Petrauskaite Ieva1, Sarnauskas Tomas1, Grineviciute Migle 2
1 Lithuanian University of Health Sciences, Faculty of Medicine, Kaunas, Lithuania
2 Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics, Department of Internal Medicine, Kaunas, Lithuania
Abstract
Background and aim: Pompe disease is a very rare, severe, progressive metabolic myopathy which affects the heart and skeletal muscles and results in neuromuscular dysfunction. It is difficult to diagnose because it is a rare disease that has a wide range of symptoms and is very similar to other neuromuscular diseases. The aim of this article is to review each form of Pompe disease and its expressions, investigation methods and possible treatments.
Materials and methods: scientific literature analysis was performed. The data was collected from March to April in 2021 using PubMed, Medscape, UpToDate international databases.
Results: 31 scientific articles about Pompe disease expressions, investigation methods and treatment possibilities were found and analysed.
Conclusion. There are three forms of Pompe disease distinguished based by the time when the first symptoms appear and whether the heart is damaged or not. Pathogenetically all three forms are similar – genetic changes lead to impaired glycogen splitting, and as a result it is stored in body tissues. Therefore, laboratory and instrumental diagnostics are based on finding mentioned glycogen storage and identifying injury of the heart and skeletal muscles. Despite of the scientific progress and growing interest – the illness is incurable. The most effective treatment for now is enzyme replacement therapy, which has to be used constantly throughout life. Symptomatic treatment, gene therapy may also be used, depending on the symptoms of the disease.
Discussion. The aim of this article is to draw attention to clinical manifestations, diagnosis and treatment options of rare diseases such as Pompe disease. In our opinion it is important to train all medical specialists to detect early signs of this myopathy and differentiate from other neuromuscular pathologies. Due to its rarity, Pompe disease probably won’t be included in neonatal screening program in Lithuania.
Keywords: Pompe disease, myopathy, enzyme replacement therapy, gene therapy.
https://doi.org/10.53453/ms.2021.06.7
Journal of Medical Sciences. Jun 30, 2021 - Volume 9 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
64
Medical Sciences 2021 Vol. 9 (5), p. 64-77, https://doi.org/10.53453/ms.2021.06.7
Pompe disease: diagnosis and management
Petrauskaite Ieva
1
, Sarnauskas Tomas
1
, Grineviciute Migle
2
1
Lithuanian University of Health Sciences, Faculty of Medicine, Kaunas, Lithuania
2
Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics, Department of Internal Medicine,
Kaunas, Lithuania
Abstract
Background and aim: Pompe disease is a very rare, severe, progressive metabolic myopathy which
affects the heart and skeletal muscles and results in neuromuscular dysfunction. It is difficult to diagnose
because it is a rare disease that has a wide range of symptoms and is very similar to other neuromuscular
diseases. The aim of this article is to review each form of Pompe disease and its expressions, investigation
methods and possible treatments.
Materials and methods: scientific literature analysis was performed. The data was collected from March
to April in 2021 using PubMed, Medscape, UpToDate international databases.
Results: 31 scientific articles about Pompe disease expressions, investigation methods and treatment
possibilities were found and analysed.
Conclusion. There are three forms of Pompe disease distinguished based by the time when the first
symptoms appear and whether the heart is damaged or not. Pathogenetically all three forms are similar -
genetic changes lead to impaired glycogen splitting, and as a result it is stored in body tissues. Therefore,
laboratory and instrumental diagnostics are based on finding mentioned glycogen storage and identifying
injury of the heart and skeletal muscles. Despite of the scientific progress and growing interest - the
illness is incurable. The most effective treatment for now is enzyme replacement therapy, which has to be
used constantly throughout life. Symptomatic treatment, gene therapy may also be used, depending on the
symptoms of the disease.
Discussion. The aim of this article is to draw attention to clinical manifestations, diagnosis and treatment
options of rare diseases such as Pompe disease. In our opinion it is important to train all medical
Journal of Medical Sciences. Jun 30, 2021 - Volume 9 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
65
specialists to detect early signs of this myopathy and differentiate from other neuromuscular pathologies.
Due to its rarity, Pompe disease probably won't be included in neonatal screening program in Lithuania.
Keywords: Pompe disease, myopathy, enzyme replacement therapy, gene therapy.
Pompe ligos diagnostikos ir gydymo ypatumai
Petrauskaitė Ieva
1
, Šarnauskas Tomas
1
,Grinevičiūtė Miglė
2
1
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos fakultetas, Kaunas, Lietuva
2
Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno Klinikos, Vidaus ligų klinika, Kaunas, Lietuva
Santrauka
Pompe liga yra labai reta, sunki, progresuojanti metabolinė miopatija, kurios metu pažeidžiami širdies ir
skeleto raumenys, išsivysto neuroraumeninė disfunkcija. Diagnozę nustatyti sunku dėl ligos retumo ir
plataus klinikinio pasireiškimo, panašumo su kitomis neuroraumeninėmis ligomis. Darbo tikslas –
remiantis moksline literatūra apžvelgti skirtingų ligos formų išraiškas, taikomus tyrimų metodus bei
gydymo galimybes.
Metodai. 2021 m. kovo- balandžio mėnesiais buvo atlikta mokslinės literatūros analizė, kurios metu
naudotos „PubMed“, „Medscape“, „UpToDate“ duomenų bazių sistemos.
Rezultatai. Buvo išanaliuoti 31 mokslinis straipsnis, kuriame aprašoma Pompe ligos formos, naudojami
diagnostikos metodai bei gydymo galimybės.
Išvados. Pagal pirmų simtomų atsiradimo laiką bei širdies pažeidimą išskiriamos trys ligos formos.
Patogenetiškai visos yra panašios – dėl genetinių pakitimų glikogenas nėra suskaidomas ir kaupiasi
audiniuose. Todėl laboratorinių ir instrumentinių tyrimų metu tiriama skeleto bei širdies raumens pažaida,
pastarieji pažeidžiami labiausiai. Nepaisant mokslo pažangos ir didėjančio susidomėjimo šiuo sutrikimu,
Pompe liga yra nepagydoma. Efektyviausias gydymas šiuo metu yra pakaitinė fermentų terapija, kuri
taikoma visą žmogaus gyvenimą. Taip pat priklausomai nuo ligos pasireiškimo, taikomas simptominis
gydymas, bandomi įvairūs genų terapijos metodai.
Diskusija. Šiuo straipsniu mes siekiame atkreipti dėmesį į retų ligų, tokių kaip Pompe liga, klinikinį
pasireiškimą, diagnostikos ir gydymo ypatumus. Mūsų nuomone, tai sunkiai nustatoma metabolinė
miopatija, kuri gali imituoti kitas neuroraumenines ligas, todėl reikalingas įvairių sričių specialistų
mokymas. Visuotinė naujagimių patikra dėl šios ligos retumo Lietuvoje galimai nebūtų tikslinga.
