Patogenezė
Manoma, jog idiopatinio NKS svarbiausi
patofiziologiniai veiksniai yra geležies trūkumas
smegenyse, dopaminerginės sistemos disfunkcija bei
genetinė predispozicija [6].
1950 metais Norlander pirmą kartą aprašė ryšį tarp
geležies trūkumo ir NKS. Nuo to laiko žmogaus
organizme esančio geležies kiekio reikšmė NKS buvo
plačiai tiriama [7]. Geležis reikalinga daugybei kūno
biologinių procesų, įskaitant deguonies transportą,
saugojimą bei energijos apykaitą [8]. Geležies
disbalansas organizme yra susijęs su įvairiomis galvos
smegenų ligomis (pvz. Alzheimerio ir Parkinsono
ligomis). Literatūroje aprašyti tyrimai nurodo ryšį tarp
NKS ir geležies trūkumo organizme, taip pat, jog liga
dažniau pasitaiko žmonėms, sergantiems kitomis
gretutinėmis ligomis ar moterims nėštumo metu,
kuomet organizme gali pasireikšti geležies stoka. Taip
pat yra nustatyta jog, tarp žmonių, sergančių geležies
stokos anemija, NKS paplitimas gali siekti net 31%.
Nepaisant šios sąsajos, daugelis pacientų, sergančių
NKS, turi normalų geležies kiekį serume, tačiau,
atlikus tyrimus, serumo feritino kiekis dažnai būna
sumažėjęs, o tai atvirkščiai koreliuoja su NKS
simptomų sunkumu [7]. Taip pat, įvairūs tyrimai,
pagrįsti likvoro tyrimais ir autopsijos rezultatais,
parodė sumažėjusį geležies kiekį pacientų, sergančių
NKS, smegenyse [9].
NKS patofiziologijoje svarbų vaidmenį atlieka ir
dopaminas. Ši teorija buvo sukurta dėl NKS gydymo
žymaus atsako į dopaminerginius preparatus
(pirmiausia levodopą, praėjusio amžiaus devintojo
dešimtmečio pradžioje, vėliau - dopamino agonistus),
kas leido iškelti hipotezę, jog NKS metu smegenyse
galimai vystosi dopamino trūkumas. Tačiau kai kurie
tyrimai atskleidė sudėtingesnį šios teorijos suvokimą.
Nustatyta, kad sergančiųjų NKS nugaros smegenų
skystyje padidėja dopamino metabolito,
homovanilinės rūgšties, kiekis, o tai rodo padidėjusią
dopamino gamybą. Taigi, sergant NKS yra stebima
hiperdopaminerginė būklė[5].
Nors ir NKS yra dopaminerginė būklė, tačiau
gydymas dopamino agonistais ar levodopa sumažina
šios ligos simptomus. Sergant NKS padidėja
dopaminerginis aktyvumas, o tai lemia dopamino
receptorių sumažėjimą. Nors bendras dopamino
aktyvumas greičiausiai padidėja, tačiau jis veikia
cirkadiškai ir tai lemia dopamino hiperfunkciją ryte ir
Journal of Medical Sciences. Mar 18, 2022 - Volume 10 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
179
visą dieną bei santykinę hipofunkciją vakare ir naktį.
Sumažėjus dopamino receptorių skaičiui ir esant
mažam dopamino aktyvumui nakties metu atsiranda
santykinis dopamino trūkumas, kuris ir leimia NKS
simptomus [7].
Daugelį metų klinikinėje praktikoje buvo stebima
ryški genetinė NKS predispozicija. Tai paskatino
dešimtmečius trukusius genetinius tyrimus, kurie
parodė genetinį būklės heterogeniškumą. Todėl šiuo
metu šis sutrikimas yra laikomas sudėtine genetine
liga [10]. Yra glaudus ryšys tarp šeiminės anamnezės
ir ankstyvos pirminės NKS pradžios - daugiau nei 60%
pacientų šeimoje yra sergančiųjų NKS [11]. Per
pastaruosius kelerius metus genomo masto asociacijos
tyrimai leido nustatyti šešis su NKS susijusius
lokusus: MEIS1, BTBD9, SKOR1, PTPRD, TOX3 ir
rs6747972. [12]. Nepaisant to, kad genetinė šių
variantų sąsaja su NKS atrodo aiški, tačiau kai kurie
tyrimai, ypač susiję su BTBD9 ir MEIS1 lokusais,
parodė didesnį šių lokusų ryšį su periodiniais galūnių
judesiais miego metu nei su NKS [12]
3. Diagnostika
NKS diagnozuojamas remiantis Tarptautinės neramių
kojų sindromo tyrimo grupės standartizuotais
kriterijais, kurie paskutinį kartą buvo pakeisti 2014 m.
