Viktorija Sabaitytė1
1 Medical Academy, Vilnius University, Vilnius Lithuania
Abstract
Introduction: isolated CNS relapse is quite rare, ranging from 2,9 to 11 percent in patients with Acute Myeloid Leukemia (AML). It is usually related with resistance to treatment and worse clinical outcome. Thus, it is important to have intensive therapy regime in order to avoid hematological relapse as well. Meningeal leukemia treatment can include systemic and intrathecal chemotherapies and radiotherapy.
Clinical case: this article reviews a clinical case of a 62 years old female patient admitted to hospital presenting with head dizziness continuing for 6 months, muscle pain in sacral area and lower limbs, loss of weight. This patient was diagnosed with AML 4 years ago, however, she was in remission ever since. Blood laboratory tests were normal. Head CT showed features consistent with leptomeningeal carcinomatosis. Cerebrospinal liquor revealed increased cytosis and blasts.
Conclusion: CNS relapse in AML on the average of 2 years after the remission is reached. Survival rates for these patients are poor. There is no unified opinion about prevention therapy and treatment for these patients. For this reason, there is great need for further studies on this topic.
Keywords: acute myeloid leukemia, isolated CNS relapse, case report.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
168
Medical Sciences 2021 Vol. 9 (4), p. 168-174
Isolated CNS relapse in acute myeloid leukemia: a case report
Viktorija Sabaitytė
1
1
Medical Academy, Vilnius University, Vilnius Lithuania
Abstract
Introduction: isolated CNS relapse is quite rare, ranging from 2,9 to 11 percent in patients with Acute
Myeloid Leukemia (AML). It is usually related with resistance to treatment and worse clinical outcome.
Thus, it is important to have intensive therapy regime in order to avoid hematological relapse as well.
Meningeal leukemia treatment can include systemic and intrathecal chemotherapies and radiotherapy.
Clinical case: this article reviews a clinical case of a 62 years old female patient admitted to hospital
presenting with head dizziness continuing for 6 months, muscle pain in sacral area and lower limbs, loss
of weight. This patient was diagnosed with AML 4 years ago, however, she was in remission ever since.
Blood laboratory tests were normal. Head CT showed features consistent with leptomeningeal
carcinomatosis. Cerebrospinal liquor revealed increased cytosis and blasts.
Conclusion: CNS relapse in AML on the average of 2 years after the remission is reached. Survival rates
for these patients are poor. There is no unified opinion about prevention therapy and treatment for these
patients. For this reason, there is great need for further studies on this topic.
Keywords: acute myeloid leukemia, isolated CNS relapse, case report.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
169
Izoliuotas ūmios mieloidinės leukemijos recidyvas CNS:
atvejo pristatymas
Viktorija Sabaitytė
1
1
Medicinos akademija, Vilniaus universitetas, Vilnius, Lietuva
Santrumpa
Įvadas: recidyvas centrinėje nervų sistemoje (CNS) yra reta būklė siekianti nuo 2,9 iki 11 procentų tarp
sergančiųjų ūmia mieloidine leukemija (ŪML). Dažnai tai susiję su rezistencija gydymui bei prastesne
ligos išeitimi. Todėl svarbu taikyti intensyvų gydymą, norint išvengti hematologinio recidyvo.
Meninginės leukemijos gydymas gali susidėti iš sisteminės bei intratekalinės chemoterapijos bei
radioterapijos
Klinikinis atvejis: šis straipsnis pristato klinikinį atvejį apie 62 m. moterį pakartotinai hospitalizuotą
praėjus 4 metams po ŪML diagnozės dėl apie 6 mėnesius trunkančio galvos svaigimo, raumenų,
kryžkaulio srities bei kojų skausmų, mažėjančio svorio. Kraujo laboratoriniuose tyrimuose nukrypimų
nebuvo, galvos kompiuterinė tomografija parodė leptomeninginės karcinomatozės požymius. Likvore
aptikta padidėjusi citozė bei blastai.
Apibendrinimas: ŪML CNS recidyvuoja vidutiniškai po 2 metų nuo remisijos pradžios.
