Juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis: literature review

Kamilė Grigaitė¹, Edvardas Jukna²

¹Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Kaunas, Lithuania

²Joniskis Hospital, emergency department, Joniskis, Lithuania

Abstract

Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is one of the most common rheumatic diseases with onset before the age of 16 years and a prevalence of 1 in 1,000 children and Juvenile idiopathic arthritis – associated uveitis (JIAU) is its most frequent extra-articular manifestation. Patients with JIAU are at high risk of developing visually impaired complications such as cataracts, glaucoma, band keratopathy, chronic cystoid macular oedema and posterior synechiae. Since JIAU is often initially asymptomatic, it tends to stay undiagnosed for extended periods of time, potentially leading to permanent vision impairment, which makes early recognition of children at risk of uveitis and providing proper treatment highly important.

Aim: to analyse the most recent scientific literature of risk factors, screening, monitoring and treatment of juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis.

Material and methods: recently published studies were reviewed to evaluate the latest findings in Juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis risk factors, screening, monitoring and treatment. Databases from the subscription list of Lithuanian University of Health Sciences were selected: Medline (PubMed), SpringerLink and ScienceDirect. Certain keywords were used for the search of the most relevant articles.

Conclusion: Non-granulomatous inflammation of the anterior chamber of the eye is a frequent extra-articular manifestation of Juvenile idiopathic arthritis, which requires a regular ophthalmic examination because of a high risk of sight threatening complications or blindness. The main risk factors are age of onset, gender, category of JIA, anti-nuclear antibody and a genetic predisposition. Topical glucocorticoids are the first-line therapy for ocular inflammation and methotrexate is the first option of immunomodulatory therapy choice if glucocorticoids fail the management of uveitis. Biologic therapy is consedered in cases when methotrexate treatment provides insufficient control of JIA-associated uveitis or is not tolerated well. Recent studies recommend to choose TNFi adalimumab as the first option in biology therapy and if the control of JIAU is not reached, then patients should try to use other monoclonal antibody from the same group, for example, infliximab. Abatacept, golimumab and rituximab are possible alternatives, however, further studies of the effectiveness and safety of these biologic agents are needed.

Keywords: juvenile, idiopathic, arthritis, uveitis, treatment.

Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592

154

Medical Sciences 2021 Vol. 9 (4), p. 154-167

Juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis: literature

review

Kamilė Grigaitė

, Edvardas Jukna

Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Kaunas, Lithuania

Joniskis Hospital, emergency department, Joniskis, Lithuania

Abstract

Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is one of the most common rheumatic diseases with onset before the age

of 16 years and a prevalence of 1 in 1,000 children and Juvenile idiopathic arthritis - associated uveitis

(JIAU) is its most frequent extra-articular manifestation. Patients with JIAU are at high risk of developing

visually impaired complications such as cataracts, glaucoma, band keratopathy, chronic cystoid macular

oedema and posterior synechiae. Since JIAU is often initially asymptomatic, it tends to stay undiagnosed

for extended periods of time, potentially leading to permanent vision impairment, which makes early

recognition of children at risk of uveitis and providing proper treatment highly important.

Aim: to analyse the most recent scientific literature of risk factors, screening, monitoring and treatment of

juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis.

Material and methods: recently published studies were reviewed to evaluate the latest findings in Juvenile

idiopathic arthritis-associated uveitis risk factors, screening, monitoring and treatment. Databases from the

subscription list of Lithuanian University of Health Sciences were selected: Medline (PubMed),

SpringerLink and ScienceDirect. Certain keywords were used for the search of the most relevant articles.

Conclusion: Non-granulomatous inflammation of the anterior chamber of the eye is a frequent extra-

articular manifestation of Juvenile idiopathic arthritis, which requires a regular ophthalmic examination

because of a high risk of sight threatening complications or blindness. The main risk factors are age of

onset, gender, category of JIA, anti-nuclear antibody and a genetic predisposition. Topical glucocorticoids

are the first-line therapy for ocular inflammation and methotrexate is the first option of immunomodulatory

therapy choice if glucocorticoids fail the management of uveitis. Biologic therapy is consedered in cases

when methotrexate treatment provides insufficient control of JIA-associated uveitis or is not tolerated well.

Recent studies recommend to choose TNFi adalimumab as the first option in biology therapy and if the

control of JIAU is not reached, then patients should try to use other monoclonal antibody from the same

group, for example, infliximab. Abatacept, golimumab and rituximab are possible alternatives, however,

further studies of the effectiveness and safety of these biologic agents are needed.

Keywords: juvenile, idiopathic, arthritis, uveitis, treatment.

Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592

155

Uveitas susijęs su jaunatviniu idiopatiniu artritu: literatūros

apžvalga

Kamilė Grigaitė

, Edvardas Jukna

Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademija, Kaunas, Lietuva

Joniškio ligoninė, skubios pagalbos skyrius, Joniškis, Lietuva

Santrauka

Jaunatvinis idiopatinis artritas (JIA) yra viena labiausiai paplitusių reumatinių ligų, pasireiškiančių iki 16

metų 1 iš 1000 vaikų, o uveitas susijęs su jaunatviniu idiopatiniu artritu (UJIA) yra pati dažniausia

ekstrasąnarinė išraiška. Pacientai, sergantys UJIA, yra rizikos grupėje išsivystyti su regėjimu susijusioms

komplikacijoms, kaip katarakta, glaukoma, juostinė keratopatija, lėtinė cistinė geltonosios dėmės edema ir

užpakalinės sąaugos. Daugeliu atveju UJIA nesukelia jokių simptomų, todėl laiku nediagnozavus šios

patologijos yra didelė tikimybė atsirasti negrįžtamam regėjimo sutrikimui. Ankstyva diagnostika ir

tinkamai parinktas gydymas yra pagrindiniai uždaviniai pasiekti ilgalaikę UJIA kontrolę.