Raktažodžiai: Pompe liga, miopatija, pakaitinė fermentų terapija, genų terapija.
Journal of Medical Sciences. Jun 30, 2021 - Volume 9 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
66
1.Įvadas
Pompe liga - labai reta, sunkios formos,
progresuojanti, autosominiu recesyviniu būdu
paveldima metabolinė miopatija [1]. Pagal
Europos Sąjungoje galiojantį susitarimą,
retomis ligomis laikomi tokie sutrikimai, kurie
pasireiškia ne daugiau nei 5 iš 10000 asmenų
[2]. Pompe ligos paplitimas Europoje pagal
Schoser ir bendraautorius yra 1:283000
naujagimių [3]. Pagrindinis patogenezinis
mechanizmas - dėl genetinių pakitimų atsiradęs
fermento rūgštinės alfa-gliukozidazės (GAA)
trūkumas. Dėl šio pokyčio glikogenas nėra
suskaidomas lizosomose ir dideliais kiekiais
kaupiasi įvairiuose organizmo audiniuose, todėl
ši liga dar vadinama II tipo glikogeno kaupimo
(lizosomine) liga. Labiausiai pažeidžiami yra
širdies ir skeleto raumenys [5]. Genetiniai
pokyčiai, vykstantys šio sutrikimo metu, yra
nepakankamai ištirti - nėra iki galo aišku, kaip
liga sukelia neuroraumeninę disfunkciją, kuri
atsiranda progresuojant ligai [5]. Klinikinis
ligos pasireiškimas varijuoja ir priklauso nuo
amžiaus, kada atsiranda sutrikimas, ligos
sunkumo ir eigos, organų pažeidimo laipsnio
[7]. Pompe ligos diagnostika yra itin sudėtinga
ir dažnai vėluojama nustatyti tikrąją diagnozę.
Todėl šiame straipsnyje aptarsime pagrindinius
simptomus, diagnostikos metodus ir ligos
gydymo galimybes.
2. Metodologija
Buvo atlikta aprašomoji analizė. 2021 m. kovo-
balandžio mėnesiais atlikta literatūros paieška,
naudotos „PubMed“, „Medscape“, „UpToDate“
duomenų bazių sistemos. Paieška atlikta
pasitelkus šiuos raktinius žodžius ir jų derinus:
Pompe disease, myopathy, enzyme replacement
therapy, gene therapy. Straipsnių tinkamumas
vertintas pagal iškeltus kriterijus: dėl literatūros
stygiaus straipsnis neturėjo būti senesnis nei 10
metų, o dėl trūkstamos literatūros miopatijų
tema, paieškos kriterijai praplėsti į daugiau nei
10 metų senumo literatūrą.
3. Rezultatai ir jų aptarimas
Iš viso buvo surasti ir išanalizuoti 31 mokslinis
straipsnis, kuriame pateikta informacija apie
Pompe ligos simptomus, išskiriamas formas ir
diagnostiką bei naudojamus gydymo metodus ir
galimybes.
4. Diagnostika
4.1. Pompe ligos formų klinikinė išraiška
Pirminis sergamumas Pompe liga
svyruoja priklausomai nuo geografinės vietovės
ir tautybės - tarp baltosios rasės atstovų
infantilinės ligos formos paplitimo dažnis siekia
1:1380000 [8]. Pagal tai, kada pasireiškia
pirmieji simptomai, ir ar nustatyta
kardiomiopatija, ar ne - išskiriamos 3 Pompe
ligos formos. Klasikinė infantilinė Pompe liga
laikoma pačia sunkiausia ir blogiausią prognozę
turinčia forma [4]. Šios formos pirminis
sergamumas svyruoja nuo 1/100000 gyventojų
Journal of Medical Sciences. Jun 30, 2021 - Volume 9 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
67
iki 1/200000 gyventojų [9]. Simptomai
išryškėja pirmaisiais gyvenimo mėnesiais (<12
mėn.): atsiranda labai greitai progresuojanti
hipertrofinė kardiomiopatija, kairiojo skilvelio
išmetimo trakto obstrukcija, generalizuota
hipotonija su raumenų silpnumu, kvėpavimo
distresu. Pacientas palaipsniui nustoja
savarankiškai kvėpuoti [4]. Dėl to sergantys
kūdikiai dažnai turi maitinimo sutrikimų, jie
negali priaugti pakankamai svorio, sutrinka
augimas ir vystymasis. Raumenų silpnumas
sukelia disfagiją, GERL, gastroparezę ir vidurių
užkietėjimą. Taip pat dažnas požymis yra
hepatomegalija ir/ar splenomegalija [4,10,11].
Sergančiojo motorinis vystymasis ženkliai
vėluoja, nepasiekiami svarbiausi raidos etapai,
vaikas negali apsiversti, sėdėti ar stovėti. Atlikti
tyrimai rodo, kad negydant tik nedidelė dalis
pacientų išgyvena ilgiau nei vienerius metus.
Dažniausiai sulaukus vidutiniškai 4-5 mėnesių
jiems pradedama taikyti dirbtinė plaučių
ventiliacija dėl progresuojančio kvėpavimo
nepakankamumo, o sulaukę 6-9 mėnesių miršta
dėl kardiopulmoninio nepakankamumo [10].
Taip pat išskiriama ir neklasikinė
infantilinė Pompe ligos forma, kurios pradžia
gali svyruoti nuo 6 mėnesių amžiaus iki 13
metų. Pagrindinis skirtumas nuo klasikinės
formos yra ženkliai mažesnio laipsnio
kardiomiopatija arba jos nebuvimas. Ligos metu
labiausiai pažeidžiami kaklo lenkiamieji
raumenys, todėl pacientams sunku pakelti galvą
gulint. Dėl galūnių proksimalinių raumenų
silpnumo pacientai dažnai krenta, jiems sunku
lipti laiptais, negali bėgti ar užsiimti kita
sportine veikla. Šiems pacientams gali būti
stebimas ,,miopatinis veidas”- bejausmis,
nusileidusiais skruostais bei lūpų kampučiais, su
abipuse ptoze veidas. Skoliozė stebima iki 50
proc. vaikų, sergančių šia liga. Taip pat šiems
pacientams galima arefleksija, makroglosija,
hepatomegalija, dažnai stebimas motorinės
raidos atsilikimas [6,11]. Dažnai neklasikinė
infantilinė Pompe ligos forma yra laikoma
klasikinės formos potipiu [4].
