Dominyka Kaušaitė¹

¹Faculty of Medicine, Vilnius university

Abstract

Kawasaki disease (KD), also known as mucocutaneous lymph node syndrome and Kawasaki syndrome, is an inflammatory disease in children associated with vasculitis affecting predominantly the coronary arteries and is now the most common cause of acquired heart disease in children in developed countries. The etiology of KD is unknown but epidemiological studies implicate an infectious agent or toxin, which causes disease in genetically predisposed individuals. Clinical manifestation remains the most important tool for diagnosis. Clinical features include fever for more than 5 days, rash, conjunctivitis, oral mucositis, extremity changes, cervical lymphadenopathy, and, in a proportion of cases, dilation or aneurysms of the coronary and other arteries. However, none of these clinical findings is, in itself, pathognomonic of KD. Many of these clinical features can be seen in other common febrile illnesses of children. It is for this reason that the diagnosis of KD is often considered to be a clinical challenge. Intravenous immunoglobulin along with aspirin is the gold standard therapy of treatment for KD. However, there is no consensus on the treatment of resistant forms of KD. Patients with KD should be on long-term follow-up especially if they have developed coronary artery abnormalities during the acute stage. This article reviews etiology, pathogenesis, clinic, diagnostics, and treatment options of Kawasaki disease.

Keywords: Kawasaki disease, vasculitis, Kawasaki syndrome, Mucocutaneous lymph node syndrome, intravenous immunoglobulin.

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

147

Medical Sciences 2021 Vol. 9 (3), p. 147-160

Kawasaki disease: one of the most common vasculitides of

childhood

Dominyka Kaušaitė

1

1

Faculty of Medicine, Vilnius university

Abstract

Kawasaki disease (KD), also known as mucocutaneous lymph node syndrome and Kawasaki syndrome, is an

inflammatory disease in children associated with vasculitis affecting predominantly the coronary arteries and is

now the most common cause of acquired heart disease in children in developed countries. The etiology of KD is

unknown but epidemiological studies implicate an infectious agent or toxin, which causes disease in genetically

predisposed individuals. Clinical manifestation remains the most important tool for diagnosis. Clinical features

include fever for more than 5 days, rash, conjunctivitis, oral mucositis, extremity changes, cervical

lymphadenopathy, and, in a proportion of cases, dilation or aneurysms of the coronary and other arteries. However,

none of these clinical findings is, in itself, pathognomonic of KD. Many of these clinical features can be seen in

other common febrile illnesses of children. It is for this reason that the diagnosis of KD is often considered to be

a clinical challenge. Intravenous immunoglobulin along with aspirin is the gold standard therapy of treatment for

KD. However, there is no consensus on the treatment of resistant forms of KD. Patients with KD should be on

long-term follow-up especially if they have developed coronary artery abnormalities during the acute stage. This

article reviews etiology, pathogenesis, clinic, diagnostics, and treatment options of Kawasaki disease.

Keywords: Kawasaki disease, vasculitis, Kawasaki syndrome, Mucocutaneous lymph node syndrome,

intravenous immunoglobulin.

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

148

Kavasaki liga: vienas dažniausių vaskulitų vaikų amžiuje

Dominyka Kaušaitė

1

1

Vilniaus universitetas, Medicinos fakultetas

Santrumpa

Kavasaki liga (KL), kitaip žinoma kaip gleivinės ir limfmazgių sindromas ar Kavasaki sindromas, yra vaikų

uždegiminė liga asocijuota su vaskulitu, kuris labiausiai pažeidžia vainikines arterijas. Šiuo metu Kavasaki liga

yra labiausiai paplitusi vaikų įgytų širdies ydų priežastis išsivysčiusiose šalyse. Nors Kavasaki ligos etiologija

išlieka neaiški, tačiau epidemiologinės studijos nurodo, jog infekcinis agentas ar toksinas gali indukuoti ligą

genetiškai predisponuotiems individams. Ligos klinikinis pasireiškimas išlieka svarbiausiu diagnostikos įrankiu.

Pagrindiniai simptomai yra daugiau nei 5 dienas užsitęsęs karščiavimas, bėrimas, konjuktyvitas, burnos ir

gleivinių mukozitas, kaklo limfadenopatija, o kai kuriais atvejais vainikinių ar kitų arterijų išsiplėtimas ar

aneurizmos. Tačiau nei vienas iš šių požymių nėra patognomoninis Kavasaki ligai. Dauguma šių požymių gali

būti siejami ir su kitomis vaikų uždegiminėmis ligomis. Dėl to Kavasaki ligos diagnozė neretai tampa klinikiniu

iššūkiu. Intraveninis imunoglobulinas bei aspirinas yra auksinis Kavasaki ligos gydymo standartas. Tačiau

intraveninis imunoglobulinas ne visada yra veiksmingas atspariai Kavasaki ligos formai gydyti. Net ir sėkmingai

išgydžius pacientą reikalingas ilgalaikis jo stebėjimas, ypač tuo atveju, jei pacientui ūmios stadijos metu pasireiškė

vainikinių arterijų anomalijos.

Raktažodžiai: Kavasaki liga, vaskulitas, Kavasaki sindromas, gleivinės ir limfmazgių sindromas, intraveninis

imunoglobulinas.

Įvadas

Gleivinės ir limfmazgių sindromą 1967 m. pirmą

kartą aprašė japonų pediatras Tomisako Kavasakis

(angl. Tomisaku Kawasaki). Dabar šis vienas iš

dažniausių vaikų vaskulitų paprastai ir vadinamas

Kavasaki liga, ją aprašiusio gydytojo garbei. (1)

Dažniausiai liga pasireiškia 6–5 mėnesių vaikams.