[14]. Sindromas diagnozuojamas naudojant
mnemoniką „URGES“: 1) „Urge“ - noras judinti
galūnes, dažniausiai susijęs su parestezija ar
dizestezija 2) „Rest“ - poilsis simptomus skatina arba
juos pablogina, 3) „Getting up“ - judėjimas lemia bent
dalinį simptomų palengvėjimą, 4) „Evenings“ - vakare
yra būdingas simptomų pablogėjimas, 5) „Secondary
causes“ - tikslinga atmesti antrines priežastis,
galinčias sąlygoti minėtus simptomus (mialgiją, venų
sąstingį, kojų edemą, artritą, mėšlungį, neuropatiją ar
vaistų sukelta akatiziją)[15] .
Nėra laboratorinių tyrimų, patvirtinančių NKS, tačiau
pacientams su paūmėjusiu NKS, pasireiškiančiu
vidutinio sunkumo ar sunkiais simptomais,
rekomenduojama ištirti feritino koncentraciją serume.
Taip pat geležies kiekio organizme įvertinimas,
gliukozės kiekio nustatymas kraujyje,
elektromiograma, nervų laidumo greičio įvertinimas
arba polisomnografinis tyrimas gali būti atliekami
įtariant ligas, galinčias pasireikšti panašiais į NKS
simptomais – cukrinį diabetą, periodinius galūnių
judesius, periferinę neuropatiją [16, 17].
4. Gydymas
Specifinio NKS gydymo nėra, tačiau simptomams
palengvinti taikomi įvairūs gydymo metodai. Šiltos
(arba šaltos) vonios, masažas, vidutinio sunkumo
reguliarūs pratimai, kofeino vartojimas ir užsiėmimas
įtraukiančia veikla gali padėti palengvinti lengvus ar
protarpinius NKS simptomus. Tačiau, kai simptomai
yra sunkesni ir dažnai sutrikdo miegą ar veiklą dienos
metu, ypač daugiau nei 2–3 dienas per savaitę,
pacientui gali būti paskirtas farmakologinis gydymas
[18].
2016 metais Judėjimo sutrikimų draugija paskelbė
naują gairių rinkinį, kuriame, vietoj dopamino
receptorių agonistų, buvo pasiūlyti α2δ ligandai kaip
pirmos eilės preparatai, sergantiems NKS. Tačiau
dopamino receptorių agonistai išlieka efektyvi
priemonė gydyti NKS, bet vartojant šiuos vaistus gali
sustiprėti NKS simptomai bei pasireikšti impulsų
kontrolės sutrikimai [19].
Opiodai ar jų kombinacijos su kitais vaistais gali būti
skiriami esant sunkiam NKS. Oksikodono/naloksono
prailginto atpalaidavimo nauda buvo įrodyta
atsitiktinių imčių klinikiniame tyrime, todėl daugelyje
Europos šalių jis patvirtintas kaip antros eilės NKS
gydymo metodas. Metadonas gali būti skiriamas tiems
Journal of Medical Sciences. Mar 18, 2022 - Volume 10 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
180
pacientams, kuriems nepadeda dopaminerginiai
vaistai ar kalcio kanalo α2δ ligandai [20].
