Grigonytė Milda1, Grišiūtė Rūta1,3, Balčiūnas Lukas2,3
1 Vilnius University, Faculty of Medicine, Vilnius, Lithuania
2 Vilnius University, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Vilnius, Lithuania
3 Vilnius University Hospital Santaros Clinics, Center of Anaesthesiology, Intensive Therapy and Pain Management, Vilnius, Lithuania
Abstract
Introduction. Progressive multifocal leukoencephalopathy is a demyelinating, central nervous system-induced complication of human immunodeficiency virus disease. This disease is caused by a 2 polyomavirus, also known as John Cunningham virus. The disease most commonly presents with impaired cognitive, motor, and sensory functions, visual impairment, visual field deficits and ataxia. The disease is diagnosed on the basis of clinical symptoms and changes in radiological and laboratory tests. The gold diagnostic standard is brain biopsy. Treatment and prevention of the disease are based on effective antiretroviral therapy, but in severe forms of the disease, experimental treatment is possible.
Aim of the study. To present a clinical case of progressive multifocal leukoencephalopathy and to review the recent literature on the subject.
Methods. A review of the literature using the „PubMed“ database was performed to select publications that address the problem of progressive multifocal leukoencephalopathy and present a clinical case of progressive multifocal leukoencephalopathy.
Conclusions. Progressive multifocal leukoencephalopathy is relatively uncommon but may have serious consequences. This clinical case illustrates the aggressiveness and rapid progression of the disease. It also points to the importance of early diagnosis and treatment of human immunodeficiency virus, which is currently the mainstay of treatment for progressive multifocal leukoencephalopathy.
Keywords: progressive multifocal leukoencephalopathy, human immunodeficiency virus, John Cunningham virus, central nervous system.
Journal of Medical Sciences. Aug 30, 2021 - Volume 9 | Issue 6. Electronic - ISSN: 2345-0592
19
Medical Sciences 2021 Vol. 9 (6), p. 19-25, https://doi.org/10.53453/ms.2021.08.3
Progressive multifocal leukoencephalopathy: clinical case
presentation
Grigonytė Milda
1
, Grišiūtė Rūta
1,3
, Balčiūnas Lukas
2,3
1
Vilnius University, Faculty of Medicine, Vilnius, Lithuania
2
Vilnius University, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Vilnius, Lithuania
3 Vilnius University Hospital Santaros Clinics, Center of Anaesthesiology, Intensive Therapy and Pain
Management, Vilnius, Lithuania
Abstract
Introduction. Progressive multifocal leukoencephalopathy is a demyelinating, central nervous system-
induced complication of human immunodeficiency virus disease. This disease is caused by a 2
polyomavirus, also known as John Cunningham virus. The disease most commonly presents with impaired
cognitive, motor, and sensory functions, visual impairment, visual field deficits and ataxia. The disease is
diagnosed on the basis of clinical symptoms and changes in radiological and laboratory tests. The gold
diagnostic standard is brain biopsy. Treatment and prevention of the disease are based on effective
antiretroviral therapy, but in severe forms of the disease, experimental treatment is possible.
Aim of the study. To present a clinical case of progressive multifocal leukoencephalopathy and to review
the recent literature on the subject.
Methods. A review of the literature using the „PubMed“ database was performed to select publications that
address the problem of progressive multifocal leukoencephalopathy and present a clinical case of
progressive multifocal leukoencephalopathy.
Conclusions. Progressive multifocal leukoencephalopathy is relatively uncommon but may have serious
consequences. This clinical case illustrates the aggressiveness and rapid progression of the disease. It also
points to the importance of early diagnosis and treatment of human immunodeficiency virus, which is
currently the mainstay of treatment for progressive multifocal leukoencephalopathy.
Keywords: progressive multifocal leukoencephalopathy, human immunodeficiency virus, John
Cunningham virus, central nervous system.