(2) Ligos pagrindiniai simptomai yra karščiavimas,

kaklo limfadenopatija, polimorfinis bėrimas,

bilateralinis konjuktyvitas, burnos ir ryklės gleivinės

uždegimas, avietinis liežuvis, delnų ir padų eritema.

(3) Negydant simptomai paprastai praeina savaime

per 7–14 dienas, tačiau karščiavimas gali užsitęsti ir

ilgiau.(4) Nepaisant to, kad liga gali praeiti savaime,

apie 25 % atvejų ūmus vaskulitas gali komplikuotis

vainikinių arterijų aneurizmomis.(5) Gydymas

intraveniniu imunoglobulinu (IVIG) sumažina

vainikinių arterijų aneurizmų susidarymo riziką.

Taip pat po IVIG infuzijos stebimas greitas

karščiavimo ir kitų simptomų išnykimas. Tačiau ne

visiems pacientams šis gydymas veiksmingas, todėl

yra ieškoma vis naujų gydymo būdų atspariai

Kavasaki ligai gydyti. Šiuo metu atsiranda vis

daugiau duomenų, kad biologinė terapija gali būti

naudinga mažinant vainikinių arterijų pažeidimus ir

kontroliuojant ligos uždegiminį procesą. (6)

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

149

Epidemiologija

Kavasaki liga pasireiškia jaunesniems nei 5 m.

vaikams, o berniukams 1,5 karto dažniau nei

mergaitėms.(7) Nors šiuo metu liga paplitusi visame

pasaulyje, tačiau daugiausia jos atvejų fiksuojama

Japonijoje (239 atvejai /100 tūkst. vaikų jaunesnių

nei 5 m.). Antra pagal dažnį šalis yra Korėja (113,1

atvejai/100 tūkst. vaikų jaunesnių nei 5 m.). Trečia

– Taivanas (69 atvejai /100 tūkst. vaikų jaunesnių

nei 5 m.). (8) Kavasaki ligai yra būdingas

sezoniškumas. Pastebėta, jog Japonijoje vaikai

dažniausiai serga žiemą (sausio mėn.) bei vasarą

(liepos mėn.). Tuo tarpu JAV daugiausia atvejų

fiksuojama žiemą ir pavasarį, o Europoje – tik

žiemą. Viena iš tokio sezoniškumo hipotezių –

Kavasaki liga priklauso nuo tam tikrų oro dalelių,

esančių Vidurinėje Azijoje, kurias, atitinkamais

sezonais, vėjas nupučia į įvairias geografines

vietoves. Dalelės patenka pro kvėpavimo takus ir

sukelia Kavasaki ligą. (7) Tačiau šią asociaciją tarp

oro ir ligos reiktų patvirtinti atliekant daugiau

epidemiologinių tyrimų visame pasaulyje. (9)

Etiologija ir patogenezė

Epidemiologinis ir klinikinis Kavasaki ligos

pasireiškimas byloja apie infekcinę šios ligos kilmę.

Jeigu infekcinis agentas iš tikrųjų sukelia šią ligą,

tariamas organizmas gali būti labai silpnas ar

daugiausiai atsakingas už subklinikines infekcijas.

Dauguma pakartotinių bandymų nustatyti infekcinį

veiksnį iki šiol buvo nesėkmingi, todėl Kavasaki

ligos etiologija išlieka neaiški. (3) Nesant nuoseklių

tyrimų, kuriuose būtų nustatytas konkretus

etiologinis agentas, galima teigti, kad šią ligą sukelia

ne vienas, o keli infekciniai agentai. (10)

Remiantis pacientų, sirgusių Kavasaki liga,

pomirtiniais audinių tyrimais, vaskulito patologija

buvo suskirstyta į tris nuoseklius patologinius

procesus. (11) Per pirmąsias 2 ligos savaites

neutrofilai infiltruoja vainikinių arterijų intimą,

mediją ir kai kurią dalį adventicijos. Dėl to vystosi

nekrotizuojantis arteritas. Alarminai S100A8/A9 iš

S100 baltymo šeimos, kurie yra neutrofilų, monocitų

ir makrofagų citoplazmoje, taip pat dalyvauja

uždegiminiame procese. Jų koncentracija Kavasaki

liga sergančiųjų organizme yra žymiai didesnė nei

pacientų, sergančių kitomis uždegiminėmis ligomis.

Taip pat jų koncentracija sumažėja po gydymo

IVIG. (12) Po ūmios fazės, S100A8/A9

koncentracija išlieka didelė tuo atveju, jei pacientui

išsivysto didelė vainikinių arterijų aneurizma. (13)

Taigi, S100A8/A9 koncentracija gali būti

potencialus biomarkeris, rodantis persistuojantį

ilgalaikį uždegimą. Kitas alarminas S100A12 taip

pat dalyvauja uždegiminiame procese tiesiogiai

stimuliuodamas monocitus, kurie gamina IL-1β, o

šis savo ruožtu aktyvuoja vainikinių arterijų

endotelio ląsteles. (12) Nekrotizuojantis arteritas,

kuris gali lemti aneurizmos susiformavimą yra

lydimas dar dviejų patologinių procesų – tai poūmio

ar lėtinio vaskulito bei miofibroblastų proliferacijos,

kuri gali sukelti progresuojančią vainikinių arterijų

stenozę. (11)

Kavasaki ligos uždegimo patogenezėje veikia ir

inozitolio 1,4,5 - trifosfato 3 - kinazė C (angl.