Tikslas: išanalizuoti naujausią mokslinę literatūrą apie uveito, susijusio su jaunatviniu idiopatiniu artritu,

rizikos veiksnius, diagnostiką, stebėseną ir gydymą.

Tyrimo medžiaga ir metodai: literatūros apžvalga atlikta remiantis Lietuvos sveikatos mokslų

universiteto mokslinėmis duomenų bazėmis: Medline (PubMed), SpringerLink ir ScienceDirect, atrenkant

pastaraisiais metais paskelbtas publikacijas apie uveito, susijusio su jaunatviniu idiopatiniu artritu, rizikos

veiksnius, diagnostiką, stebėsena ir gydymą. Paieškai buvo naudojami tam tikri raktiniai žodžiai atrinkti

aktualiausius straipsnius.

Išvados: Negranulominis priekinės akies kameros uždegimas yra dažna ekstrasąnarinė jaunatvinio

idiopatinio artrito išraiška. Tai yra pavojinga būklė, reikalaujanti reguliaraus oftalmologinio stebėjimo dėl

didelės rizikos išsivystyti komplikacijoms, sukeliančioms žymų regėjimo sutrikimą ar net aklumą.

Pagrindiniai rizikos veiksniai yra amžius, lytis, JIA tipas, padidėjęs antinuklearinių antikūnų (ANA) kiekis,

genetinė predispozicija. Vietiniai gliukokortikoidų (GKK) lašai yra pirmos eilės terapija malšinti

intraokulinį uždegimą, o metotreksatas (MTX) yra pirmo pasirinkimo imunomoduliuojantis preparatas, jei

gydymas GKK yra nesėkmingas. Biologinė terapija yra indikuotina tais atvejais, kai nepavyskta pasiekti

uveito kontrolės MTX arba jis yra netoleruojamas. Naujausios studijos rekomenduoja pirma skirti TNFi

adalimubamą ir, jei nėra pakankamo gydymo atsako, rinktis kitą tos pačios grupės monokloninį antikūną,

pavyzdžiui, infliksimabą. Abataceptas, golimumabas ir rituksimabas galėtų būti rekomenduojami

pacientams, sergantiems gydymui atspariu UJIA, tačiau įvairių studijų rezultatai yra prieštaringi, todėl

reikalingi tolimesni šių preparatų efektyvumo ir saugumo tyrimai.

Raktiniai žodžiai: jaunatvinis, idiopatinis, artritas, uveitas, gydumas.

Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592

156

1. Įvadas

Jaunatvinis idiopatinis artritas (JIA) yra viena

labiausiai paplitusių reumatinių ligų,

pasireiškiančių iki 16 metų 1 iš 1000 vaikų (1), o

uveitas, susijęs su jaunatviniu idiopatiniu artritu

(UJIA), yra pati dažniausia ekstrasąnarinė

išraiška (2). Uveito dažnis tarp sergančiųjų JIA

svyruoja nuo 8 iki 25% ir galimai priklauso nuo

etninės bei geografinės grupės (3). JIA yra

skirstomas į subtipus: sisteminį artritą,

oligoartritą, RF-neigiamą poliartritą, RF-

teigiamą poliartritą, psoriazinį artritą, su entezitu

susijusį artritą ir kitus artritus (4). UJIA

dažniausiai yra nustatomas vaikams, sergantiems

oligoartritu ir RF-neigiamu poliartritu (2). Ūmus

priekinis uveitas (ŪPU), kuriam būdinga staigi

pradžia, akies skausmas, paraudimas, gali

išsivysti pacientams, sergantiems su entezitu

susijusiu artritu ar psoraziniu artritu (5). Lėtinis

priekinis uveitas (LPU) beveik niekada

neatsiranda vaikams su sisteminiu ar RF-

teigiamu JIA (6). Remiantis tarptautine

standartizuota uveito nomenklatūra (SUN),

uveitas yra skirstomas pagal anatomiją, ligos

laiką, eigą ir histopatalogiją (7). Pagal šią

klasifikaciją UJIA yra negranulominis priekinio

akies segmento uždegimas, labiausiai

paveikiantis rainelę ir krumplyną (8). Šios ligos

eiga yra lėtinė, iš pradžių būna besimptomė,

dažniausiai pažeidžiamos abi akys. (9,10). LPU

atsiranda jau pirmaisiais JIA ligos metais 73 %

pacientų ir net iki 90 % praėjus 4 metams nuo

artrito pradžios, o 12% vaikų – dar iki artrito

nustatymo (8). Dėl iš pradžių besimptomės UJIA

eigos pacientams yra didelė rizika išsivysti su

regėjimo sutrikimu susijusioms sunkioms

komplikacijoms, kaip glaukomai, kataraktai,

juostinei keratopatijai, lėtinei cistinei geltonosios

dėmės edemai, užpakalinėms sąaugoms,

hipotonijai ir regos disko paburkimui (2,11). Dėl

šios priežasties reguliarūs oftalmologiniai

patikrinimai, gliukortikosteroidų, sintetinių ar

biologinių ligą modifikuojančių vaistų (LMV)

skyrimas tinkamu laiku yra svarbūs uždaviniai

pasiekti UJIA kontrolę bei išvengti galimo

aklumo (12,13).

2. Rizikos veiksniai

Plačiai literatūroje aprašyti rizikos veiksniai,

susiję su UJIA, yra amžius, lytis, JIA subtipas ir

antinukleariniai (ANA) antikūnai (4,14).