Išgyvenamumas tarp pacientų yra prastas. Vieningos nuomonės apie profilaktinę terapiją bei gydymą
nėra - tyrimų duomenys nevienareikšmiški. Kadangi vieno geriausio gydymo būdo šiai būklei nėra,
išlieka tolimesnių tyrimų poreikis.
Raktažodžiai: ūmi mieloidinė leukemija, izoliuotas CNS recidyvas, atvejo pristatymas.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
170
Įvadas
Recidyvas centrinėje nervų sistemoje
(CNS) sergant ūmia mieloidine leukemija
pasireiškia pakankamai retai, dažnis tarp
sergančiųjų svyruoja nuo 2,9 iki 11 procentų
[1,2]. Recidyvas CNS yra susijęs su rezistencija
gydymui bei prastesne ligos išeitimi.
Diagnostinė lumbalinė punkcija ar profilaktinis
gydymas intratekalinėmis injekcijomis
rutiniškai nėra atliekamas besimptomiams
pacientams, taigi recidyvas CNS dažnai
diagnozuojamas tik pasireiškus kliniškai, todėl
tikrasis dažnis gali būti kur kas didesnis [3,4].
Ankstyvas rizikos veiksnių identifikavimas gali
leisti numatyti leukemijos išplitimą CNS.
Žinomi veiksniai yra šie: leukocitozė (Leu >
100 x 10
9
/l), monocitinė diferenciacija (FAB
M5), padidėjusi laktatdehidrogenazė (LDH >
600 IU/l), vyriška lytis, FLT3-ITD mutacija,
FLT3-ITD ir NPM1 mutacijos kartu, jaunesnis
amžius (<50 m.), didelis blastų kiekis (> 30
proc.) pirminės diagnozės metu [2,5].
Leptomeninginė karcinomatozė kliniškai
pasireiškia multižidiniais simptomais,
leidžiančiais įtarti neurologinę disfunkciją.
Objektyvios apžiūros metu iki 80 proc. pacientų
pastebima apatinio motorinio neurono
silpnumas, kartu su refleksų susilpnėjimu ar
praradimu bei jautrumo praradimu
atitinkamame dermatome [6]. Simptomus
dažnai sukelia padidėjęs intrakranijinis
spaudimas: galvos skausmas, pykinimas,
vėmimas, priepuoliai, nugaros ar
radikulopatiniai skausmai bei galūnių silpnumas
pasireiškia dažnais atvejais [6,7]. Įprastai CNS
recidyvas patvirtinamas, kai randami 5
leukocitai mikrolitre (μL) cerebrospinalinio
skysčio arba pasireiškus paralyžiui dėl galvinių
nervų pažaidos [8].
Nors atkrytis ekstrameduliniuose
organuose dažnai yra izoliuotas radinys, daug
atvejų yra susiję su ligos grįžimu kaulų
čiulpuose [8]. Tačiau izoliuoto recidyvo metu
pokyčiai čiulpuose gali būti submikroskopinio
dydžio, todėl įprastų tyrimų metodais
neaptinkami [9]. Tokiais atvejais labai svarbu
taikyti intensyvų sisteminį gydymą, norint
išvengti hematologinio recidyvo [10].
Meninginės leukemijos gydymas gali būti
sudarytas iš didelių intraveninio citarabino
dozių (pastarasis pereina hematoencefalinį
barjerą), intratekalinio metotreksato,
intratekalinio citarabino, intratekalinio
deksametazono, radioterapijos ar
chemoterapijos ir radioterapijos kombinacijos
[11]. Intratekalinės injekcijos įprastai
leidžiamos 2 kartus per savaitę, kol pasiekiama
remisija (likvore neaptinkami blastai), vėliau –
1 kartą per savaitę dar 4 – 6 savaites [10].
Taikant kombinacinę terapiją yra didesnė
tikimybė pasiekti pilną neurologinę remisiją, ko
pasekoje prailgėja pacientų išgyvenamumas
[11].