Inositol 1,4,5 - trisphosphate 3 - kinase C (ITPKC)).

Tai kinazė, kuri fosforilina inozitolio 1,4,5 –

trifosfatą (IP

3

), kuris dalyvauja daugumos

organizmo ląstelių signalizacijos procesuose. T

ląstelėse inozitolio 1,4,5 – trifosfatas padidina

intraceliulinio kalcio (Ca) kiekį, o šis didina IL – 2

produkciją ir T ląstelių aktyvaciją. Blokuodama IP

3

reakciją su receptoriumi inozitolio 1,4,5 - trifosfato

3 - kinazė C neigiamai reguliuoja T ląstelių

aktyvaciją. O žmonėms, turintiems vieno nukleotido

polimorfizmą neigiama T ląstelių aktyvacija

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

150

padidina vainikinių arterijų pažeidimų riziką. (14)

Taip pat inozitolio 1,4,5 - trifosfato 3 - kinazės C

polimorfizmas gali paskatinti inflamosomos NLRP3

aktyvaciją ir padidinti IL-1β ir IL-18 produkciją.

(14)

Pacientai, sergantys Kavasaki liga turi padidėjusią

CD40 ligando (CD40L) ekspresiją CD4

+

T ląstelėse

ir trombocituose, dėl to padidėja trombozių ir

vainikinių arterijų pažaidos rizika. (15)

Matrikso metaloproteinazės (angl. Matrix

metalloproteinases (MMPs) yra žinomos dėl

svarbaus vaidmens tiek uždegimo, tiek audinių

remodeliacijos procesuose. Padidėjęs jų aktyvumas

būdingas ūmiai Kavasaki ligos fazei.(16) Matrikso

metaloproteinazė MMP3 asocijuota su vainikinių

arterijų aneurizmos išsivystimu. MMP3 taip pat

skatina IL-1 aktyvacija, kuris skatina kraujagyslių

lygiųjų raumenų ląstelių migraciją ir jų virtimą

proliferuojančiais miofibroblastais. (17)

Yra nuomonių, jog Kavasaki liga savo patogeneze

yra panaši į autoimunines ligas, nes aktyvioje ligos

stadijoje vyrauja uždegiminiai citokinai IL-6, IL-10,

IL-23.(9) Ypač svarbus yra IL-1, nes jo aktyvacijos

kelias yra vienas pagrindinių šios ligos patogenezėje

ir dėl šios priežasties šiuo metu atsiranda gydymas

IL-1 receptorių antagonistais. (18)

Aktyvuoti T limfocitai gamina tumoro nekrozės

faktorių (TNF-α), kuris žaloja endotelio ląsteles ir

stimuliuoja matrikso metaloproteinazės MMP9

aktyvumą, o MMP9 skatina elastino irimą ir

aneurizmos formavimąsi kraujagyslės sienelėje.

(19) Dėl to TNF-α blokatorių panaudojimas ligos

gydyme šiuo metu yra klinikinių bandymų stadijoje.

(20) Taigi, visi šie procesai turi įtakos Kavasaki

ligos patogenezei ir jos sunkumui.

Genetika

Nors konkretūs genetiniai faktoriai, kurie gali turėti

įtakos Kavasaki ligai yra nežinomi, tačiau šiuo metu

genetinis ligos aspektas yra vis plačiau

nagrinėjamas.(3) Pastebėti tam tikri skirtumai tarp

etninių grupių ir rasių.(9) Epidemiologinės studijos

parodė, kad didžiausias sergamumas yra Japonijoje,

Korėjoje ir Taivane, o JAV daugiausiai susirgimų

fiksuota tarp azijiečių rasės žmonių. (21, 22)

Japonijoje atlikti tyrimai parodė, kad sergančiojo

giminaičiui rizika susirgti yra dešimt kartų didesnė

nei bendrojoje populiacijoje. (19)

Pradiniai genetiniai Kavasaki ligos tyrimai buvo

nukreipti į žmogaus leukocitų antigeną (ŽLA) (angl.

Human Leukocyte Antigen (HLA)). Rasta, jog HLA-

DRB1, HLA B5, Bw51 ir Bw44 genai yra asocijuoti

su didesniu polinkiu susirgti Kavasaki liga. HLA -

B5, B44, Bw51, DR3 ir DRB3*0301 asocijuota su

Kavasaki liga kaukaziečių rasėje; Bw54, Bw15 ir

Bw35 Japonams, o Bw51 Izraeliečiams. (23) (2) Kiti

plačiai žinomi genai sietini su šia liga yra inozitolio

1,4,5 - trifosfato 3 – kinazė, kaspazė – 3, B limfocitų

kinazė ir CD40. (9) Be to, Inozitolio 1,4,5 - trifosfato

3 – kinazės genas asocijuotas su vainikinių arterijų

liga. (24) TNF-α,IL-18 ir HLA E genų

polimorfizmas taip pat yra asocijuotas su Kavasaki

liga, tačiau jų reikšmingumas patogenezėje yra

ginčytinas. (25)

Klinika

Negydoma Kavasaki liga gali būti suskirstyta į tris

fazes: ūmi, poūmė ir sveikimo. (3)

1) Ūmi fazė – prasideda staiga atsiradusiu

karščiavimu ir trunka 7–14 d. Karščiavimas

yra febrilus, temperatūra gali pakilti iki 39–

40 °C ar net aukščiau.(26) Gydymas

antipiretikais ar antibiotikais dažnai yra

neveiksmingas, nes temperatūra nepaisant

gydymo išlieka didesnė nei 38,5 °C. (3, 26)

Gydant intraveniniu imunoglobulinu

temperatūra paprastai nukrenta per 36 val.