Taip pat yra įrodymų, jog geležies preparatų
vartojimas, esant jos deficitui, gali palengvinti NKS
simptomus. Naujausios rekomendacijos rodo, kad
geriamosios geležies papildai gali būti naudingi, jei
feritino koncentracija serume yra < 75 μg/dL arba
transferino prisotinimas mažesnis nei 20 %. Tokiais
atvejais veiksmingiausia vartoti geriamosios geležies
sulfatą 325 mg vieną kartą per parą nevalgius kartu su
vitaminu C. Intraveninės geležies preparatų skyrimas
rekomenduojamas, kai atsakas į geriamosios geležies
preparatus yra nepakankamas, reikia greito atsako arba
kai yra kontraindikacijų peroralinių preparatų
vartojimui. Tokiais atvejais intraveninius geležies
preparatus galima vartoti, kai feritino kiekis < 100
μg/dl, o transferino įsotinimas < 45%. Dažniausiai
naudojami intraveniniai geležies preparatai NKS
gydymui yra geležies karboksimaltozė ir mažos
molekulinės masės geležies dekstranas. Suleidus 1 g
bet kurios formos intraveninio geležies preparato,
atsako dažnis svyruoja nuo 50% iki 60%, o klinikinė
nauda dažnai pasireiškia po 2–8 savaičių. Intraveninis
gydymas gali būti kartojamas atkryčių atveju, ypač jei
geležies atsargos vėl išsenka [21].
Šiuo metu trūksta patvirtintų alternatyvių gydymo
metodų, tačiau pastaruoju metu buvo gauti spontaniški
pacientų pranešimai apie visišką NKS simptomų
remisiją po kanapių rūkymo [22]. Nors
antinociceptinis kanapių poveikis yra plačiai
pripažintas, susirūpinimas dėl psichoafektinio
šalutinio poveikio neleido plačiai naudoti ir įtraukti šio
vaisto į gydymo gaires. Įdomu, jog neseniai atlikta
medicininės marihuanos veiksmingumo kelioms
neurologinėms ligoms apžvalga parodė, kad rimto
nepageidaujamo psichopatologinio poveikio rizika yra
maždaug 1%. Tuo tarpu maždaug 20,7 % pacientams,
sergantiems NKS, pasireiškia impulsų kontrolės
sutrikimai vartojant dopamino receptorių agonistus
[23]. Taigi, nors ir yra atlikta daugybė ikiklinikinių
tyrimų, patvirtinančių, kad kanabinoidai gali turėti
analgetinį poveikį, jie kol kas nėra pagrįsti aukštos
kokybės įrodymais, todėl mūsų supratimas apie
endokanabinoidų fiziologiją išlieka ribotas. Dėl šios
priežasties reikia atlikti išsamesnius šios srities
tyrimus [24].
5. Išvados
NKS patogenezė išlieka neaiški, tačiau yra žinoma,
jog šis sindromas yra susijęs su gretutinėmis ligomis,
šeimine anamneze bei dopaminergine disfunkcija. Šis
sutrikimas diagnozuojamas remiantis klinika, o
laboratorinių tyrimų, patvirtinančių NKS – nėra,
tačiau šie tyrimai padeda diferencijuoti NKS nuo kitų
panašių būklių. Šio sindromo gydyme svarbų
vaidmenį atlieka tiek nefarmakologinės, tiek
farmakologinės priemonės. Taigi, NKS išlieka didelė
problema, kadangi nėra tiksliai žinoma kas sukelia šį
sindromą, o gydymo, kuris padėtų pacientui pasveikti
ir nesukeltų žymių šalutinių poveikių - nėra.
6. Literatūra
1. Klingelhoefer L, Bhattacharya K, Reichmann
H. Restless legs syndrome. Clinical Medicine
[Internet]. 2016 Aug 1;16(4):379–82.
2. Sieminski M, Losy J, Partinen M. Restless
legs syndrome in multiple sclerosis. Sleep
Medicine Reviews. 2015 Aug;22:15-22.
3. Vellieux G, d’Ortho M-P .[Restless legs
syndrome]. La Revue De Medecine Interne
[Internet]. 2020 Apr 1;41(4):258–64.
4. Kose Ozlece H, Solmaz V, Özal SA, Çelik Y.
Do you have restless leg syndrome? I
understood from your eyes. Sleep and
Breathing. 2018 Oct 19;23(2):551–7.
5. Didato G, Di Giacomo R, Rosa GJ,
Journal of Medical Sciences. Mar 18, 2022 - Volume 10 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
181
Dominese A, de Curtis M, Lanteri P. Restless
Legs Syndrome across the Lifespan:
Symptoms, Pathophysiology, Management
and Daily Life Impact of the Different
Patterns of Disease Presentation.