Remiantis atliktais tyrimais, jaunas amžius ir

ANA yra reikšmingai susiję su uveito atsiradimu

(3,15–17) bei yra įvardijami kaip nepriklausomi

rizikos veiksniai (18). Nors ANA ir autoimuninio

uveito ryšys žinomos jau kurį laiką, tačiau iki šiol

nepavyksta tiksliai identifikuoti šių antikūnų

taikinių akies audiniuose (19–21). Atliktuose

tyrimuose stebima, jog uveitu yra labiau

linkusios sirgti mergaitės nei berniukai

(14,17,21). Tačiau kitose studijose lytis nebuvo

identifikuota kaip nepriklausomas rizikos

veiksnys (4,15). LPU dažniau yra nustatomas

vaikams, sergantiems oligoartritu ar RF-

neigiamu poliartritu (21,22). Vienas stipriausių

nustatytų rizikos faktorių yra žmogaus leukocitų

antigenų komplekso (HLA) genetinės variacijos

(4). Būtent HLA-DRB1*11 ir HLA-DRB1*13

genų nešiotojai ypač yra siejami su padidėjusia

rizika sirgti uveitu (19,23–25). Taip pat keletas

studijų aptaria laboratorinių biožymenų svarbą

įvertinant polinkį atsirasti UJIA, tokių, kaip

eitrocitų nusėdimo greitis (ENG ≥ 20-40

mm/val), kuris rodo autoimuninio proceso

aktyvumą, ir serumo S100 baltymo kiekis

(S100A8/A9 ir S100A12 subtipai) (15,26–28).

Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592

157

Tačiau šie rodikliai gali prarasti savo numatomą

vertę, jeigu JIA priešuždegiminis gydymas

taikomas ankstyvoje fazėje (29).

3. Diagnostika ir stebėsena

UJIA tipiškai ligos pradžioje nesukelia jokių

simptomų, tačiau jau pirmojo oftalmologinio

ištyrimo metu 50-70 % pacientų turi vieną ar

kelias struktūrines komplikacijas, kurių tinkamai

negydant gali išsivysti aklumas (29,30). Ligai

paūmėjus ar atsiradus komplikacijoms, pacientas

gali skųstis akies paraudimu, skausmu, neryškiu

matymu ir fotofobija (31). Dėl besimptominės

LPU eigos iki kol atsiranda struktūriniai

pažeidimai oftalmologų ir reumatologų ekspertų

draugija 2019 metais parengė UJIA patikros ir

stebėsenos rekomendacijas (5). (1. Lentelė)

Patikra dėl uveito vaikams, sergantiems JIA,

reikalauja detalaus pagal amžių oftalmologinio

ištyrimo, kurio metu nustatomas regos aštrumas,

intraokulinis spaudimas, atliekama

biomikroskopiją ir oftalmoskopija (32). Uveito

diagnozė remiasi plyšinės lempos tyrimu, kurio

metu vertinamas ląstelių skaičius priekinėje

kameroje (PK) ir PK skysčio blizgėjimas, kuris

atsiranda dėl patekusių baltymų į PK, esant

kraujo-akies skysčio barjero pažeidimui (2).

Intraokulinis uždegimas yra skirstomas į

laipsnius remiantis SUN kriterijais, į kuriuos yra

įtrauktas PK ląstelių skaičius, PK skysčio

blizgėjimas ir pagal tai įvertinamas uveito

aktyvumas (7). (2. Lentelė), (3. Lentelė)

1. Lentelė.

2. Lentelė.

Oftalmologinės patikros rekomendacijos

Vaikams ir suaugusiems su JIA, kuriems yra didelė rizika išsivystyti uveitui:

• oftalmologinė patikra kas 3 mėn. yra stipriai rekomenduojama (1 Rekomendacija, PICO 1)

Oftalmologinės stebėsenos rekomendacijos

Vaikai ir suaugusieji, sergantys JIA ir kontroliuojamu uveitu, kurie:

• mažina ar nutraukia vietinių gliukortikoidų naudojimą, yra stipriai rekomenduojama

oftalmologinį ištyrimą atlikti 1 mėn. laikotarpiu po kiekvienos dozės pakeitimo (2

Rekomendacija, PICO 2)

• taiko stabilią terapiją, oftalmologinis ištyrimas yra stipriai rekomenduojamas ne rečiau kaip kas

3 mėn. (3 Rekomendacija, PICO 2)

• mažina ar nutraukia sisteminę terapiją, oftalmologinį ištyrimą stipriai rekomenduojama atlikti 2

mėn. laikotarpiu po sisteminės terapijos pakeitimo (4 Rekomendacija, PICO 4)

Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592

158

Ląstelės priekinėje akies kameroje

Priekinės akies kameros skysčio blizgėjimas

Laipsnis

Ląstelės laukelyje

Laipsnis

Apibūdinimas

Nėra

0.5 +

1-5

Silpnas

6-15

Vidutinis

(Rainelės ir

lęšiuko dalys

aiškios)

16-25

Išreikštas

(Rainelės ir

lęšiuko vaizdas pro

rūką)

25-50

Intensyvus (fibrino

eksudatas)

>50

3. Lentelė

Uveito aktyvumo terminologija

Terminas

Apibūdinimas

Neaktyvus

0 laipsnis, nėra ląstelių.

Paūmėjimas

2 laipsniais padidėjęs uždegimo aktyvumas

(ląstelės priekinėje kameroje, stiklakūnio

vaizdas pro rūką) arba padidėjimas nuo 3+ iki

4+ laipsnio.

Pagerėjimas

2 laipsniais sumažėjęs uždegimo aktyvumas

arba sumažėjęs aktyvumas iki 0 laipsnio.

Remisija

Liga neaktyvi ≥ 3 mėn. po visiško gydymo

nutraukimo.