(20) Kiti ūmios fazės metu pasireiškiantys

simptomai yra vėmimas, diarėja, pilvo

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

151

skausmas, apetito nebuvimas.(27)

Retesni – kosulys, rinorėja, bendras

silpnumas, artralgijos ar artritai.

(28)Vienas iš dažniausių patognomoninių

šios ligos požymių yra abipusis

konjuktyvitas, kuris pasireiškia maždaug

85 % vaikų.(29) Be to, tipiniai ligos

pasireiškimo požymiai yra burnos ir

gleivinių eritema, avietinis liežuvis,

priekinių kaklo limfmazgių

limfadenopatija. (3,28) Kavasaki ligos

ūmiai stadijai būdingi bėrimai, kurie gali

būti makulopapuliniai, polimorfiniai ar

nespecifiniai, dažniausiai atsiranda liemens

srityje ir galūnėse. (27) Delnų ir padų

eritema pasireiškia anksti, tačiau po 10

dienų nuo karščiavimo pradžios prasideda

odos deskvamacija eritemos vietoje –

pradžioje pradeda luptis pirštų, pėdų

galiukų oda, vėliau gali nusilupti ir visa

delnų ar padų oda.(30) Jeigu išsivysto

miokarditas, jis atsiranda anksti ir

pasireiškia tachikardija, širdies

nepakankamumo požymiais.(31) Be

minėtų simptomų ūminės fazės metu taip

pat gali pasireikšti perikarditas, priekinis

uveitas, aseptinis meningitas, otitas,

orchitas, kepenų ar inkstų pažeidimo

požymiai. (2, 3, 8, 28)

Paveikslas Nr. 1. Kavasaki liga sergančio vaiko bėrimas. (32)

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

152

Paveikslas nr 2. Avietinis liežuvis, lūpų eritema, sausumas, trūkinėjimas ir kraujavimas. (33)

Paveikslas nr. 3. Delnų eritema, odos deskvamacija.

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

153

2) Poūmė fazė – jeigu vaikas buvo gydytas

IVIG tuomet ši fazė gali būti visiškai

asimptomė. (3) Šios fazės metu vienintelis

pastebimas požymis gali būti pirštų galiukų

deskvamacija. (30) 1 iš 13 sergančių vaikų

gali pasireikšti artritas. (34) Negydomam

vaikui šios fazės metu taip pat gali atsirasti

vainikinių arterijų aneurizmos. Dirglumas,

kuris gali būti gana ryškus ūminėje fazėje,

poūmės fazės metu sumažėja ar visai

išnyksta. (3)

Labai svarbus ir pavojingas Kavasaki ligos požymis

– kardiovaskulinės sistemos pažeidimas. Anksčiau

minėtas miokarditas ūminėje fazėje gali pasireiški

tachikardija, kuri koreliuoja su karščiavimo laipsniu.

Tokiems vaikams neretai gali būti klaidingai

diagnozuojamas virusinis endokarditas Ankstyvas

miokarditas pasireiškia nuo trečdalio iki pusės

vaikų, kurie serga Kavasaki liga. (35, 36) Tačiau

beveik visiems gydymas IVIG yra veiksmingas. (37)

Neseniai buvo pastebėta, kad Kavasaki liga

sergantiems vaikams gali išsivystyti šoko sindormas

(angl. Shock syndrome). JAV (San Diege) atliktame

prospektyviniame tyrime, trukusiame 4 metus iš 147

vaikų, sergančių Kavasaki liga, trylikai pasireiškė

sistolinė hipotenzija, trečdaliui su šoko sindromu

išsivystė kairiojo skilvelio sistolinė disfukcija, o

beveik du trečdaliai turėjo vainikinių arterijų

anomalijas. Rezistentiškumas intraveniniam

imunoglobulinui taip pat buvo dažnesnis tarp vaikų

su šoko sindromu. (38)

Reikšmingiausia ir būdingiausia Kavasaki ligos

kardiovaskulinė komplikacija – vainikinių arterijų

aneurizmų išsivystimas, kuris pasireiškia iki 25 %

negydytų pacientų. Todėl šiuo metu Kavasaki liga

yra pagrindinė įgytų širdies ydų priežastis

išsivysčiusiame pasaulyje. Vainikinių arterijų

aneurizmos plyšimas ar trombozė gali sukelti

miokardo infarktą ar staigią mirtį. (39) Nors

vainikinių arterijų aneurizmos yra būdingiausias

vaskulito pasireiškimas, tačiau kitos vidutinio

dydžio arterijos taip pat gali būti įtrauktos. (3)

Vienos iš tokių tai žasto ir šlaunies arterijų

aneurizmos, kurios gali būti pastebėtos palpuojant ar

angiografijos būdu. (35) Sunkiais atvejais

periferinių arterijų obstrukcija gali sukelti išemiją ir

gangreną. Visceralinės arterijos paprastai

neįtraukiamos, tačiau gali išsivystyti vaikams,

kuriems pasireiškia sunkus vaskulitas, įtraukiantis ir

periferines arterijas. (40)

3) Sveikimo fazė – daugumai vaikų

simptomai nepasireiškia. Ūmios fazės

požymių nebėra, nebent yra likusios

komplikacijos. Šios fazės metu gali

atsirasti horizontalios nagų briaunos (Beau

linijos), kurios būdingos daugumai ūmių

uždegiminių būklių.