Journal of Medical Sciences. Aug 30, 2021 - Volume 9 | Issue 6. Electronic - ISSN: 2345-0592
20
Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija: klinikinis
atvejis
Grigonytė Milda
1
, Grišiūtė Rūta
2,3
, Balčiūnas Lukas
2,3
1
Vilniaus Universitetas, Medicinos Fakultetas, Vilnius, Lietuva
2
Vilniaus Universitetas, Medicinos Fakultetas, Klinikinės medicinos institutas, Vilnius, Lietuva
3 Vilniaus Universiteto ligoninė Santaros Klinikos, Anesteziologijos, Intensyviosios terapijos ir Skausmo
gydymo centras, Vilnius, Lietuva
Santrauka
Įvadas. Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija yra demielinizuojanti, centrinę nervų sistemą
paveikianti žmogaus imunodeficito viruso sukeltos ligos komplikacija. Šią ligą sukelia 2 poliomos virusas,
dar vadinamas John‘o Cunningham‘o vardu. Liga dažniausiai pasireiškia kognityvinių, motorinių ir
sensorinių funkcijų susilpnėjimu, kalbos sutrikimu, regos lauko deficitais ir ataksija. Liga diagnozuojama
remiantis klinikiniais simptomais bei pakitimais radiologiniuose ir laboratoriniuose tyrimuose. Auksinis
diagnostikos standartas – smegenų biopsija. Gydymas ir ligos prevencija remiasi efektyvia antiretrovirusine
terapija, tačiau esant sunkiai ligos formai galimas eksperimentinis gydymas.
Tikslas. Pristatyti progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos klinikinį atvejį ir apžvelgti
naujausią literatūrą šia tema.
Metodai. Atlikta literatūros apžvalga naudojantis „PubMed“ duomenų baze atrenkant publikacijas, kuriose
nagrinėjama progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos problema ir pristatytas
progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos klinikinis atvejis.
Išvados. Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija yra reta, tačiau sudėtinga ir didelį mirtingumą
lemianti liga. Šis klinikinis atvejis iliustruoja ligos agresyvumą ir greitą progresavimą. Taip pat nurodo
ankstyvos žmogaus imunodeficito viruso diagnostikos ir gydymo svarbą, o tai šiuo metu yra pagrindinis
progresuojančios diagiažidininės leukoencefalopatijos gydymo metodas.
Raktažodžiai: progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija, žmogaus imunodeficito virusas, John‘o
Cunningham‘o virusas, centrinė nervų sistema.
Journal of Medical Sciences. Aug 30, 2021 - Volume 9 | Issue 6. Electronic - ISSN: 2345-0592
21
Įvadas
Progresuojanti daugiažidininė
leukoencefalopatija (PDL) yra dažna žmogaus
imunodeficito viruso (ŽIV) sukeltos ligos
komplikacija. Ši demielinizuojanti liga paveikia
centrinę nervų sistemą ir dažniausiai yra
sukeliama žmogaus 2 poliomos viruso, kartais
dar vadinamo John‘o Cunningham‘o virusu
(JCV) (1). JCV aptinkamas 50 – 86 proc.
suaugusiųjų žmonių populiacijoje, tačiau PDL
pasireiškia tik 3 -7 proc. ŽIV-1 infekuotų asmenų
(2,3). Šis virusas infekuoja smegenų glijos
ląsteles – oligodendrocitus ir astrocitus. Kliniškai
PDL pasireiškia bendru silpnumu, sutikusia
kalbos funkcija ir eisena, dezorientacija, galvos
skausmu, regos ir jutimo sutrikimais (4). Liga
dažniausiai pasireiškia pacientams, sergantiems
įgytu ar įgimtu imunodeficitu (5). Šiame darbe
pristatomas PDL klinikinis atvejis ir pateikiami
pagrindiniai ligos klinikiniai, diagnostikos ir
gydymo aspektai.
KLINIKINIS ATVEJIS
35 m. vyras buvo atsiųstas gydytojo neurologo
konsultacijai. Pacientas skundėsi kairės rankos ir
kojos silpnumu, sunkumais ryjant maistą, dažnu
springimu, dvejinimusi akyse, galvos skausmais.
Gyvenimo ir šeimos anamnezė nereikšminga,
lėtinėmis ligomis nesirgo, vaistų nevartojo.
Remiantis naujai atsiradusiais klinikiniais
neurologiniais simptomais atlikta galvos
smegenų magnetinio rezonanso tomografija
(MRT), kurioje fiksuoti frontalinės skilties
hiperintensiniai židiniai – įtariamas navikas. Po
kelių savaičių pacientas pradėjo karščiuoti,
sutriko koordinacija, ankstesni simptomai su
neigiama dinamika, hospitalizuotas antrinio
lygio ligoninėje. Pakartotas MRT tyrimas,
vaizduose stebimi daugybiniai hiperintensiniai
židiniai supra- ir infratentoraliai, dešinės pusės
gumbure, dešinės pusės smegenų kojytėje,
abipus keturkalnyje, dešinėje dorzalinėje
viršutinių smegenų dalyje, nusitęsiant į viršutinę
pailgųjų smegenų dalį ir kairėje pailgųjų
smegenų dalyje (1 paveikslas). Pacientas
perkeltas į tretinio lygio ligoninę, diagnozuotas
encefalomielitas su diplopija ir hemiplegija. Dėl
progresuojančios neurologinės simptomatikos
nutarta atlikti daugiau tyrimų (1 lentelė), tarp jų
ir atrankinį ŽIV tyrimą. Tyrimas teigiamas, po
detalesnio ištyrimo diagnozuota AIDS liga 3
stadija - CD4 85/mm3; ŽIV - RNR 1,21 × 10e5
kop/ml.