International Journal of Environmental
Research and Public Health. 2020 May
22;17(10):3658.
6. Jiménez-Jiménez FJ, Alonso-Navarro H,
García-Martín E, Agúndez JAG.
Neurochemical features of idiopathic
restless legs syndrome. Sleep Medicine
Reviews [Internet]. 2019 Jun 1; 45:70–87.
7. Khan FH, Ahlberg CD, Chow CA, Shah
DR, Koo BB. Iron, dopamine, genetics, and
hormones in the pathophysiology of restless
legs syndrome. Journal of Neurology. 2017
Feb 24;264(8):1634–41.
8. McClung JP. Iron, Zinc, and Physical
Performance. Biological Trace Element
Research. 2018 Aug 15;188(1):135–9.
9. Wijemanne S, Jankovic J. Restless legs
syndrome: clinical presentation diagnosis
and treatment. Sleep Medicine. 2015
Jun;16(6):678–90.
10. Trenkwalder C, Allen R, Högl B, Clemens
S, Patton S, Schormair B, et al.
Comorbidities, treatment, and
pathophysiology in restless legs syndrome.
The Lancet Neurology [Internet]. 2018
Nov;17(11):994–1005.
11. Romero-Peralta S, Cano-Pumarega I,
García-Borreguero D. Emerging Concepts
of the Pathophysiology and Adverse
Outcomes of Restless Legs Syndrome.
Chest. 2020 Sep;158(3):1218–29.
12. Akçimen F, Ross JP, Sarayloo F, Liao C, De
Barros Oliveira R, Ruskey JA, et al. Genetic
and epidemiological characterization of
restless legs syndrome in Québec. Sleep
[Internet]. 2020 Apr 15;43(4):zsz265.
13. Genetics of restless legs syndrome: An
update. Sleep Medicine Reviews [Internet].
2018 Jun 1;39:108–21.
14. Seeman MV. Why Are Women Prone to
Restless Legs Syndrome? International
Journal of Environmental Research and
Public Health. 2020 Jan 6;17(1):368.
15. Rizek P, Kumar N. Restless legs syndrome.
CMAJ: Canadian Medical Association
journal = journal de l’Association medicale
canadienne [Internet]. 2017 Feb
13;189(6):E245.
16. Becker PM. Diagnosis of Restless Leg
Syndrome (Willis-Ekbom Disease). Sleep
Medicine Clinics. 2015 Sep;10(3):235–40.
17. Japaridze G, Kasradze S, Maisuradze L,
Popp R, Wetter T. THE RESTLESS LEGS
SYNDROME (REVIEW). Georgian
Medical News [Internet]. 2018 Dec
1;(285):74–81.
Journal of Medical Sciences. Mar 18, 2022 - Volume 10 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
182
18. St Louis EK. Patient page. New evidence for
reduced leg oxygen levels in restless legs
syndrome. Neurology [Internet]. 2014 May
27;82(21):e185-187.
19. Gonzalez-Latapi P, Malkani R. Update on
Restless Legs Syndrome: from Mechanisms
to Treatment. Current Neurology and
Neuroscience Reports. 2019 Jun 27;19(8).
20. Wijemanne S, Ondo W. Restless Legs
Syndrome: clinical features, diagnosis and a
practical approach to management. Practical
Neurology. 2017 Nov 2;17(6):444–52.
21. Ghorayeb I. More evidence of cannabis
efficacy in restless legs syndrome. Sleep and
Breathing. 2019 Dec 9;24(1):277–9.
22. During EH, Winkelman JW. Drug
Treatment of Restless Legs Syndrome in
Older Adults. Drugs & Aging [Internet].
2019 Oct 1;36(10):939–46.
23. Megelin T, Ghorayeb I. Cannabis for
restless legs syndrome: a report of six
patients. Sleep Medicine. 2017 Aug;36:182–
3.
24. Ghorayeb I. Cannabis for Restless Legs
Syndrome. Advances in Experimental
Medicine and Biology [Internet].
2021;1297:173–81.