Nepilna Kavasaki liga – tai visiškai neatitinkanti

Kavasaki ligos kriterijų, tačiau šia ligos forma

sergančių vaikų požymiai ir simptomai sutampa su

vaikų, kurie visiškai atitinka diagnostinius kriterijus.

(41) Nevisiška Kavasaki liga dažniau pasireiškia

kūdikiams ir vyresniems vaikams. Jiems taip pat

dažniau pasireiškia vainikinių arterijų pažeidimai.

(42)

Diagnostiniai kriterijai

Karščiavimas, trunkantis ilgiau nei 5 dienas (4

dienas jei gydymas intraveniniu imunoglobulinu

(IVIG) nuslopina karščiavimą) ir mažiausiai 4 kiti

klinikiniai požymiai:

1. Abipusis konjuktyvitas (80 % iki 90 %);

2. Burnos ir ryklės gleivinės pakitimai,

įskaitant vieną ar kelis požymius: lūpų

pažeidimas (sausumas, raudonumas,

įtrūkimas), avietinis liežuvis, ryklės

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

154

pažeidimas (eritema, sausumas,

raudonumas) (80 % iki 90 %);

3. Delnų ir padų eritema ar deskvamacija

(80 %);

4. Polimorfinis nepūslinis bėrimas,

pirmiausiai liemens srityje (>90 %);

5. Kaklinė limfadenopatija su mažiausiai

vienu limfmazgiu >1.5 cm (50 %).

Diagnostika

Nors Kavasaki ligos diagnostika yra pagrįsta

diagnostiniais kriterijais, tačiau ligos pradžioje

labaratoriniuose tyrimuose stebima leukocitozė,

padidėjęs C reaktyvusis baltymas (CRB), eritrocitų

nusėdimo greitis (ENG). (43) Kartais ūmioje fazėje

gali išsivystyti neutropenija, kuri indikuoja sunkią

ligos formą. (44) Ligos pradžioje trombocitų

skaičius dažniausiai būna normalus, tačiau prabėgus

kelioms savaitėms gali pasireikšti reaktyvinė

trombocitozė. Nemažai daliai vaikų stebima

normocitinė normochrominė anemija. (45) Taip pat

šios ligos metu gali būti padidėję kepenų fermentai

– transaminazės. (3) Jeigu vaikui išsivystė artritas,

artrocentezės metu sinovijiniame skystyje gali būti

stebima neutrofilinė leukocitozė. (34) Be to,

vaikams sergantiems Kavasaki liga poūmėje fazėje

gali pasireikšti serumo lipidų sutrikimai – padidėja

trigliceridų (TAG) bei mažo tankio lipoproteinų

(MTL) ir sumažėja didelio tankio lipoproteinų

(DTL) koncentracija kraujo serume. (46) Tokiems

vaikams paprastai stebimos vainikinių arterijų

anomalijos. Pradėjus gydyti IVIG lipidų kiekis

kraujyje susinormalizuoja per kelias savaites ar

mėnesius. (3, 46) Antinukleariniai antikūnai

(ANCA) gali atsirasti vėlyvoje ligos stadijoje. (47)

Tačiau jų dalyvavimas ligos patogenezės

mechanizme nėra iki galo aiškus ir jie neturi didelės

diagnostinės reikšmės. (3, 47) Padidėjęs von

Vilebrando faktorius indikuoja endotelio pažeidimą.

(48)

Diferencinė diagnostika

Kavasaki ligą gali imituoti tymai, nes pasireiškia

panašia klinikine išraiška, tačiau tymams būdingas

viruso prodromo periodas, eksudacinis

konjuktyvitas ir Kopliko dėmelės, kurių nebus

matyti Kavasaki ligos metu. (49) Be to, tymų atveju

vyrauja limfocitinė leukocitozė, o Kavasaki ligos –

polimorfonuklearinė leukocitozė. Prokalcitonino

kiekis kraujyje sergant tymais yra normalus, o

sergant Kavasaki liga gali būti padidėjęs. Kitos

ligos, kurias reiktų diferencijuoti nuo Kavasaki ligos

yra pateiktos lentelėje. (5, 49)

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

155

Infekcinės ligos

Imuninės sistemos reakcijos

Reumatinės ligos

Adenovirusinė infekcija

Steveno-Džonsono sindromas

(angl. Stevens-Johnson syndrome)

Sisteminis autoimuninis

juvenilinis idiopatinis artritas

Tymai

Toksinio šoko sindromas

Mazginis poliarteritas

Parvovirusinė infekcija

Serumo liga

Herpes simplex

Citomegalo virusas

Leptospirozė

Streptokokinė infekcija

Stafilokokinė infekcija

Lentelė nr. 1. Kavasaki ligos diferencinė diagnostika (49)

Gydymas

Vaikas, kuriam yra įtariama Kavasaki liga, turėtų

būti nuvežtas į ligoninę detalesniam ištyrimui,

monitoravimui bei gydymui. Elektrokardiogramą

(EKG) aritmijas, išemiją ar miokarditą svarbu atlikti

tam, kad įsitikinti, jog nėra širdies pažeidimo. Taip

pat reiktų atlikti echokardiogramą, o prireikus ir

angiogramą dėl vainikinių arterijų vaskulito,

aneurizmų. Jeigu patvirtiname diagnozę, reiktų

nedelsiant pradėti gydymą aspirinu bei intraveniniu

imunoglobulinu (IVIG). Aspirinas veikia

priešuždegimiškai taip pat kaip

antiagregantas – apsaugo nuo trombozinių

komplikacijų. Tačiau, jeigu vaikas gydomas

aspirinu ilgesnį laiką ir be Kavasaki ligos serga gripu

ar vėjaraupiais, gali išsivystyti Reye sindromas. (50)