4. Gydymas

Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592

159

UJIA gydymo tikslas yra palaikyti remisiją,

kurios metu priekinėje akies kameroje nebūtų

ląstelių (33). Uveito gydymas priklauso nuo

uždegimo laipsnio, išsivysčiusų komplikacijų ir

rizikos veiksnių atsirasti regėjimo sutrikimui.

Pradinę terapiją rekomenduojama pradėti, kai

nustatoma ≥ 0,5 ląstelės laukelyje PK (13).

4.1 Pirmos pakopos gydymas

Glukokortikoidų (GKK) lašai (prednizolono

acetatas 1% ar deksametazonas 0,1%) yra pirmo

pasirinkimo terapija tiek lėtiniam, tiek ūminiam

priekiniam uveitui (2,5). Tyrimai rodo, kad šie

preparatai yra veiksmingesni nei placebas, tačiau

ilgai vartojant vietinius GKK galimi šalutiniai

reiškiniai, kaip, pavyzdžiui, kataraktos

progresavimas, lėtinis ar epizoidinis

intraokulinio spaudimo (IOS) padidėjimas,

sąlygojantis antrinės glaukomos vystymąsi (34).

Rizika atsirasti komplikacijoms didėja

priklausomai nuo skiriamų GKK lašų skaičiaus

(35,36). Analizės atskleidžia, kad pacientai,

kurie yra gydomi mažomis GKK lašų dozėmis (≤

3 lašų per dieną), galėtų sumažinti esamą

kataraktos vystymosi riziką (37,38). GKK lašų

naudojimo schemos rekomendacijos: 1 lašas kas

12 val. esant 0.5+ laipsniui, 1 lašas kas 8val.

esant 1+ laipsniui, 1 lašas kas 6 val. esant 2+

laipsniui, 1 lašas kas 4 val. esant 3+ laipsniui ir 1

lašas kas 2 val. esant 4+ laispniui. Taip pat

ekspertai siūlo, kad lašai turėtų būti skiriami

dažniau (kas 2 val., ar kas 1 val., kuomet yra ≥

2+ laipsnis) pirmas tris terapijos dienas, kai

nustatomas uveito paūmėjimas (13). GKK lašai

turėtų būti tęsiami tol, kol PK kameroje yra

nustatoma daugiau nei 0,5+ ląstelių (33), tačiau

stengtis skirti vietinius GKK trumpalaikiam

gydymui (≤ 3 mėn.) dėl gręsiančio

nepageidaujamo poveikio (5).

Priešuždegiminis priekinio uveito gydymas

turėtų būti kombinuojamas kartu su

cikloplegikais tam, kad išvengti užpakalinių

sąaugų formavimosi arba joms atsiradus

nutraukti (39). Rekomenduojami cikloplegikai:

tropikamidas 0,5-1%, kuris skiriamas 1 lašas kas

8 val. esant 3+ ar 4+ aktyvumo laipsniams, arba

ciklopentolatas 1%, skiriant 1 lašą kas 8 val.

esant sunkiam paūmėjimui (13). Galimi

šalutiniai cikloplegikų reiškiniai yra

mieguistumas, neryškus matymas, fotofobija,

ambliopija, todėl rekomenduojami vartoti vakare

ar prieš miegą (33).

Dėl sisteminių steroidų vartojimo gali pasireikšti

tokie šalutiniai poveikiai, kaip Kušingo

sindromas, augimo sutrikimas, osteoporozė,

hipertenzija, dislipidemija, gastritas, padidėjusi

infekcijų rizika, glaukoma ir katarakta (33,40).

Dėl šios priežasties GKK neturėtų būti skiriami

ilgalaikei terapijai UJIA gydyti (41). Sisteminė

imunosupresija prednizolono tabletėmis 1-2

mg/kg per dieną doze paūmėjusiam priekiniam

uveitui gydyti, esant komplikacijų rizikai, gali

būti skiriami, kuomet vietiniai GKK yra

neveiksmingi, norint nuslopinti intraokulinį

uždegimą pacientams su 3+ ar 4+ laipsnio uveitu,

kai reikalingos ypač didelės vietinių GKK lašų

dozės, kurios galėtų sukelti didesnę žalą nei

naudą, arba gali būti taikoma kaip laikinas

gydymas iki paskiriant sisteminę terapiją LMV

(37). Steroidų dozė turėtų būti palaipsniui

mažinama ne ilgiau kaip po 2 savaičių nuo

vartojimo pradžios (33). Regioninis gydymas

GKK, kaip periokulinės triamcinalono,

betametazono injekcijos ar intravitrealiniai

deksametazono implantai, gali būti naudingas

pacientams su 3+ and 4+ laipsnio uveitu, kai

nenustatomas pagerėjimas po 2 savaičių,

vartojant sisteminius steroidus ypač tiems

Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592

160

asmenims, kuriems yra didelė rizika išsivystyti

su regėjimu susijusioms komplikacijoms (42).

4.2 Antros pakopos gydymas

Lėtinis intraokulinis uždegimas negali būti

stabilizuotas apie 40 % sergančiųjų UJIA ir

reikalauja LMV terapijos (13). MTX dėl savo

gerai ištirto poveikio ir saugumo pediatriniams

pacientams yra pirmos eilės pasirinkimas

imunomoduliuojančiai terapijai (40). MTX gali

būti naudojamas peroraliai ar poodinėmis

injekcijomis, tačiau pastarosios yra labiau

rekomenduojamos dėl savo didesnio

bioprieinamumo (5,11). MTX skiriamas 0.5-1

mg/kg per savaitę doze ir ji gali būti didinama kas

savaitę 6-8 savaites iki maksimalios 30 mg per

savaitę dozės priklausomai nuo atsako į gydymą

(11,40). Hepatitas, citopenija, nuovargis,

silpnumas, pykinimas, pilvo skausmas, gleivinių

opos, padidėjusi infekcijų rizika,

nefrotoksiškumas yra galimi MTX šalutiniai

reiškiniai (43,44). Reguliarūs kraujo tyrimai turi

būti atliekami visiems pacientams, vartojantiems

MTX. Rekomenduojama vertinti bendrą kraujo ir

kepenų funkcijos laboratorinius rodiklius kas 2

savaites iki kol pasiekiama pastovi MTX dozė.