Vėlyvos pradžios Pompe ligos forma
pasireiškia vyresniems nei 18 metų pacientams
[6]. Pirminis sergamumas šia forma nėra tiksliai
žinomas - pavyzdžiui, Nyderlanduose buvo
nustatytas, kad vėlyvos pradžios Pompe liga
serga 1 iš 57000 gyventojų. [12]. Nepaisant
modernių diagnostikos metodų, šios formos
patvirtinimas dažnai vėluoja. Jai būdingas lėtai
progresuojantis galūnių proksimalinių raumenų
silpnumas, dažniausiai apatinių galūnių
raumenys paveikiami labiau nei viršutinių.
Labiausiai pažeidžiami paraspinaliniai, dubens
srities raumenys ir diafragma [13]. Šiai formai
taip pat būdingas liežuvio ir bulbarinių raumenų
silpnumas, asimetrinė ptozė ir patologinis
kraujagyslių išsiplėtimas, dažniausiai smegenų
pamatinės arterijos, nusileidžiančiosios aortos.
Kai kuriems pacientams pirmiausia atsiranda
kvėpavimo sistemos sutrikimai, kurie gali
pasireikšti somnolencija, rytiniais galvos
skausmais, ortopnėja ar dusuliu fizinio krūvio
metu [14]. Šie sutrikimai vėliau gali sukelti su
miegu susijusius kvėpavimo sutrikimus bei
kvėpavimo nepakankamumą, kuris ženkliai
padidina pacientų, sergančių vėlyvos pradžios
Pompe ligos forma, mirštamumą. Pamatinės
smegenų arterijos aneurizmos plyšimas taip pat
yra viena iš priežasčių, kuri lemia didesnį
mirštamumą. Pacientams, kurie serga šia Pompe
ligos forma, taip pat buvo nustatyti
virškinamojo trakto sutrikimai tokie kaip pilvo
pūtimas po valgio, disfagija, ankstyvas sotumo
jausmas, viduriavimas, lėtinis vidurių
Journal of Medical Sciences. Jun 30, 2021 - Volume 9 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
68
užkietėjimas ar dirgliosios žarnos sindromas
[6,13].
4.2. Laboratoriniai tyrimai
4.2.1. Kraujo ir šlapimo tyrimai
Atliktuose kraujo tyrimuose
dažniausiai randamas padidėjęs kraujo plazmos
kreatinkinazės (KK) aktyvumas, kuris rodo
raumens pažaidą. Tačiau normalus KK
aktyvumas pacientams, sergantiems vėlyvosios
formos Pompe liga, nepadeda paneigti šios
diagnozės. Kitų fermentų, tokie kaip ALT, AST
ar LDH aktyvumas taip pat dažnai būna
padidėjęs. Pacientams rekomenduojama atlikti
šlapimo tyrimą, kuriame nustatomas padidėjęs
gliukozės tetrasacharido (Glc(4)) kiekis. Šio
rodiklio padidėjimas dažniau stebimas
kūdikiams nei suaugusiems. Tęstinė naujagimių
patikros studija Taivane nustatė koreliaciją tarp
ankstyvosios formos Pompe ligos bei Glc(4)
kiekio padidėjimo šlapime [15,16]. Šis tyrimas
yra patvirtintas kaip neinvazyvus biomarkeris,
kuris padeda pagrįsti Pompe ligos diagnozę bei
monitoruoti pakaitinės fermentų terapijos
efektyvumą [4,17].
4.2.2. GAA aktyvumo nustatymas
Remiantis 2017 metų Europos
sutarimu, Pompe ligos diagnozė yra
patvirtinima nustatant sumažėjusį GAA
fermento aktyvumą arba nustačius GAA
mutaciją [18]. Šio fermento aktyvumą galima
nustatyti kraujyje, taip pat atliekant sauso kraujo
lašo mėginį, raumenų biopsijos metu ar iš odos
fibroblastų kultūrų [4]. Rekomenduojama
atliekant kraujo tyrimus naudoti akarbozę, α-
gliukozidazės inhibitorių, tokiu būdu yra
padidinamas atliktų tyrimų jautrumas [15].
Esant klasikinei infantilinei Pompe ligos formai,
fermentas būna neaktyvus arba beveik
neaktyvus (<1 proc.), tuo tarpu išlikęs mažas
aktyvumas (apytiksliai iki 30 proc. normalaus
aktyvumo) labiau būdingas kitoms klinikinėms
formoms [4,19].
4.3. Instrumentiniai tyrimai
● EKG. Esant infantilinei formai, dažniausiai
stebimas trumpas P-R intervalas, labai
platūs QRS kompleksai, Q-T intervalo
dispersija. Taip pat galima stebėti
kardiomiopatijos požymius su kairiojo
skilvelio hipertrofija ir širdies ritmo
sutrikimais [4,11].
● Echokardiografija. Pacientams,
sergantiems klasikine infantiline Pompe
ligos forma, šio tyrimo metu stebima
sustorėjusi kairiojo skilvelio sienelė
(hipertrofinė kardiomiopatija) su ar be
išmetimo trakto obstrukcijos. Vėlesnėse
ligos stadijose gali atsirasti dilatacinė
kardiomiopatija [4,11].
● Krūtinės ląstos rentgenograma. Esant
infantilinei Pompe ligos formai, stebimi
kardiomegalijos požymiai, sumažėjęs
plaučių tūris ir/ar atelektazės sritys. Tuo
tarpu esant vėlyvos pradžios Pompe ligos
formai, krūtinės ląstos rentgenograma
dažniausiai būna normali [4, 11].
● Elektromiografija. Šis tyrimas padeda
diferencijuoti Pompe ligą nuo kitų
neuroraumeninių sutrikimų. Infantilinės
formos metu stebimos didelio dažnio
iškrovos, miotoninės iškrovos bei esant
Journal of Medical Sciences. Jun 30, 2021 - Volume 9 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
69
valingam raumens susitraukimui atsiranda
trumpi, mažos amplitudės polifaziniai
motorinių vienetų veikimo potencialai. Tuo
tarpu vėlyvos pradžios Pompe ligai būdinga
proksimalinių raumenų miopatija be
denervacinio aktyvumo arba apsiribojama
tik tam tikromis raumenų grupėmis,
pavyzdžiui paravertebraliniais raumenimis
[11].
● Magnetinis branduolių rezonansas
(MRT). Šis tyrimas yra naudingas vertinant
raumenų pažeidimo apimtį ir lokalizaciją
pacientams, sergantiems vėlyvos pradžios
Pompe ligos forma. Nors GAA aktyvumas
sumažėjęs visuose raumenyse, kai kurios
raumenų grupės išlieka mažiau pažeistos
net ir esant pažengusiai ligai [3]. Naudojant
T1w režimą, siekiama identifikuoti
riebalinės raumenų infiltracijos požymius,
kurie yra svarbūs raumeninių ligų
diagnostikoje [20]. Vėlyvos pradžios
Pompe ligos metu MRT matoma riebalinė
infiltracija paraspinaliniuose, pilvo, menčių
ir krūtinės sričių raumenyse bei liežuvyje
[4,21]. Taip pat MRT padeda nustatyti
tinkamiausią vietą raumenų biopsijai [4].