Tokiu atveju vietoj aspirino rekomenduojama

vartoti kitą antiagregantą – klopidogrelį. (9, 50)

IVIG sumažina vainikinių arterijų aneurizmų riziką,

nes stimuliuoja antikūnus prieš infekcinį agentą bei

cirkuliuojančius toksinus. (9, 51)

Gydymui atspari Kavasaki liga – tai tokia ligos

forma, kai gydant intraveniniu imunoglobulinu

karščiavimas išlieka ilgiau nei 36 val. Tokiu atveju

pacientai gali būti gydomi antra IVIG doze ar

gliukokortikoidais.(9, 52) Jeigu tai nepadeda,

tuomet galimas gydymas TNF-α inhibitoriumi

infliksimabu. (52) Be to, yra atlikta tyrimų, kad

vainikinių arterijų aneurizmų išsivystimą gali

sumažinti gydymas plazmaferezėmis, ypač esant

atspariai Kavasaki ligos formai, tačiau šiam gydymo

būdui reikalingos išsamesnės daugiacentrinės

prospektyvinės studijos. (53) Taip pat yra duomenų

ir už ciklosporino, ciklofosfamido bei metotreksato

efektyvumą. (9)

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

156

Gydymo strategija

Aspirinas

Jeigu vaikas karščiuoja – 80-100

mg/kg/d paskirstyti per 4 dozes.

Jeigu nekarščiuoja – vienkartinai

3–5 mg/kg/d.

IVIG

2h/kg per 8–12 val. nuo atvykimo

vienkartinai.

Vaiką hospitalizuoti iki kol praeina karščiavimas ir normali kūno

temperatūra laikosi 24 val. arba jeigu yra komplikacijų.

Jeigu karščiavimas tęsiasi kartoti IVIG injekciją

Lentelė nr. 2. Kavasaki ligos gydymo strategija (3)

Jeigu simptomatika išlieka arba yra atipinė ligos

eiga, galima svarstyti kortikosteroidų skyrimą – 2

mg/kg/d arba 30mg/kg vienkartinai. Taip pat galima

apsvarstyti infliksimabo skyrimą, tačiau gydymas

gliukokortikoidais ir TNF-α inhibitoriumi

infliksimabu išlieka diskutuotinas.(3)

Tolimesnis stebėjimas ir prognozė

Tolimesnė trombozių profilaktika reikalinga

visiems vaikams tol, kol ENG ir trombocitų skaičius

susinormalizuoja. Vaikai, kuriems išsivysto

vainikinių arterijų anomalijos yra gydomi mažų

dozių aspirinu (nuo 3 iki 5 mg/kg/d.) ar kitais

antitromboziniais vaistais tol, kol anomalijos

persituoja. (3, 5)

Rekomenduojama vaikams 2-ą ir 6-ą sav. po

pasveikimo atlikti EKG. Tolimesnis stebėjimas

individualus ir priklauso nuo pacientui išsivysčiusių

komplikacijų. (54)

Nors standartinė terapija IVIG ir aspirinu per pirmas

10 dienų nuo ligos pradžios duoda gerus gydymo ir

išeičių rezultatus, tačiau 5 % vaikų vis tiek išsivysto

vainikinių arterijų aneurizmos. (54) Todėl svarbu

stebėti visus Kavasaki liga prasirgusius vaikus 2

mėn. nuo pasveikimo, o tuos, kuriems išsivystė

komplikacijos – visą gyvenimą. (3)

Išvados

Kavasaki liga gali atrodyti neklastinga ar savaime

praeinanti, tačiau dėl vaskulitinio komponento, kuris

pažeidžia vainikines kraujagysles, ši liga gali tapti

mirtina. Todėl labai svarbu šią ligą atpažinti bei

nedelsiant pradėti gydymą. Ilgalaikis ligonio

sekimas ne tik vaikystėje, bet ir suaugus yra svarbus

siekiant išvengti vainikinių arterijų aneurizmų,

miokardito ar širdies nepakankamumo išsivystymo.

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

157

Literatūra

1. Harada K, Uesato T, Toyoda H, Usami H, Okada

T. Acute febrile mucocutaneous lymph node

syndrome with multiple aneurysms: Report of a

case. Pediatr Cardiol. 1983 Jul 1;4(3):215–8.

2. Kim KY, Kim DS. Recent Advances in Kawasaki

Disease. Yonsei Med J. 2016 Jan 1;57(1):15–21.

3. Son MB, Sundel RP. Kawasaki Disease. Textb

Pediatr Rheumatol. 2016;467-483.e6.

4. Menikou S, Langford PR, Levin M. Kawasaki

Disease: The Role of Immune Complexes

Revisited. Front Immunol [Internet]. 2019 Jun 12

[cited 2021 Mar 1];10. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6

584825/

5. Diagnosis, Treatment, and Long-Term

Management of Kawasaki Disease: A Scientific

Statement for Health Professionals From the

American Heart Association [Internet]. [cited

2021 Mar 1]. Available from:

https://www.ahajournals.org/doi/epub/10.1161/CI

R.0000000000000484

6. Campbell AJ, Burns JC. Adjunctive therapies for

Kawasaki disease. J Infect. 2016 Jul 5;72

Suppl:S1-5.

7. Singh S, Vignesh P, Burgner D. The epidemiology

of Kawasaki disease: a global update. Arch Dis

Child. 2015 Nov;100(11):1084–8.