Vėliau šie tyrimai kartojami kas 1 mėnesį pusę

metų ir po to kas 6 savaites. Kas 6 mėnesius

tiriama šlapalo, kreatinino kiekis kraujyje ir

elektrolitai (34). Taip pat rekomenduojama kitą

dieną po skirtos MTX dozės pridėti 5 mg folio

rūgšties vienkartinai (33).

Azatioprinas, mikofenolato mofetilis ir

ciklosporinas A yra alternatyvūs

imunomoduliatoriai metotreksatui ir vartojami

tuomet, kai MTX efektyvumas yra

nepakankamas (40). Esant gydymui atspariam

uveitui be sąnarių uždegimo, mikofenolato

mofetilis gali būti naudingas vaistas, padedantis

pasiekti uveito aktyvumo sumažėjimą (34) ir

palaipsniui suretinti vietinių GKK lašų poreikį

(45). Mikofenolato mofetilis yra skiriamas

1200 mg/m

per dieną doze, padalijant ją į dvi

dalis, o maksimali doze yra 2000 mg per dieną

(13). Azatioprinas gali būti naudingas ilgalaikei

terapijai, kadangi pasižymi poveikiu, leidžiančiu

palaipsniui mažinti vietinių GKK skyrimą (46),

tačiau dėl itin dažnų su virškinamuoju traktu

susijusių šalutinių reiškinių jam nėra teikiama

pirmenybė gydant pediatrinius ligonius (40).

Ciklosporinas A, kurio dozė yra 2.5–5 mg/kg per

dieną, gali būti veiksmingas tais atvejais, kuomet

vyrauja kortikosteroidams atsparus uždegimas

(42), tačiau šis vaistas tik iš dalies yra efektyvus

gydant UJIA ir turėtų būti vartojamas kartu su

MTX kaip rezervinis vaistas, jei kitų terapijų

metu nepasiekiama uveito kontrolė ar biologinė

terapija netoleruojama (13).

4.3 Biologinė terapija

Gyvūnų modeliuose nustatyta, kad tumoro

nekrozės faktorius (TNF) yra svarbus

autoimuninio uveito patogenezei (47), o,

remiantis patarųjų metų tyrimais, galima daryti

išvadas, jog TNF inhibitoriai (TNFi) gali

reikšmingai pagerinti regėjimo rezultatus (48).

Sergantieji UJIA, kuriems nepavyko pasiekti

uveito kontrolės gydant MTX per 3 mėnesius,

turėtų pereiti prie terapijos monokloninias

antikūnais, tačiau pacientams, toleruojantiems

MTX, rekomenduojama toliau jį naudoti kartu su

TNFi ypač, kai uveitas yra sunkus ir gręsia

komplikacijos (5,11,37). Kai skiriama MTX ir

TNFi kombinacija, sumažėja vaistus

neutralizuojančių antikūnų kiekis, todėl galima

skirti mažesnes MTX dozes su mažiausia

veiksminga GKK lašų doze (≤ 2 lašai per dieną)

(13).

Naujausi tyrimai, gydant UJIA biologine

terapija, teikia pirmenybę adalimumabui (ADA),

Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592

161

žmogaus monokloniniam antikūnui

(34,40,41,49,50). SYCAMORE randomizuotas,

dvigubai slaptas tyrimas įrodė ADA terapinius

privalumus ir naudą gydant UJIA (48). Vykdant

5 metų SYCAMORE pacientų grupės stebėjimą,

siekta nustatyti laiką, kada uveitas vėl paūmėja

nutraukus ADA skyrimą, detaliau įvertinti

regėjimo aštrumo pokyčius ir preparato saugumą

ilgalaikei terapijai. Ši analizė patvirtino, jog

ADA yra gerai toleruojamas, pasižymi norimu

efektyvumu, tačiau UJIA remisijos išlaikyti

nepavyko. Nutraukus ADA skyrimą po 1-2

gydymo metų uveitas linkęs atsinaujinti (51).

Kitas panašaus pobūdžio tyrimas ADJUVITE

taip pat palaiko ADA skyrimą vaikams, kuriems

anksti išsivysto uveitas sergant JIA, kai GKK

lašai ir MTX neužtikrina reikalingos uždegimo

kontrolės (52). ADA turėtų būti skiriamas

poodinėmis injekcijomis 10 mg dozėmis

pacientams sveriantiems nuo 10 kg iki 15 kg, 20

mg sveriantiems nuo 15 kg iki 30 kg ir 40 mg,

sveriantiems ≥30 kg kartą per savaitę arba kas

antra savaitę (2,11,33). Dažniausios

nepageidaujamos reakcijos yra lokalios

injekcijos vietoje (skausmas, eritema, bėrimas)

(53).

Jei pirmo pasirinkimo TNFi nepasiekė norimo

rezultato didžiausiomis leistinomis dozėmis ir

dažniu gydant aktyvų LPU, reumatologų ir

oftalmologų ekspertų draugija labiau

rekomenduoja jį keisti į kitą TNFi atstovą nei

rinktis kitos grupės preparatą (5).