Atvejo aprašymas
62 m. moteris hospitalizuota į bendrosios
hematologijos skyrių. Pacientė skundėsi apie 6
mėnesius trunkančiu galvos svaigimu, raumenų,
kryžkaulio srities bei kojų skausmu, per du
mėnesius 8 kg sumažėjusiu svoriu.
Prieš 4 metus diagnozuota ūminė
mielokeukemija su 7q delecija. Pirminės
hospitalizacijos metu lab. tyrimuose: leukocitai
97 x 10
9
/l (normos ribos 4,0 – 9,8 x 10
9
/l);
limfocitų, neutrofilų, monocitų kiekis
neišmatuojamas, eritrocitai 2,63 x 10
12
/l
(normos ribos 4,1 – 5,1 x 10
9
/l); hemoglobinas
90 g/l (normos ribos 117 – 145 g/l), trombocitai
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
171
93 x 10
9
/l (normos ribos 140 – 450 x 10
9
/l).
Leukogramoje - 83,2% blastų. LDH 478 U/l,
CRB 13 mg/l. Nustatyti IDH2 geno c.515G>A
(p.Arg172Lys) ir DNMT3A geno c.2644C>T
(p.Arg882Cys) variantai, FLT3-ITD ir NPM1
mutacijos neaptiktos, nustatyta 7 q delecija.
Kaulų čiulpuose rasta ~94% mieloidinės kilmės
blastų. Fenotipas būdingas ūminei mieloidinei
leukemijai (M2 pagal FAB).
Taikytas gydymas pagal HOVON
protokolą. Realizavus pirmą indukciją -
idarubicinu (1 - 3 dieną), citarabinu (1 - 7
dieną), bei lenalidomidu (1 - 19 dieną), remisija
negauta, konstatuota refrakteri liga. Skirtas
antras indukcijos ciklas daunorubicinu (1, 3, 5
dienomis), citarabinu (1 - 6 dienomis) bei
lenalidomidu (1 - 21 dieną). Po antros
indukcijos pasiekta ligos remisija: citologiškai
blastų rasta 4,5 proc., pagal tėkmės citometriją -
<0,1 proc. morfologinė remisija gauta po antros
indukcijos. Siekiant užtikrinti ilgalaikį
berecidyvį laikotarpį ir bendrą išgyvenamumą
po 3 mėnesių atlikta alogeninė negiminingo
donoro kamieninių ląstelių transplantacija.
Pasiektas bendras chimerizmas: recipiento -
0,97 proc., donoro - 99,03 proc.
Šios hospitalizacijos metu atliekant
objektyvią apžiūrą pastebėta tik tachikardija iki
110 k/min, kitų patologinių požymių nebuvo.
Kraujo laboratoriniuose tyrimuose
nukrypimų nebuvo: leukocitai 6,65 x 10
9
/l
(normos ribos 4,0 – 9,8 x 10
9
/l), neutrofilai 3,70
x 10
9
/l (normos ribos 1,5 – 6,0 x 10
9
/l),
limfocitai 2,10 x 10
9
/l (normos ribos 1,0 – 4,0 x
10
9
/l), monocitai 0,80 (normos ribos 0,1 – 0,9 x
10
9
/l), eritrocitai 4,0 x 10
12
/l (normos ribos 4,1 –
5,1 x 10
9
/l), hemoglobinas 140 g/l (normos ribos
117 – 145 g/l), trombocitai 359 x 10
9
/l (normos
ribos 140 – 450 x 10
9
/l). Leukogramoje blastų
neaptikta. C reaktyvinis baltymas 0,22 mg/l,
LDH 195 U/l.
Dėl galvos svaigimo atlikta galvos
kompiuterinė tomografija (KT) su kontrastinės
medžiagos suleidimu. Rasti hiperdensiniai
požieviniai židiniai su perifokaline edema,
kaupiantys kontrastinę medžiagą, abipus
frontaliai iki 10 mm ir dešinėje parietaliai iki 12
mm. Taip pat hiperdensinės masės
subarachnoidiniuose tarpuose abipus frontaliai
ir parietaliai bei smegenėlėse. Šie radiniai
atitinka leptomeninginės karcinomatozės KT
požymius.