8. Greco A, De Virgilio A, Rizzo MI, Tombolini M,

Gallo A, Fusconi M, et al. Kawasaki disease: an

evolving paradigm. Autoimmun Rev. 2015

Aug;14(8):703–9.

9. Agarwal S, Agrawal DK. Kawasaki Disease:

Etiopathogenesis and Novel Treatment Strategies.

Expert Rev Clin Immunol. 2017 Mar;13(3):247–

58.

10. Noval Rivas M, Arditi M. Kawasaki disease:

pathophysiology and insights from mouse models.

Nat Rev Rheumatol. 2020 May 26;1–15.

11. Orenstein JM, Shulman ST, Fox LM, Baker SC,

Takahashi M, Bhatti TR, et al. Three Linked

Vasculopathic Processes Characterize Kawasaki

Disease: A Light and Transmission Electron

Microscopic Study. PLoS ONE [Internet]. 2012

Jun 18 [cited 2021 Mar 1];7(6). Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3

377625/

12. Armaroli G, Verweyen E, Pretzer C, Kessel K,

Hirono K, Ichida F, et al. Monocyte-Derived

Interleukin-1β As the Driver of S100A12-Induced

Sterile Inflammatory Activation of Human

Coronary Artery Endothelial Cells: Implications

for the Pathogenesis of Kawasaki Disease.

Arthritis Rheumatol Hoboken NJ. 2019

May;71(5):792–804.

13. Lech M, Guess J, Duffner J, Oyamada J, Shimizu

C, Hoshino S, et al. Circulating Markers of

Inflammation Persist in Children and Adults With

Giant Aneurysms After Kawasaki Disease. Circ

Genomic Precis Med. 2019 Apr;12(4):e002433.

14. Jayaraman T, Ondriasová E, Ondrias K, Harnick

DJ, Marks AR. The inositol 1,4,5-trisphosphate

receptor is essential for T-cell receptor signaling.

Proc Natl Acad Sci U S A. 1995 Jun

20;92(13):6007–11.

15. Wang C-L, Wu Y-T, Liu C-A, Lin M-W, Lee C-J,

Huang L-T, et al. Expression of CD40 ligand on

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

158

CD4+ T-cells and platelets correlated to the

coronary artery lesion and disease progress in

Kawasaki disease. Pediatrics. 2003

Feb;111(2):E140-147.

16. Siefert SA, Sarkar R. Matrix metalloproteinases in

vascular physiology and disease. Vascular. 2012

Aug;20(4):210–6.

17. Shimizu C, Matsubara T, Onouchi Y, Jain S, Sun

S, Nievergelt CM, et al. Matrix metalloproteinase

haplotypes associated with coronary artery

aneurysm formation in patients with Kawasaki

disease. J Hum Genet. 2010 Dec;55(12):779–84.

18. Lee Y, Wakita D, Dagvadorj J, Shimada K, Chen

S, Huang G, et al. IL-1 signaling is critically

required in stromal cells in Kawasaki Disease

Vasculitis Mouse Model. Role of both IL-1α and

IL-1β. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015

Dec;35(12):2605–16.

19. Takahashi K, Oharaseki T, Yokouchi Y. Update

on etio and immunopathogenesis of Kawasaki

disease. Curr Opin Rheumatol. 2014

Jan;26(1):31–6.

20. Dimitriades VR, Brown AG, Gedalia A. Kawasaki

disease: pathophysiology, clinical manifestations,

and management. Curr Rheumatol Rep. 2014

Jun;16(6):423.

21. Luca NJC, Yeung RSM. Epidemiology and

management of Kawasaki disease. Drugs. 2012

May 28;72(8):1029–38.

22. Uehara R, Belay ED. Epidemiology of Kawasaki

Disease in Asia, Europe, and the United States. J

Epidemiol. 2012 Mar 5;22(2):79–85.

23. Huang Y, Lee YJ, Chen MR, Hsu CH, Lin SP,

Sung TC, et al. Polymorphism of transmembrane

region of MICA gene and Kawasaki disease. Exp

Clin Immunogenet. 2000;17(3):130–7.

24. Onouchi Y, Gunji T, Burns JC, Shimizu C,

Newburger JW, Yashiro M, et al. ITPKC

functional polymorphism associated with

Kawasaki disease susceptibility and formation of

coronary artery aneurysms. Nat Genet. 2008

Jan;40(1):35–42.

25. Biezeveld MH, Geissler J, Weverling GJ, Kuipers

IM, Lam J, Ottenkamp J, et al. Polymorphisms in

the mannose-binding lectin gene as determinants

of age-defined risk of coronary artery lesions in

Kawasaki disease. Arthritis Rheum. 2006

Jan;54(1):369–76.

26. Barron KS. Kawasaki disease: etiology,

pathogenesis, and treatment. Cleve Clin J Med.

2002;69 Suppl 2:SII69-78.

27. Chao SM, Phua KB. Perineal eruption as an early

sign of Kawasaki disease. Ann Acad Med

Singapore. 1991 Mar;20(2):244–7.

28. Baker AL, Lu M, Minich LL, Atz AM, Klein GL,

Korsin R, et al. Associated Symptoms in the Ten

Days Prior to Diagnosis of Kawasaki disease. J

Pediatr. 2009 Apr;154(4):592-595.e2.

29. Ammerman SD, Rao MS, Shope TC, Ragsdale

CG. Diagnostic uncertainty in atypical Kawasaki

disease, and a new finding: exudative

conjunctivitis. Pediatr Infect Dis. 1985

Apr;4(2):210–1.