Kitas TNFi grupės vaistas yra infliksimabas

(INF), kuris pasižymi panašiu efektyvumu kaip

ir ADA gydant UJIA, bei yra veiksmingesnis už

kitą grupės atstovą eternaceptą, kuris pastaruoju

metu nebėra rekomenduojamas gydyti LPU

(40,49). INF yra chimerinis monoklininis

antikūnas. Jis skiriamas intravenine infūzija, kuri

kartojama kas 2 savaites, vėliau kas 4-8 savaites

(34). Rekomenduojama pradinė doze yra 6

mg/kg, tuomet ji gali būti didinama remiantis

gydymo rezultatais po 8 savaičių iki maksimalios

20 mg/kg dozės (2,11). Ashkenazy ir kt. tyrimas

rodo, kad INF gali būti sėkmingai naudojamas

preparatas gydymui atspariam uveitui

kontroliuoti, kai prieš tai taikyta ADA terapija

buvo neveiksminga (54). Nors INF rodo gerus

gydymo rezultatus, tačiau pasižymi labiau

pavojingais šalutiniais reiškiniais, kaip

karščiavimu, dusuliu, dilgėlinės bėrimu, krūtinės

skausmu, leukopenija, trombocitopenija,

anemija, padidėjusia infekcijų rizika (33).

Vaikams ir suaugusiems, sergantiems JIA ir

aktyviu LPU, kuriems nepavyko pasiekti

uždegimo kontrolės su MTX ir 2 TNFi

didžiausiomis leistinomis dozėmis ir dažniu,

rekomenduojama taikyti abataceptą (ABA) ar

tocilizumabą (TCL) kaip kitos grupės biologinės

terapijos atstovus (5). Šie preparatai yra surinkę

mažiau įrodymais pagrįstų išvadų, kadangi

daugiausia apžvalgų atlikta mažose tiriamųjų

grupėse. ABA inaktyvuoja T ląsteles

jungdamasis prie CD80/CD86 ant antigeną

pateikiančių ląstelių (2). Šis preparatas skiriamas

intraveniškai 10 mg/kg doze pirmą, antrą ir

ketvirtą savaitę atitinkamai, vėliau kas keturias

savaites ir galėtų būti naudingas skiriant sunkiam

gydymui atspariam UJIA (55,56). Tačiau studijų

rezultatai kol kas prieštaringi, kaip, pavyzdžiui,

Tappeiner ir kt. tyrimas atskleidė, kad akies

uždegimo kontrolė, taikant gydymą ABA, yra

silpna, o ilgalaikis poveikis retas (57).

Tocilizumabas, interleukino-6 monokloninis

antikūnas, paskutinių metų analizese rodo

viltingus rezultatus gydant sunkų UJIA (58–61).

Jis yra skiriamas kas 2-4 savaites intraveninėmis

infūzijomis nuo 12 iki 18 mg/kg pacientams,

sveriantiems < 30 ir > 30 kg, atitinkamai (33).

Tyrimuose identifikuotos ir registruotos galimos

Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592

162

ABA šalutinės reakcijos: autoimuninė citopenija,

padidėję serumo aminotrasferazių kiekiai,

virškinamojo trakto sutrikimo simptomai,

pykinimas, galvos svaigimas, alerginės reakcijos

ir padidėjusi infekcijų rizika (55,61,62). Kiti

diskutuojami biologinės terapijos preparatai yra

golimumabas (GLM) ir rituksimabas (RTX).

Viename nedidelės apimties tyrime stebėta, kad

GLM yra gerai toleruojamas ir koreliuoja su

intraokulinio uždegimo kontrole 92,3 % atvejų

(63). Naujesnės analizės, tiriančios GLM

naudojimą gydant UJIA, taip pat teikia viltingus

rezultatus mažinant intraokulinio uždegimo

paūmėjimų dažnį ir išsaugant regėjimo funkciją

(64,65). Skiriant RTX gydymui atspariam

uveitui kontroliuoti stebimi panašūs rezultatai

kaip ir naudojant GLM ir, manoma, kad RTX

galėtų būti efektyvus preparatas pasiekti

ilgalaikę neaktyvią uveito būseną (66), tačiau

reikalingi detalesni ir didesnės apimties tyrimai

patvirtinti tiek GLM, tiek RTX naudą.

Chirurginis gydymas yra reikalingas tais

atvejais, kuomet vien tik medikamentiniu

gydymu nepavyksta kontroliuoti UJIA sukeltų

komplikacijų, kaip juostinės keratopatijos,

glaukomos ir kataraktos, kurioms išsivysčius

dažniausiai ir yra taikama chirurginė intervencija

(5,36).

5. Išvados

Negranulominis priekinės akies kameros

uždegimas yra dažna ekstrasąnarinė jaunatvinio

idiopatinio artrito išraiška. Tai yra pavojinga

būklė, reikalaujanti reguliaraus oftalmologinio

stebėjimo dėl didelės rizikos išsivystyti

komplikacijoms, sukeliančioms žymų regėjimo

sutrikimą ar net aklumą. Pagrindiniai rizikos

veiksniai yra amžius, lytis, oligoartrito bei RF-

neigiamo poliartrito tipai, padidėję ANA kiekiai

ir genetinė predispozicija. Vietiniai GKK lašai

yra pirmos eilės terapija malšinant intraokulinį

uždegimą, o MTX yra pirmo pasirinkimo

imunomoduliuojantis preparatas, jei gydymas

vien tik GKK yra nepakankamas. Biologinė

terapija yra indikuotina tais atvejais, kai

nepavyksta pasiekti uveito kontrolės MTX arba

jis yra netoleruojamas. Naujausios studijos

rekomenduoja pirma skirti TNFi adalimubamą

ir, jei nėra pakankamo gydymo atsako, rinktis

kitą tos pačios grupės monokloninį antikūną,

pavyzdžiui, infliksimabą. Abataceptas,

golimumabas ir rituksimabas yra bandomi taikyti

UJIA gydyme, tačiau įvairių studijų rezultatai

yra prieštaringi, todėl reikalingi tolimesni šių

preparatų efektyvumo ir saugumo tyrimai.