Pradėta antiretrovirusinė terapija tab.
Dolutegravirum et Abacavirum et Lamivudinum
950 mg. Neurologiniai simptomai – be teigiamos
dinamikos. Pakartotas MRT tyrimas – židinių
skaičius ir plotas padidėjęs (Paveikslas 2).
Remiantis klinikiniais ir radiologiniais radiniais
atlikta stereotaktinė galvos smegenų biopsija.
Patologinio bioptato tyrimo išvadose – PML
(Poliomos viruso SV40 infekcija).
Journal of Medical Sciences. Aug 30, 2021 - Volume 9 | Issue 6. Electronic - ISSN: 2345-0592
22
Būklei blogėjant pacientas gaivintas dėl širdies
veiklos sustojimo, perkeltas tolimesniam
gydymui į RITS (4 balų koma pagal GKS).
Iš RITS pacientas perkeltas į kitą gydymo įstaigą
slaugai.
1 pav. MRT tyrimas. Daugybiniai hiperintensiniai židiniai supra- ir infratentoraliai, dešinės pusės gumbure,
dešinės pusės smegenų kojytėje, abipus keturkalnyje, dešinėje dorzalinėje viršutinių smegenų dalyje,
nusitęsiant į viršutinę pailgųjų smegenų dalį ir kairėje pailgųjų smegenų dalyje
2 pav. MRT išlieka daugybiniai hiperintensiniai židiniai supra- ir infratentorialiai.
1 lentelė.
Tyrimas
Rezultatas
Molekuliniai tyr.
Tiriamoji medžiaga
Likvoras
Citomegalo (CMV) DNR nustatymas
Neaptikta
Epštein-Baro viruso (EBV) DNR nustatymas
Neaptikta
Polyoma JC viruso DNR kiekybinis nustatymas
Neaptikta
Polyoma BK viruso DNR kiekybinis nustatymas
Neaptikta
Toxoplasma gondii DNR nustatymas
Neigiama
Journal of Medical Sciences. Aug 30, 2021 - Volume 9 | Issue 6. Electronic - ISSN: 2345-0592
23
Diskusija
Šis virusas pirmą kartą buvo atrastas 1970 m. ir
pavadintas pirmojo paciento, kuriam
diagnozuota PDL, John Cunningham vardu.
Kaip jau minėta, ši infekcija dažniausiai
pasireiškia žmonėms su nusilpusia imunine
sistema ir lemia didelį šių pacientų mirtingumą
(vienerių metų išgyvenamumas 38 – 62 proc.
antiretrovirusinės terapijos fone) (4,6). Tai gali
būti sunkūs onkohematologiniai pacientai (10%),
pacientai, gaunantys agresyvų imunosupresinį
gydymą (10%), o dažniausiai ŽIV pacientai
(80%). Dėl šios priežasties liga šiomis dienomis
diagnozuojama rečiau dėl vis plačiau taikomos
efektyvios antiretrovirusinės terapijos (7,8).
Šis dvigubos DNR grandinės virusas yra
priskiriamas poliomos virusų šeimai. Yra 7 JCV
genotipai, iš kurių pirmas ir ketvirtas –
dažniausiai sutinkami Europoje. Didžioji dalis
suaugusiųjų (30 - 70%) turi antikūnus prieš JCV
(9). Tikslus viruso perdavimo būdas nėra
žinomas, tačiau daugiausiai tyrimų teigia, kad
virusas perduodamas oraliniu arba oro-lašeliniu
būdu. Pirminė infekcija dažniausiai besimptomė,
o ja prasirgus, virusas persistuoja inkstų, šlapimo
takų epitelyje ir, greičiausiai, kituose organuose
ir ląstelėse. Tiksli PDL patofiziologija nėra
žinoma. Manoma, kad virusas jau pirminės
infekcijos metu patenka į smegenis, tačiau
imuninės sistemos ląstelės (T limfocitai)
neleidžia jam daugintis. Dėl imunosupresinės
būklės, sumažėjus imuninių ląstelių kiekiui, ar
sutrikus jų veikimui, virusas reaktyvuojasi ir
pradeda daugintis oligodendrocituose ir
astrocituose. Tai sąlygoja jų žūtį ir lemia nervinio
audinio demielinizaciją (10).