30. Wang S, Best BM, Burns JC. Periungual

Desquamation in Patients with Kawasaki Disease.

Pediatr Infect Dis J. 2009 Jun;28(6):538–9.

31. Yoshikawa H, Nomura Y, Masuda K, Hazeki D,

Yotsumoto K, Arata M, et al. Four cases of

Kawasaki syndrome complicated with

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

159

myocarditis. Circ J Off J Jpn Circ Soc. 2006

Feb;70(2):202–5.

32. KD Symptoms [Internet]. Kawasaki Disease

Foundation. [cited 2021 Mar 14]. Available from:

https://kdfoundation.org/kd-symptoms/

33. Kawasaki Disease Canada [Internet]. [cited 2021

Mar 14]. Available from: https://kdcanada.org/

34. Gong GWK, McCrindle BW, Ching JC, Yeung

RSM. Arthritis presenting during the acute phase

of Kawasaki disease. J Pediatr. 2006

Jun;148(6):800–5.

35. Dy L. Kawasaki disease. Curr Opin Rheumatol.

1993 Jan 1;5(1):41–50.

36. Matsuura H, Ishikita T, Yamamoto S, Umezawa T,

Ito R, Hashiguchi R, et al. Gallium-67 myocardial

imaging for the detection of myocarditis in the

acute phase of Kawasaki disease (mucocutaneous

lymph node syndrome): the usefulness of single

photon emission computed tomography. Br Heart

J. 1987 Oct;58(4):385–92.

37. Moran AM, Newburger JW, Sanders SP, Parness

IA, Spevak PJ, Burns JC, et al. Abnormal

myocardial mechanics in Kawasaki disease: rapid

response to gamma-globulin. Am Heart J. 2000

Feb;139(2 Pt 1):217–23.

38. Kanegaye JT, Wilder MS, Molkara D, Frazer JR,

Pancheri J, Tremoulet AH, et al. Recognition of a

Kawasaki Disease Shock Syndrome. Pediatrics.

2009 May;123(5):e783–9.

39. Kato H, Ichinose E, Kawasaki T. Myocardial

infarction in Kawasaki disease: clinical analyses in

195 cases. J Pediatr. 1986 Jun;108(6):923–7.

40. Mele T, Evans M. Intestinal obstruction as a

complication of Kawasaki disease. J Pediatr Surg.

1996 Jul;31(7):985–6.

41. Manlhiot C, Christie E, McCrindle BW,

Rosenberg H, Chahal N, Yeung RSM. Complete

and incomplete Kawasaki disease: two sides of the

same coin. Eur J Pediatr. 2012 Apr;171(4):657–

62.

42. Stockheim JA, Innocentini N, Shulman ST.

Kawasaki disease in older children and

adolescents. J Pediatr. 2000 Aug;137(2):250–2.

43. Rowe PC, Quinlan A, Luke BK. Value of

degenerative change in neutrophils as a diagnostic

test for Kawasaki syndrome. J Pediatr. 1991

Sep;119(3):370–4.

44. Hara T, Mizuno Y, Ueda K, Akeda H, Aoki T,

Honda S, et al. Neutropenia in Kawasaki disease.

Eur J Pediatr. 1989 Apr;148(6):580.

45. Cummings C, McCarthy P, van Hoff J, Porter G.

Kawasaki disease associated with reactive

hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr

Infect Dis J. 2008 Dec;27(12):1116–8.

46. Newburger JW, Burns JC, Beiser AS, Loscalzo J.

Altered lipid profile after Kawasaki syndrome.

Circulation. 1991 Aug;84(2):625–31.

47. Guzman J, Fung M, Petty RE. Diagnostic value of

anti-neutrophil cytoplasmic and anti-endothelial

cell antibodies in early Kawasaki disease. J

Pediatr. 1994 Jun;124(6):917–20.

48. Irazuzta JE, Elbl F, Rees AR. Factor VIII related

antigen (von Willebrand’s factor) in Kawasaki

disease. Clin Pediatr (Phila). 1990 Jun;29(6):347–

8.

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

160

49. Pilania RK, Singh S. Kawasaki Disease. Period

Non-Period Fevers. 2019 Oct 30;45–63.

50. Alexoudi I, Kanakis M, Kapsimali V, Vaiopoulos

G. Kawasaki disease: current aspects on

aetiopathogenesis and therapeutic management.

Autoimmun Rev. 2011 Jul;10(9):544–7.

51. Newburger JW, Takahashi M, Burns JC, Beiser

AS, Chung KJ, Duffy CE, et al. The treatment of

Kawasaki syndrome with intravenous gamma

globulin. N Engl J Med. 1986 Aug 7;315(6):341–

7.

52. Portman MA, Olson A, Soriano B, Dahdah N,

Williams R, Kirkpatrick E. Etanercept as

adjunctive treatment for acute Kawasaki disease:

study design and rationale. Am Heart J. 2011

Mar;161(3):494–9.

53. Fujimaru T, Ito S, Masuda H, Oana S, Kamei K,

Ishiguro A, et al. Decreased levels of

inflammatory cytokines in immunoglobulin-

resistant Kawasaki disease after plasma exchange.

Cytokine. 2014 Dec;70(2):156–60.

54. Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA, Gewitz

MH, Tani LY, Burns JC, et al. Diagnosis,

treatment, and long-term management of

Kawasaki disease: a statement for health

professionals from the Committee on Rheumatic

Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease,

Council on Cardiovascular Disease in the Young,

American Heart Association. Circulation. 2004

Oct 26;110(17):2747–71.