6. Literatūra

1. Ringold S, Angeles-Han ST, Beukelman T,

Lovell DJ, Cuello CA, Becker ML, et al.

2019 American College of

Rheumatology/Arthritis Foundation

Guideline for the Treatment of Juvenile

Idiopathic Arthritis: Therapeutic

Approaches for Non-Systemic Polyarthritis,

Sacroiliitis, and Enthesitis. Arthritis Care

Res. 2019 Jun;71(6):717–34.

2. Sen ES, Ramanan AV. Juvenile idiopathic

arthritis-associated uveitis. Clin Immunol.

2020 Feb 1;211:108322.

3. Nordal E, Rypdal V, Christoffersen T, Aalto

K, Berntson L, Fasth A, et al. Incidence and

predictors of Uveitis in juvenile idiopathic

arthritis in a Nordic long-term cohort study.

Pediatr Rheumatol. 2017 Aug 18;15(1):66.

4. Heiligenhaus A, Heinz C, Edelsten C,

Kotaniemi K, Minden K. Review for

Disease of the Year: Epidemiology of

Juvenile Idiopathic Arthritis and its

Associated Uveitis: The Probable Risk

Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592

163

Factors. Ocul Immunol Inflamm. 2013 Jun

1;21(3):180–91.

5. Angeles‐Han ST, Ringold S, Beukelman T,

Lovell D, Cuello CA, Becker ML, et al.

2019 American College of

Rheumatology/Arthritis Foundation

Guideline for the Screening, Monitoring,

and Treatment of Juvenile Idiopathic

Arthritis–Associated Uveitis. Arthritis Care

Res. 2019;71(6):703–16.

6. Petty RE, Zheng Q. Uveitis in juvenile

idiopathic arthritis. World J Pediatr. 2020

Dec 1;16(6):562–5.

7. Standardization of Uveitis Nomenclature

for Reporting Clinical Data. Results of the

First International Workshop. Am J

Ophthalmol. 2005 Sep 1;140(3):509–16.

8. Foeldvari I. Ocular Involvement in Juvenile

Idiopathic Arthritis: Classification and

Treatment. Clin Rev Allergy Immunol.

2015 Dec 1;49(3):271–7.

9. Walscheid K, Hennig M, Heinz C, Wasmuth

S, Busch M, Bauer D, et al. Correlation

between disease severity and presence of

ocular autoantibodies in juvenile idiopathic

arthritis-associated uveitis. Invest

Ophthalmol Vis Sci. 2014 Apr

24;55(6):3447–53.

10. Kalinina Ayuso V, Makhotkina N, van

Tent-Hoeve M, de Groot-Mijnes JDF,

Wulffraat NM, Rothova A, et al.

Pathogenesis of juvenile idiopathic arthritis

associated uveitis: the known and unknown.

Surv Ophthalmol. 2014 Sep 1;59(5):517–

31.

11. Angeles‐Han ST, Lo MS, Henderson LA,

Lerman MA, Abramson L, Cooper AM, et

al. Childhood Arthritis and Rheumatology

Research Alliance Consensus Treatment

Plans for Juvenile Idiopathic Arthritis–

Associated and Idiopathic Chronic Anterior

Uveitis. Arthritis Care Res.

2019;71(4):482–91.

12. Tappeiner C, Schenck S, Niewerth M,

Heiligenhaus A, Minden K, Klotsche J.

Impact of Antiinflammatory Treatment on

the Onset of Uveitis in Juvenile Idiopathic

Arthritis: Longitudinal Analysis From a

Nationwide Pediatric Rheumatology

Database. Arthritis Care Res. 2016

Jan;68(1):46–54.

13. Heiligenhaus A, Minden K, Tappeiner C,

Baus H, Bertram B, Deuter C, et al. Update

of the evidence based, interdisciplinary

guideline for anti-inflammatory treatment of

uveitis associated with juvenile idiopathic

arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2019 Aug

1;49(1):43–55.

14. Moradi A, Amin RM, Thorne JE. The Role

of Gender in Juvenile Idiopathic Arthritis-

Associated Uveitis. J

Ophthalmol.2014;2014:461078.

15. Tappeiner C, Klotsche J, Sengler C,

Niewerth M, Liedmann I, Walscheid K, et

al. Risk Factors and Biomarkers for the

Occurrence of Uveitis in Juvenile Idiopathic

Arthritis. Arthritis Rheumatol Hoboken Nj.

2018 Oct;70(10):1685–94.

16. Papadopoulou M, Zetterberg M,

Oskarsdottir S, Grönlund MA. Assessment

of the outcome of ophthalmological

screening for uveitis in a cohort of Swedish

children with juvenile idiopathic arthritis.

Acta Ophthalmol (Copenh).

2017;95(7):741–7.

17. Campanilho-Marques R, Bogas M, Ramos

F, Santos MJ, Fonseca JE. Prognostic value

of antinuclear antibodies in juvenile

idiopathic arthritis and anterior uveitis.

Results from a systematic literature review.

Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592

164

Acta Reumatol Port. 2014 Jun;39(2):116–

22.

18. Lee JJY, Duffy CM, Guzman J, Oen K,

Barrowman N, Rosenberg AM, et al.

Prospective Determination of the Incidence

and Risk Factors of New-Onset Uveitis in

Juvenile Idiopathic Arthritis: The Research

in Arthritis in Canadian Children

Emphasizing Outcomes Cohort. Arthritis

Care Res. 2019;71(11):1436–43.

19. Wildschütz L, Ackermann D, Witten A,

Kasper M, Busch M, Glander S, et al.

Transcriptomic and proteomic analysis of

iris tissue and aqueous humor in juvenile

idiopathic arthritis-associated uveitis. J

Autoimmun. 2019 Jun 1;100:75–83.