Nepaisant greito ligos progresavimo, dažnai tik
subtilūs neurologiniai simptomai signalizuoja
apie ligos pradžią. Todėl dažnu atveju PDL
diagnozuojama vėlyvose stadijose. Be
kognityvinių funkcijų susilpnėjimo, kartu
stebimi hemisensoriniai defektai ar hemiparezės,
kalbos sutrikimai, regos lauko deficitai ar
hemianopsijos, ataksijos ir dismetrijos. Kartais,
pirminės infekcijos metu, pacientas gali
karščiuoti (11).
Liga diagnozuojama remiantis klinikiniais
simptomais bei pakitimais radiologiniuose ir
laboratoriniuose tyrimuose. Liga turėtų būti įtarta
bet kuriam pacientui su naujai atsiradusia
neurologine simptomatika imunosupresijos fone.
Įtarus ligą turėtų būti atlikta magnetinio
rezonanso tomografija (MRT), kurioje turėtų būti
stebimi ligai būdingi pokyčiai: daugybiniai
židiniai galvos smegenyse. Diagnozė galutinai
patvirtinama, kai be klinikinių simptomų ir
radiologinių pokyčių, smegenų skystyje
nustatomas JCV DNR. Auksinis diagnostikos
standartas – smegenų biopsija (12). Biopsijos
medžiaga tiriama imunohistocheminiais arba
molekuliniais (fluorescuojanti in situ
hibridizacija (FISH) arba polimerazės
grandininės reakcijos (PGR)) metodais (13).
Ligos gydymas remiasi imuninių ląstelių
normalaus kiekio atkūrimu (14). Dėl šios
priežasties efektyvi ir savalaikė antiretrovirusinė
terapija yra pagrindinis gydymo ir PDL
prevencijos metodas. Įdomu tai, kad greitas
imuninių ląstelių skaičiaus atkūrimas yra susijęs
su imuninio atsikūrimo uždegimo sukeltu
sindromu (angl. immune reconstitution
inflammatory syndrome) (15). Sindromas
pasireiškia limfocitų infiltracija į PDL židinius
(16). Šiam sindromui gydyti skiriamos didelės
metilprednizolono dozės (17). Daugiau nei pusei
pacientų, gaunančių gydymą antiretrovirusiniais
vaistais, liga neprogresuoja. Tačiau neurologinės
funkcijos pagerėjimas stebimas tik nedidelei
daliai pacientų dėl išplitusių negrįžtamų pakitimų
Journal of Medical Sciences. Aug 30, 2021 - Volume 9 | Issue 6. Electronic - ISSN: 2345-0592
24
galvos smegenų nerviniame audinyje. Esant
sunkiai paciento būklei gali būti skiriamas
eksperimentis gydymas cidofoviru,
brincidofoviru, citarabinu, topotekanu,
gancikloviru ir mirtazapinu (18). Tačiau
klinikinių tyrimų, patvirtinančių šių vaistų
efektyvumą, šiuo metu nėra.
Išvados
Progresuojanti židininė leukoencefalopatija yra
reta liga, tačiau turėtų būti įtarta visiems
imunosupresuotiems pacientams su naujai
atsiradusiais neurologiniais simptomais. Nors ir
nėra specifinio šio ligos gydymo, tačiau
savalaikis ŽIV pacientų gydymas
antiretrovirusiniais vaistais turėtų būti prioritetas
paciento priežiūroje. Pristatytas klinikinis atvejis
įrodo, kad ŽIV patikra turėtų būti plačiau
taikoma hospitalizuotiems pacientams, kad liga
būtų pradėta gydyti anksčiau siekiant užkirsti
kelią tokioms komplikacijoms kaip PDL.
Literatūra
1. Major EO, Yousry TA, Clifford DB.
Pathogenesis of progressive multifocal
leukoencephalopathy and risks associated
with treatments for multiple sclerosis: a
decade of lessons learned. Lancet Neurol.