● Raumenų biopsija. Nors raumenų biopsija
laikoma svarbiu diagnostikos metodu
patvirtinant daugelį raumeninių ligų, tačiau
ji nėra atliekama rutiniškai, bet gali būti
taikoma kaip pagalbinis tyrimas
diagnozuojant Pompe ligą, ypač tais
atvejais, kai diagnozė nėra iki galo aiški.
Pompe ligos metu dėl GAA trūkumo
histologiškai matomi specifiniai pokyčiai
raumeninėse skaidulose: glikogeno
sankaupos ir/ar dėl patologinių procesų
lizosomose atsiradę charakteringi
vakuoliniai pakitimai raumeninėse ląstelėse
(vakuolinė miopatija), kurių išplitimas
dažniausiai koreliuoja su klinikinių
simptomų sunkumu. Vakuolinei miopatijai
būdingos diastazei jautrios, besidažančios
Šifo reagentu (angl. PAS) ir teigiamos
rūgštinei fosfatazei vakuolės [4,6].
Dažymas Šifo reagentu padeda nustatyti
glikogeno depozitus, kurie mikroskopiškai
matomi kaip ryškios rožinės spalvos
sankaupos po sarkolema ir raumeninių
skaidulų citoplazmoje. Norint tiksliau
įvertinti šiuos pakitimus, rekomenduojama
naudoti ir kitus reagentus, pavyzdžiui
rūgštinę fosfatazę su Alizarino raudonuoju
[6,22]. Ultrastruktūriniu lygmeniu
dažniausiai nustatomos ekstraląstelinės ir
intraląstelinės glikogeno sankaupos bei
randamos ženkliai sumažėjusios miofibrilės
ir autofaginės vakuolės, kurios atsiranda dėl
struktūrinių pakitimų [6]. Visi anksčiau
išvardinti histologiniai pakitimai labiau
vyrauja esant klasikinei infantilinei Pompe
ligos formai. Vėlyvos pradžios Pompe ligai
būdinga tai, jog biopsijos metu pakitimų
gali nebūti, tačiau kartais randami tokie pat
pakitimai kaip ir klasikinės formos atveju.
Biopsijos metu rasti patologiniai pokyčiai,
būdingi Pompe ligai, turi būti patvirtinti
atliekant GAA aktyvumo nustatymą arba
genetinius tyrimus. Neradus pakitimų
biopsijos metu, Pompe ligos negalima
atmesti [4,6].
4.4. CRIM testas
Kryžmiškai reaguojančių imunologinių
medžiagų (angl. CRIM) tyrimas yra svarbus
prognostinis kriterijus pacientams, sergantiems
Journal of Medical Sciences. Jun 30, 2021 - Volume 9 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
70
infantiline Pompe ligos forma ir gydomiems
pakaitine fermentų terapija. Pacientams,
kuriems ištyrus odos fibroblastus Western blot
metodu, randama nors ir neaktyvi rūgštinė alfa
gliukozidazė, laikomi CRIM teigiamais. Apie
30 proc. kūdikių, kurie serga šia ligos forma,
visiškai neaptinkama GAA, todėl jie yra laikomi
CRIM- neigiamais. Šiems pacientams dažnai
susidaro dideli kiekiai anti -rhGAA IgG klasės
antikūnų, kurie ženkliai sumažina pakaitinės
fermentų terapijos efektyvumą ir yra susiję su
ankstyvesne pacientų mirtimi [23,24].
4.5. Genetiniai tyrimai
GAA genas, esantis 17 chromosomos
ilgajame petyje, yra atsakingas už GAA
baltymo produkciją. Skirtingi patogeniniai GAA
geno pokyčio variantai pacientams lemia
nevienodą GAA fermento trūkumą ir nenormalų
aktyvumą, kas lemia ligos sunkumą ir įvairų
klinikinį pasireiškimą. GAA geno
identifikavimas suteikia informacijos,
padedančios patvirtinti diagnozę ar nustatyti
geno nešiotoją, taip pat nustatyti fenotipą ir
genotipo-fenotipo koreliaciją. Turint šiuos
duomenis, pacientams galima suteikti genetinę
konsultaciją [25]. Taip pat genetiniai tyrimai
padeda išsiaiškinti kryžmiškai reaguojančių
imunologinių medžiagų (angl. CRIM) statusą,
kai biocheminiai tyrimai negalimi. Pagrindiniai
tyrimo metodai, naudojami GAA geno
nustatymui, yra Sanger sekoskaita arba naujos
kartos sekoskaita (angl. NGS) [6].
5. Gydymas
5.1. Pakaitinė fermentų terapija
Vienintelis šiuo metu efektyvus
gydymo metodas pacientams, sergantiems
Pompe liga, yra pakaitinė fermentų terapija, kuri
turi būti taikoma visą žmogaus gyvenimą.
Rekombinantinė žmogaus alfa gliukozidazė
(rhGAA) yra preparatas, skiriamas pakaitinės
terapijos metu tam, kad pakeistų neaktyvią ar
mažai aktyvią endogeninę rūgštinę alfa-
gliukozidazę [6]. Šio gydymo tikslai priklauso
nuo ligos progresavimo stadijos, todėl įvairiais
laikotarpiais siekiama skirtingų rezultatų:
1) Sulėtinti, stabilizuoti ar pakeisti ligos
progresavimo eigą.
2) Sumažinti mirčių skaičių ir padidinti
išgyvenamumą.
3) Pagerinti pacientų judėjimo galimybes,
išsaugoti motorines funkcijas, atitolinti
pagalbinių priemonių, skirtų judėjimo
funkcijai gerinti, poreikį.
4) Pagerinti arba apsaugoti paciento
savarankiškumą ir gyvenimo kokybę
[26,27].
Gydymą svarbu pradėti kuo anksčiau.