20. Ayuso VK, Dijk MR van, Boer JH de.

Infiltration of Plasma Cells in the Iris of

Children With ANA-Positive Anterior

Uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015

Oct 1;56(11):6770–8.

21. Cosickic A, Halilbasic M, Selimovic A,

Avdagic H. Uveitis Associated with

Juvenile Idiopathic Arthritis, our

Observations. Med Arch. 2017

Feb;71(1):52–5.

22. Yasumura J, Yashiro M, Okamoto N,

Shabana K, Umebayashi H, Iwata N, et al.

Clinical features and characteristics of

uveitis associated with juvenile idiopathic

arthritis in Japan: first report of the pediatric

rheumatology association of Japan (PRAJ).

Pediatr Rheumatol Online J. 2019;17(1):15.

23. Angeles-Han ST, McCracken C, Yeh S,

Jang SR, Jenkins K, Cope S, et al. HLA

Associations in a Cohort of Children With

Juvenile Idiopathic Arthritis With and

Without Uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci.

2015 Sep;56(10):6043–8.

24. Vastert SJ, Bhat P, Goldstein DA.

Pathophysiology of JIA-associated Uveitis.

Ocul Immunol Inflamm. 2014 Oct

1;22(5):414–23.

25. Haasnoot A-MJW, Schilham MW,

Kamphuis S, Muller PCEH, Heiligenhaus

A, Foell D, et al. Identification of an Amino

Acid Motif in HLA–DRβ1 That

Distinguishes Uveitis in Patients With

Juvenile Idiopathic Arthritis. Arthritis

Rheumatol. 2018;70(7):1155–65.

26. Walscheid K, Heiligenhaus A, Holzinger D,

Roth J, Heinz C, Tappeiner C, et al.

Elevated S100A8/A9 and S100A12 Serum

Levels Reflect Intraocular Inflammation in

Juvenile Idiopathic Arthritis-Associated

Uveitis: Results From a Pilot Study. Invest

Ophthalmol Vis Sci. 2015 Dec

1;56(13):7653–60.

27. Heiligenhaus A, Klotsche J, Niewerth M,

Horneff G, Ganser G, Haas J-P, et al.

Similarities in clinical course and outcome

between juvenile idiopathic arthritis (JIA)-

associated and ANA-positive idiopathic

anterior uveitis: data from a population-

based nationwide study in Germany.

Arthritis Res Ther. 2020;22(1):81.

28. Haasnoot AJW, van Tent-Hoeve M,

Wulffraat NM, Schalij-Delfos NE, Los LI,

Armbrust W, et al. Erythrocyte

Sedimentation Rate as Baseline Predictor

for the Development of Uveitis in Children

With Juvenile Idiopathic Arthritis. Am J

Ophthalmol. 2015 Feb 1;159(2):372-

377.e1.

29. Heiligenhaus A, Klotsche J, Tappeiner C,

Sengler C, Niewerth M, Liedmann I, et al.

Predictive factors and biomarkers for the 2-

year outcome of uveitis in juvenile

idiopathic arthritis: data from the Inception

Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592

165

Cohort of Newly diagnosed patients with

Juvenile Idiopathic Arthritis (ICON-JIA)

study. Rheumatol Oxf Engl. 2019

Jun;58(6):975–86.

30. Vitale AT, Graham E, Boer JH de. Juvenile

Idiopathic Arthritis-Associated Uveitis:

Clinical Features and Complications, Risk

Factors for Severe Course, and Visual

Outcome. Ocul Immunol Inflamm. 2013

Dec 1;21(6):478–85.

31. Habot-Wilner Z, Tiosano L, Sanchez JM,

Shulman S, Barequet D, Rahat O, et al.

Demographic and Clinical Features of

Pediatric Uveitis in Israel. Ocul Immunol

Inflamm. 2020 Jan 2;28(1):43–53.

32. Rutkowska-Sak L, Gietka P. Uveitis

associated juvenile idiopathic arthritis –

presentation of recently published

international recommendations for

diagnostic and therapeutic procedures.

Reumatologia. 2020;58(5):277–81.

33. Bou R, Adán A, Borrás F, Bravo B, Calvo I,

De Inocencio J, et al. Clinical management

algorithm of uveitis associated with juvenile

idiopathic arthritis: interdisciplinary panel

consensus. Rheumatol Int. 2015 May

1;35(5):777–85.

34. Hawkins MJ, Dick AD, Lee RJW, Ramanan

AV, Carreño E, Guly CM, et al. Managing

juvenile idiopathic arthritis–associated

uveitis. Surv Ophthalmol. 2016 Mar

1;61(2):197–210.

35. Batu ED. Glucocorticoid treatment in

juvenile idiopathic arthritis. Rheumatol Int.

2019 Jan 1;39(1):13–27.

36. Samra KA, Maghsoudlou A, Roohipoor R,

Valdes-Navarro M, Lee S, Foster CS.

Current Treatment Modalities of JIA-

associated Uveitis and its Complications:

Literature Review. Ocul Immunol Inflamm.

2016 Jul 3;24(4):431–9.

37. Constantin T, Foeldvari I, Anton J, de Boer

J, Czitrom-Guillaume S, Edelsten C, et al.

Consensus-based recommendations for the

management of uveitis associated with

juvenile idiopathic arthritis: the SHARE

initiative. Ann Rheum Dis. 2018

Aug;77(8):1107–17.

38. Thorne JE, Woreta FA, Dunn JP, Jabs DA.

Risk of Cataract Development among

Children with Juvenile Idiopathic Arthritis-

Journal of MEDICAL SCIENCES

"Medicinos mokslai". ISSN: 2345-0592. Email: info@medicsciences.com.

Juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis: literature review