2018 May 1;17(5):467–80.
2. Saylor D, Venkatesan A. Progressive
Multifocal Leukoencephalopathy in HIV-
Uninfected Individuals. Curr Infect Dis
Rep. 2016 Sep 30;18(11):33.
3. Abrão C de O, da Silva LRM, Souza LCS,
Bisso N de M, Turchi MD, Guilarde AO.
AIDS-related progressive multifocal
leukoencephalopathy. Rev Soc Bras Med
Trop [Internet]. [cited 2021 May 10];54.
Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/article
s/PMC7747829/
4. Hirsch HH, Kardas P, Kranz D, Leboeuf C.
The human JC polyomavirus (JCPyV):
virological background and clinical
implications. APMIS Acta Pathol
Microbiol Immunol Scand. 2013
Aug;121(8):685–727.
5. Grebenciucova E, Berger JR. Progressive
Multifocal Leukoencephalopathy. Neurol
Clin. 2018 Nov;36(4):739–50.
6. Cinque P, Bossolasco S, Brambilla AM,
Boschini A, Mussini C, Pierotti C, et al.
The effect of highly active antiretroviral
therapy-induced immune reconstitution on
development and outcome of progressive
multifocal leukoencephalopathy: study of
43 cases with review of the literature. J
Neurovirol. 2003;9 Suppl 1:73–80.
7. Engsig FN, Hansen A-BE, Omland LH,
Kronborg G, Gerstoft J, Laursen AL, et al.
Incidence, clinical presentation, and
outcome of progressive multifocal
leukoencephalopathy in HIV-infected
patients during the highly active
antiretroviral therapy era: a nationwide
cohort study. J Infect Dis. 2009 Jan
1;199(1):77–83.
8. Lin T-C, Wu M-Y, Luh H-T, Lin S-F, Lin
C-M, Tseng Y-C, et al. Progressive
multifocal leukoencephalopathy in a renal
transplant patient. J Neurovirol. 2019 Aug
1;25(4):612–5.
9. Tan CS, Koralnik IJ. Progressive
multifocal leukoencephalopathy and other
disorders caused by JC virus: clinical
Journal of Medical Sciences. Aug 30, 2021 - Volume 9 | Issue 6. Electronic - ISSN: 2345-0592
25
features and pathogenesis. Lancet Neurol.
2010 Apr;9(4):425–37.
10. Elphick GF, Querbes W, Jordan JA, Gee
GV, Eash S, Manley K, et al. The human
polyomavirus, JCV, uses serotonin
receptors to infect cells. Science. 2004
Nov 19;306(5700):1380–3.
11. Castle D, Robertson NP. Treatment of
progressive multifocal
leukoencephalopathy. J Neurol.
2019;266(10):2587–9.
12. Bartsch T, Rempe T, Leypoldt F, Riedel C,
Jansen O, Berg D, et al. The spectrum of
progressive multifocal
leukoencephalopathy: a practical
approach. Eur J Neurol. 2019
Apr;26(4):566-e41.
13. Alstadhaug KB, Croughs T, Henriksen S,
Leboeuf C, Sereti I, Hirsch HH, et al.
Treatment of progressive multifocal
leukoencephalopathy with interleukin 7.
JAMA Neurol. 2014 Aug;71(8):1030–5.
14. Blessing MM, Raghunathan A, Erickson
LA. Progressive Multifocal
Leukoencephalopathy. Mayo Clin Proc.
2018 Jan;93(1):123–5.
15. Krey L, Raab P, Sherzay R, Berding G,
Stoll M, Stangel M, et al. Severe
Progressive Multifocal
Leukoencephalopathy (PML) and
Spontaneous Immune Reconstitution
Inflammatory Syndrome (IRIS) in an
Immunocompetent Patient. Front
Immunol. 2019;10:1188.
16. Weissert R. Progressive multifocal
leukoencephalopathy. J Neuroimmunol.
2011 Feb 1;231(1):73–7.
17. Shelburne SA, Hamill RJ, Rodriguez-
Barradas MC, Greenberg SB, Atmar RL,
Musher DW, et al. Immune reconstitution
inflammatory syndrome: emergence of a
unique syndrome during highly active
antiretroviral therapy. Medicine
(Baltimore). 2002 May;81(3):213–27.
18. Jamilloux Y, Kerever S, Ferry T,
Broussolle C, Honnorat J, Sève P.
Treatment of Progressive Multifocal
Leukoencephalopathy With Mirtazapine.
Clin Drug Investig. 2016 Oct;36(10):783–
9.