Infantiline ligos forma sergantiems gydymą
reikia pradėti pirmomis dienomis po gimimo,
kai yra nustatoma diagnozė naujagimių patikros
metu (Lietuvoje ši praktika nėra taikoma). Tai
sąlygoja didesnį išgyvenamumą, nes yra
ženkliai pagerinama širdies funkcija, tačiau
raumenų funkcijos atsakas į pakaitinę fermentų
terapiją yra ne toks ryškus. Kitokie gydymo
pakaitine fermentų terapija rezultatai buvo
stebimi vėlyvos pradžios Pompe ligos forma
sergantiems pacientams. Remiantis atliktais
tyrimais buvo pastebėta, kad taikant gydymą
Journal of Medical Sciences. Jun 30, 2021 - Volume 9 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
71
pakaitine fermentų terapija ženkliai pagerėjo
kvėpavimo sistemos funkcija, taip pat buvo
pasiekti geresni rezultatai atliekant 6 minučių
ėjimo testą. Tačiau ženklesnio širdies funkcijos
pagerėjimo nebuvo stebėta [28,29].
Toscano ir bendraautorių atliktos
analizės metu pastebėta, jog rhGAA preparatu 1
m. laiko gydžius 278 pacientus (251 pac.,
kuriam nustatyta infantilinė Pompe ligos forma
bei 27 pac., sergančius vėlyvos pradžios Pompe
forma) - po gydymo 78 proc. pacientų pagerėjo
6 min. ėjimo testo rezutatai, 10 proc. tiriamųjų
pagerėjo motorinė veikla, 70 proc. pacientų
pagerėjo plaučių ventiliacinė funkcija [28].
Nepriklausomai nuo Pompe ligos tipo, gydymas
rhGAA preparatu turi būti skiriamas tik
specializuotuose centruose, kur pacientams,
įvykus nepageidaujamai reakcijai į intraveninę
infuziją, galėtų būti suteikiama būtinoji pagalba.
Skiriant pakaitinę terapiją būtina informuoti
šeimos narius apie šio gydymo tikslus,
lūkesčius, priklausomai nuo ligos stadijos, ir
duoti nurodymus dėl paciento sekimo ir gydymo
efektyvumo vertinimo [23]. Gydymą rhGAA
preparatu turi prižiūrėti gydytojas, turintis
patirties dirbant su pacientais, sergančiais
Pompe liga ar kitomis paveldimomis medžiagų
apykaitos ar nervų ir raumenų ligomis.
Standartinė šio medikamento dozė yra 20
mg/kg, skiriant intraveniškai kas 2 savaites.
Pacientams, kuriems nėra teigiamo atsako į
pradinį gydymą, vaisto dozė yra didinama iki
20mg/kg vieną kartą per savaitę[12]. Pompe
liga sergantiems pacientams, kurie yra gydomi
pakaitine fermentų terapija rhGAA preparatu,
įvyksta serokonversija ir 95 proc. atvejų, jie
tampa IgG teigiami. Itin aukšti antikūnių titrai
gali aktyvuoti komplemento sistemos kaskadą ir
neutralizuoti rhGAA fermentą, taip
sumažindami pakaitinės fermentų terapijos
efektyvumą ir sukeldami nepageidaujamus
reiškinius [26].
5.2. Papildomo gydymo ir stebėjimo
rekomendacijos
5.2.1. Kardiologiniai simptomai
5.2.1.1 Infantilinė ligos forma
Vienas iš pagrindinių požymių, sergant
šia ligos forma, yra kardiomegalija, kurios
gydymas yra tik simptominis. Tinkamiausią
gydymą turi parinkti patyręs gydytojas
kardiologas. Sunkios skilvelių hipertrofijos su
kairiojo skilvelio išmetimo trakto obstrukcija
gydymui skiriama beta receptorių blokatorių ir
palaikomas skysčių balansas. Rekomenduojama
vengti dehidratacijos ir hipotenzijos, nes šios
būklės gali predisponuoti skilvelines aritmijas ar
kardiovaskulinį nepakankamumą. Inotropinę
funkciją gerinantys ir pokrūvį mažinantys
vaistai gali pabloginti išmetimo trakto
obstrukciją ir juos vartoti galima tik esant
staziniam širdies nepakankamumui. Beta
blokatoriai taip pat gali būti vartojami
supraventrikulinėmis aritmijoms gydyti. Prieš
pradedant pakaitinę fermentų terapiją, pacientus
būtina ištirti dėl skilvelinio ektopinio ritmo [27].
5.2.1.2 Vėlyvos pradžios Pompe ligos forma
Kardiologiniai simptomai randami tik
mažai daliai pacientų ir dažnai jie būna labai
minimalūs. Jų gydymas iš esmės nesiskiria nuo
ankstyvos pradžios Pompe ligos metu esančių
širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimo
gydymo[27].
5.2.2. Gastrointestinaliniai simptomai
Journal of Medical Sciences. Jun 30, 2021 - Volume 9 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
72
5.2.2.1 Infantilinė Pompe ligos forma
Nėra atlikta jokių specifinių tyrimų,
kurie apibrėžtų maistinių medžiagų poreikį
kūdikiams, sergantiems infantiline Pompe ligos
forma. Žinoma, kad blogas raumenų tonusas,
rijimo sutrikimai ir GERL gali turėti įtakos
reikalingų medžiagų įsisavinimui. Gresiant
aspiracijai ar esant nepakankamam augimo
greičiui, būtina įvesti nazogastrinį zondą ir
taikyti enterinę mitybą [27].
5.2.2.2 Vėlyvos pradžios Pompe ligos forma
Pompe liga sergantys pacientai
susiduria su rijimo ir mitybos sutrikimais. Jų
atsiradimą predisponuoja veidinių raumenų
hipotonija, makroglosija, susilpnėję liežuvio
raumenys. Dėl seilių ir kitų sekretų kaupimosi
ant balso stygų gali atsirasti kvėpavimo
sutrikimai. Dažnai pacientai skundžiasi, jog
greitai pavargsta kramtyti ir ryti tam tikrą
maistą, jaučia žandikaulį judinančių raumenų
silpnumą [26].
Itin svarbu užtikrinti pakankamą pacientų,
sergančių Pompe liga, mitybą, tačiau taip pat
būtina kontroliuoti glikogeno akumuliaciją ir
aminorūgščių gamybą. Dėl šių sutrikimų yra
neužtikrinama adekvati mityba.
Rekomenduojama taikyti daug baltymų turinčią
dietą (20-25 proc. bendrai gaunamos energijos
iš baltymų, 30-35 proc. iš angliavandenių ir 35-
40 proc. iš riebalų), taip pat skirti vitaminų ir
mineralinių medžiagų, atkreipti dėmesį į maisto
konsistenciją. Dieta, praturtinta baltymais ir/ar
L-alanino aminorūgštimi ir turinti mažai
angliavandenių, turėjo teigiamą poveikį
pacientams, sergantiems vėlyvos pradžios
Pompe ligos forma. Rekomenduojama nuolat
sekti KMI (kg/m
2
), liemens apimtį ir/ar
poodinio riebalinio audinio storį. Reikalui esant,
gydytojai turi apsvarstyti nazogastrinio zondo
įvedimą, gastrostomos ar gastrojejunostomos
suformavimą [26,27].
5.2.3. Pulmonologiniai simptomai
5.2.3.1 Infantilinė ligos forma
Blogėjant kvėpavimo funkcijai dėl
kvėpavimo raumenų silpnumo, vaikams ir
naujagimiams atsiranda hipoventiliacija ir su
miegu susiję kvėpavimo sutrikimai. Šias būkles
pablogina aspiracijos rizika ir gretutinė širdies
liga. Vaikams, kuriems naujai nustatyta Pompe
liga, būtina atlikti spirometriją ir apsvarstyti
neinvazinės plaučių ventiliacijos poreikį [27].
5.2.3.2 Vėlyvos pradžios Pompe ligos forma
Pagrindiniai simptomai, atsirandantys
dėl kvėpavimo raumenų silpnumo ir
pasireiškiantys dažniausiai dienos metu - tai
dispnėja ramybės ar krūvio metu ir sumažėjęs
fizinis pajėgumas. Miego metu dažniausiai
pastebima ortopnėja, pacientai skundžiasi miego
sutrikimais, galvos skausmu, nuovargiu.
Alveolių hipoventiliacija dažniausiai atsiranda
REM miego fazės metu, kai raumenų tonusas
fiziologiškai yra sumažėjęs. Sutrikus kosulio
refleksui, pacientams dažniau vystosi
kvėpavimo takų infekcijos, jų obstrukcija
gleivėmis, aspiracija. Šiems sutrikimams
kontroliuoti ir gydyti taikomos įvairios
priemonės, atliekami laboratoriniai tyrimai,
nuolat sekama paciento būklė.
Rekomenduojama kas metus arba pakitus ligos
eigai atlikti kvėpavimo funkcijos įvertinimą
(pvz.: spirometriją), tikslinga paimti ir arterines
kraujo dujas. Dėl sekreto susikaupimo
kvėpavimo takuose reikalingas nuolatinis
atsiurbimas, gali būti naudojami kosulio
asistentai. Miego metu atsirandančius
Journal of Medical Sciences. Jun 30, 2021 - Volume 9 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
73
kvėpavimo sutrikimus rekomenduojama gydyti
taikant nuolatinio teigiamo slėgio aparatus
(CPAP) arba neinvazinę naktinę ventiliaciją
[26].
Įvairūs minėti veiksniai gali sąlygoti
ūmaus kvėpavimo nepakankamumo (ŪKN)
atsiradimą. Tai viena dažniausių mirties
priežasčių tarp pacientų, sergančių vėlyvos
pradžios Pompe ligos forma. Išsivysčius šiai
būklei pacientus būtina stacionarizuoti į
intensyvios terapijos skyrių, taikyti invazinę ar
neinvazinę plaučių ventiliaciją, skirti plataus
spektro veikimo antibiotikus (ŪKN dažnai
predisponuoja infekcijos), vengti opioidų ir
neuroraumeninės jungties blokatorių [28].
5.2.4 Atramos ir judėjimo sistemos
5.2.4.1 Infantilinė Pompe ligos forma
Net ir taikant pakaitinę fermentų
terapiją infantiline ligos forma sergantiems
pacientams pasireiškia atramos - judėjimo
sistemos sutrikimų, kurių sunkumas varijuoja
nuo lengvų (savarankiško vaikščiojimo) iki
vidutinių (savarankiško sėdėjimo), ar net sunkių
(nesugebėjimas sėdėti be atramos). Pacientams,
kurie serga lengvesne ligos forma, pakenkimas
randamas ne visuose raumenyse - dažniausiai
pažeidžiami veido, kaklo lenkiamieji, klubo
tiesiamieji, pėdos dorzofleksiniai raumenys.
Nepaisant teigiamo atsako į keletą metų
trunkantį gydymą pakaitine fermentų terapija,
daugeliui pacientų progresuoja raumenų
silpnumas, kuris sąlygoja išmoktų motorinių
gebėjimų praradimą. Taip pat šiems pacientams
stebimos juosmeninės hiperlordozės, dažnai
išsivysto skoliozė, kuri yra koreguojama
chirurginiu būdu. Nėra iki galo žinoma, nuo ko
priklauso šios sistemos pažeidimo sunkumas.
Manoma, kad tam įtakos turi pakaitinės
fermentų terapijos pradžia (kuo anksčiau
pradedama, tuo geresni rezultatai), CRIM
statusas ir antikūnų titras [29].
5.2.4.2 Vėlyvos pradžios Pompe ligos forma
Ligai pažeidus atramos - judėjimo
sistemą, pacientams pasireiškia progresuojantis
raumenų silpnumas, atsiranda netaisyklinga
laikysena ir kompensuojamieji judesiai. Siekiant
įvertinti simptomų sunkumą yra taikomi įvairūs
diagnostiniai testai (6 minučių ėjimo testas,
lipimo laiptais mėginys, raumenų jėgos
įvertinimas). Norint išvengti ar bent sumažinti
atramos - judėjimo aparato pažeidimus,
rekomenduojamos įvairios mankštos bei
aerobiniai pratimai (vaikščiojimas, ėjimas ant
bėgtakio, važinėjimas su dviračiu, plaukimas),
tačiau būtina vengti didelio krūvio pratimų.
Norint išvengti osteoporozės pacientams
skiriamas vitaminas D, kalcio preparatai, o jau
išsivysčius šiai būklei pradedamas gydymas
bifosfonatais, kasmet atliekamas DEXA tyrimas
[26].
5.2.5 Anestezijos ypatumai
Anestezijos skyrimas pacientams,
sergantiems Pompe liga, yra planuojamas itin
kruopščiai. Būtina atsižvelgti į tokių
komplikacijų kaip širdies aritmijos, širdies
sustojimas ir mirtis dėl tiesioginio anestetikų
poveikio riziką. Medikamentai turėtų būti
titruojami lėtai ir mažesnėmis dozėmis, nes
kraujotaka dėl kardiomiopatijos yra sulėtėjusi.
Šiems pacientams dažniau pasireiškia
nepageidaujamas bendrinei nejautrai vartojamų
anestetikų poveikis, ypač, jeigu skiriamas
Journal of Medical Sciences. Jun 30, 2021 - Volume 9 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
74
halotano ir sukcinilcholino mišinys. Jeigu
įmanoma, reikėtų vengti trachėjinės intubacijos.
Esant lengvo ar vidutinio sunkumo paciento
būklei, rekomenduojama rinktis inhaliacinius
anestetikus. Pompe liga sergantiems pacientams
dėl hiperkalemijos rizikos nerekomenduojama
skirti depoliarizaciją sukeliančių medikamentų
[26].
5.2.6 Skiepai
Siekiant išvengti infekcinių ligų
vakcinacija atlieka itin svarbų vaidmenį Pompe
liga sergančių pacientų gyvenime.
Nepriklausomai nuo to, ar sergantieji gauna
pakaitinę fermentų terapiją, ar ne,
rekomenduojama, jog jie būtų skiepijami taip
pat, kaip ir to paties amžiaus asmenys, ar
žmonės, sergantys tomis pačiomis gretutinėmis
ligomis. Kasmetinė vakcinacija nuo gripo
rekomenduojama nustačius kliniškai reikšmingą
kvėpavimo raumenų pažeidimą. Pagal
nustatytas rekomendacijas skiepai nuo
pneumokokinės infekcijos turėtų būti privalomi
[28].
5.3. Eksperimentiniai gydymo būdai
5.3.1 Eksperimentinio gydymo būdai,
orientuoti į pakaitinės fermentų terapijos
efektyvumo padidinimą
Pakaitinės fermentų terapijos
efektyvumas priklauso nuo 2 pagrindinių
veiksnių: manozės-6- fosfato (M6P) kiekio,
esančio rekombinantiniame fermente, bei nuo
katijonų nepriklausančių manozės 6 fosfato
receptorių (angl. cation-independent mannose
6-phosphate receptor (CI-MPR)) skaičiaus
audiniuose-taikiniuose, į kuriuos nukreipta PFT.
M6P yra svarbus junginys, atsakingas už
efektyvų rekombinantinio fermento
pasisavinimą ir dalyvaujantis lizosominiame
pernešime. Šiuo metu mokslininkų tikslas -
padidinti manozės-6-fosfato kiekį
rekombinantiniame fermente, kad būtų
užtikrintas geresnis jo patekimas į audinius.
Taip pat bandoma pagerinti PFT efektyvumą
padidinant CI-MPR receptorių jautrumą prie jų
prisijungiančiam M6P. Kol kas šioje srityje
vyksta tik ikiklinikiniai tyrimai [30].
5.3.2 Genų terapija
Genų terapija yra potenciali alternatyva
PFT. Ji paremta geno (kitaip vadinamo
transgenu), koduojančio GAA gamybą, įterpimu
į žmogaus audinį, nepašalinant mutavusio paties
žmogaus geno. Tam pasitelkiami virusiniai
vektoriai, kurie nugabena transgeną į reikiamą
vietą ląstelės genome. Viena iš taktikų, kuri gali
būti naudojama, yra tiesiogiai injekuojamo į
raumenį virusinio vektoriaus su GAA baltymą
koduojančiu transgenu įvedimas. Tačiau taikant
šį metodą pagerėja tik to raumens, į kurį
įvedamas vektorius, funkcija, o kiti raumenys ir
toliau lieka pažeisti. Atliktuose tyrimuose su
pelėmis buvo atrasta, kad toks būdas nepaveikia
motoneuronų, kuriuose taip pat aptinkamos
didelės glikogeno sankaupos, todėl raumens
funkcija vistiek išlieka pažeista [30]. Kitas genų
terapijos būdas yra sisteminis virusinio
vektoriaus tiekimas organizmui. Tačiau šiuo
atveju susiduriama su kita problema -
organizmo imuniniu atsaku į gydymą, kuris
dažniausiai pasireiškia reakcija į viruso kapsidę
ir į patį transgeną. Reakcija dažnai įvyksta
pakartotinai suleidus tos pačios serogrupės
Journal of Medical Sciences. Jun 30, 2021 - Volume 9 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
75
viruso pacientui, todėl geresni rezultatai buvo
pasiekti skiriant skirtingų serogrupių virusų
injekcijas. Dar vienas būdas, kuris gali būti
taikomas Pompe liga sergantiems pacientams,
yra kepenų kaip organo - taikinio pasirinkimas,
pasitelkiant genų terapiją. Kepenys tampa GAA
depu, iš kurio palaipsniui išsiskiria fermentas.
Atlikus tyrimus su pelėmis ir primatais, buvo
pasiektas geras šio metodo efektyvumas ir
saugumas, todėl jau yra planuojami klinikiniai
tyrimai su žmonėmis [30,31].
Lyginant genų terapiją su PFT,
pirmasis yra pigesnis, patogesnis, nes gali
užtekti vieno gydymo kurso per gyvenimą
lyginant su PFT, kurios metu vaistas leidžiamas
kas 1-2 savaites, priklausomai nuo ligos
sunkumo. Jeigu ateityje pavyks šį gydymo
metodą patobulinti - jis bus žymiai efektyvesnis
už PFT [30].
Kalbant apie visišką paciento
pasveikimą, daug vilčių suteikia naujoji
CRISPR/CAS sistemos technologija. Dabartinė
šios technologijos versija jau yra taikoma
gydant Diušeno distrofiją pelėse ir yra pasiekti
teigiami rezultatai. Šią technologiją būtų galima
pritaikyti ir gydant Pompe ligą, tačiau dar būtina
atlikti ikiklinikinius ir klinikinius tyrimus
[30,31].
6. Išvados ir apibendrinimas
Pompe liga - tai reta metabolinė
miopatija, kurios diagnostika dažnai būna
apsunkinta. Gydytojams būtina atkreipti dėmesį
į dažniausius simptomus, kad liga būtų
diagnozuota laiku. Siekiant užtikrinti kuo
geresnę šių pacientų priežiūrą, reikalingas
įvairių sričių specialistų bendradarbiavimas.
Šiuo metu vienintelis gydymo metodas yra
pakaitinė fermentų terapija. Aktyviai tiriamas ir
genų terapijos efektyvumas, gavus teigiamus
rezultatus jau planuojama pereiti į klinikinių
tyrimų stadiją. Tobulėjant mokslui, ateityje
tikimasi sulaukti ir dar efektyvesnių gydymo
metodų.
Literatūra
1. Rodwell C, Aymé S. Rare disease policies to
improve care for patients in Europe. Biochimica
et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of
Disease. 2015;1852(10):2329-2335.
2. Richter T, Nestler-Parr S, Babela R, Khan Z,
Tesoro T, Molsen E et al. Rare Disease
Terminology and Definitions—A Systematic
Global Review: Report of the ISPOR Rare
Disease Special Interest Group. Value in Health.
2015;18(6):906-914.
3.Schoser B, Laforêt P, Kruijshaar ME, et al.
Minutes of the European Pompe Consortium
(EPOC), Germany. Acta Myol. 2015;34(2-
3):141-143.
4. Kohler L, Puertollano R, Raben N. Pompe
Disease: From Basic Science to Therapy.
Neurotherapeutics. 2018;15(4):928-942.
5. Falk D, Todd A, Lee S, Soustek M, ElMallah
M, Fuller D et al. Peripheral nerve and
neuromuscular junction pathology in Pompe
disease. Human Molecular Genetics.
2014;24(3):625-636.
6. Tchan M, Henderson R, Kornberg A,
Kairaitis K, Fuller M, Davis M et al. Is it Pompe
Disease? Australian diagnostic considerations.
Neuromuscular Disorders. 2020;30(5):389-399.
7. Bembi B, Cerini E, Danesino C, Donati M,
Gasperini S, Morandi L et al. Diagnosis of
glycogenosis type II. Neurology. 2008;71:S4-
S11.
Journal of Medical Sciences. Jun 30, 2021 - Volume 9 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
76
8. Chien Y, Hwu W, Lee N. Pompe Disease:
Early Diagnosis and Early Treatment Make a
Difference. Pediatrics & Neonatology.
2013;54(4):219-227.
9. Marsden D. Infantile onset Pompe disease: A
report of physician narratives from an
epidemiologic study. Genetics in Medicine.
2005;7(2):147-150.
10. Gupta N, Kazi Z, Nampoothiri S, Jagdeesh
S, Kabra M, Puri R et al. Clinical and Molecular
Disease Spectrum and Outcomes in Patients
with Infantile-Onset Pompe Disease. The
Journal of Pediatrics. 2020;216:44-50.e5.
11. Infantile-onset Pompe disease: Diagnosis
and management. Archivos Argentinos de
Pediatria. 2019;117(4).
12. Ausems M, Verbiest J, Hermans M, Kroos
M, Beemer F, Wokke J et al. Frequency of
glycogen storage disease type II in The
Netherlands: implications for diagnosis and
genetic counselling. European Journal of
Human Genetics. 1999;7(6):713-716.
13. Kishnani P, Chen Y. Defects in Metabolism
of Carbohydrates. In: Kishnani P, Chen Y, ed.
by. Nelson Textbook of Pediatrics. 2020. p.
777-806.
14. Toscano A, Rodolico C, Musumeci O.
Multisystem late onset Pompe disease (LOPD):
an update on clinical aspects. Annals of
Translational Medicine. 2019;7(13):284-284.
15. Lawrence Merritt II J. Lysosomal acid
alpha-glucosidase deficiency (Pompe disease,
glycogen storage disease II, acid maltase
deficiency). 2018
16. Chien YH, Goldstein JL, Hwu WL, et al.
Baseline Urinary Glucose Tetrasaccharide
Concentrations in Patients with Infantile- and
Late-Onset Pompe Disease Identified by
Newborn Screening. JIMD Rep 2015;
17. Pakanová Z, Matulová M, Uhliariková I. et
al. Case study: monitoring of Glc4
tetrasaccharide in the urine of Pompe patients,
use of MALDI-TOF MS, and 1H NMR. Chem.
Pap. 73, 701–711 (2019).
18. Van der Ploeg A, Kruijshaar M, Toscano A,
Laforêt P, Angelini C, Lachmann R et al.
European consensus for starting and stopping
enzyme replacement therapy in adult patients
with Pompe disease: a 10-year experience.
European Journal of Neurology.
2017;24(6):768-e31.
19. Burton BK, Kronn DF, Hwu WL, Kishnani
PS, Pompe Disease Newborn Screening
Working G. The Initial Evaluation of Patients
After Positive Newborn Screening:
Recommended Algorithms Leading to a
Confirmed Diagnosis of Pompe Disease.
Pediatrics 2017;140(Suppl 1):S14-S23.
20. Figueroa-Bonaparte S, Segovia S, Llauger J,
Belmonte I, Pedrosa I, Alejaldre A et al. Muscle
MRI Findings in Childhood/Adult Onset Pompe
Disease Correlate with Muscle Function. PLOS
ONE. 2016;11(10):e0163493.
21. Carlier P, Azzabou N, de Sousa P, Hicks A,
Boisserie J, Amadon A et al. Skeletal muscle
quantitative nuclear magnetic resonance
imaging follow-up of adult Pompe patients.
Journal of Inherited Metabolic Disease.
2015;38(3):565-572.
22. Dubowitz V, Sewry C, Oldfors A.
Metabolic Myopathies I: Glycogenoses. In:
Dubowitz V, Sewry C, Oldfors A, ed. by. Musle
Biopsy: A Practical Approach. 5th ed., 2020.
23. Bali D, Goldstein J, Rehder C, Kazi Z,
Berrier K, Dai J et al. Clinical laboratory
experience of blood CRIM testing in infantile
Journal of Medical Sciences. Jun 30, 2021 - Volume 9 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
77
Pompe disease. Molecular Genetics and
Metabolism Reports. 2015;5:76-79.
24. Van Gelder C, Hoogeveen-Westerveld M,
Kroos M, Plug I, van der Ploeg A, Reuser A.
Enzyme therapy and immune response in
relation to CRIM status: the Dutch experience
in classic infantile Pompe disease. Journal of
Inherited Metabolic Disease. 2014;38(2):305-
314.
25. Reuser A, Ploeg A, Chien Y, Llerena J,
Abbott M, Clemens P et al. GAA variants and
phenotypes among 1,079 patients with Pompe
disease: Data from the Pompe Registry. Human
Mutation. 2019;40(11):2146-2164.
26. Llerena J, Clinton J, Nascimento V, Osvaldo
JM, Oliveira A, Souza B., et al. Guidelines for
the diagnosis, treatment and clinical monitoring
of patients with juvenile and adult Pompe
disease. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, 74(2),
166-176. 2015
27. Tarnopolsky M, Katzberg H, Petrof B, Sirrs
S, Sarnat H, Myers K et al. Pompe Disease:
Diagnosis and Management. Evidence-Based
Guidelines from a Canadian Expert Panel.
Canadian Journal of Neurological Sciences /
Journal Canadien des Sciences Neurologiques.
2016;43(4):472-485.
28. Boentert M, Prigent H, Várdi K, Jones H,
Mellies U, Simonds A et al. Practical
Recommendations for Diagnosis and
Management of Respiratory Muscle Weakness
in Late-Onset Pompe Disease. International
Journal of Molecular Sciences.
2016;17(10):1735.
29. Hahn A, Schänzer A. Long-term outcome
and unmet needs in infantile-onset Pompe
disease. Annals of Translational Medicine.
2019;7(13):283-283.
30. Ronzitti G, Collaud F, Laforet P, Mingozzi
F. Progress and challenges of gene therapy for
Pompe disease. Annals of Translational
Medicine. 2019;7(13):287-287.
31. Toscano A, Schoser B. Enzyme replacement
therapy in lateonset Pompe disease: a systematic
literature review. J Neurol. 2013;260(4):951-9.