Taip pat dėl išplitimo į kitas struktūras
atliktas pilvo organų ultragarsinis tyrimas (UG),
kuriame patologinių radinių nerasta.
Įvertinus kaulų čiulpų aspiratą, nustatyta
apie 0,1 proc. aberantinio fenotipo mieloblastų.
Lumbalinės punkcijos metu gautame smegenų
skystyje aptikta padidėjusi citozė 44 /μL,
kurioje – 86 proc. leukeminių blastų, kiekybinis
IDH2 R172K 100 proc. Chimerizmas (donoro)
kraujyje 99,95 proc., likvore – 0 proc.
Nustatytas 1-asis izoliuotas CNS
recidyvas. Skirtas mieloleukemijos gydymas
pagal FLAG-IDA schemą 5 dienas (fludarabinas
ir citarabinas (5 dienas), idarubicinas (3
dienas)), intratekalinė profilaktika – tripletai
(citarabinas 30 mg, metotreksatas 12 mg,
deksametazonas 4 mg) 2 k/sav. Citozė likvore
sumažėjo (44 -> 16 ->9 /μl,), tačiau blastai
išliko (86 -> 72 -> 47,9 proc.). Nepasiekus
remisijos, pradėta gelbstinti chemoterapija pagal
HDAraC-R-TT protokolą (citarabinas (1 – 2
dienomis), tiotepa (2 dieną)), tęsiant
intratekalines tripletų injekcijas 2 k/sav. Po
dviejų protokolo kursų pasiekta remisija: citozė
likvore sumažėjo iki 2/μl, blastų – 0.
Chimerizmas likvore - 82,46 proc.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
172
Atlikta galvos KT kontrolė: lyginta su
pirminiu KT tyrimu, dinamika teigiama -
anksčiau stebėti hiperdensiniai židiniai abipus
frontaliai - parietaliai subarachnoidiniuose
tarpuose nebediferencijuoti. Dešinėje frontaliai
rasta nedidelė hipodensinė zona, be aiškių
kontrastinės medžiagos kaupimo požymių - be
dinamikos. Smegenėlių vagose dinamikoje
išliko nedidelės likutinės hiperdensinės masės.
Pilna sisteminė ir CNS restadiziacija su
ŪML ir chimerizmo vertinimu bus atlikta
atsistačius kraujodaros sistemai po stimuliacijos
filgrastimu.
Apibendrinimas
Nors recidyvas CNS, sergant ūmine
mieloidine leukemija, yra pakankamai reta
komplikacija, jis dažnai pranašauja apie atkrytį
ir kaulų čiulpuose, yra susijęs su blogu atsaku į
gydymą bei prasta prognoze [8,12].
MRC/OCOG tyrime numatytas 5 metų
išgyvenamumas tarp pacientų, kuriems
diagnozuotas atkrytis CNS, buvo 0 proc. [13].
K. Oshima ir kitų [14] atliktoje studijoje tarp
pacientų sergančių ŪML, ŪLL ir LML, kuriems
buvo atlikta alogeninė kaulų čiulpų
transplantacija, izoliuotas recidyvas CNS
vidutiniškai nustatytas po 671 dienos. Ilgiau
išgyvena pacientai, kuriems diagnozuotas
izoliuotas recidyvas, lyginant su tais, kuriems
kartu pasireiškė ir sisteminis atkrytis (3 metų
išgyvenamumas atitinkamai 46 proc. ir 8 proc.)
[14].
Šiuo atveju pirmojo gydymo metu
lumbalinė punkcija nebuvo atlikta, kadangi
neurologinės simtomatikos nebuvo, taigi ir
intratekalinės injekcijos neskirtos. Remiantis
rizikos veiksniais, kurie didina CNS įtraukimą į
ligos eigą, ši pacientė atitiko tik vieną: pirminės
diagnozės metu blastų kiekis kraujyje buvo > 30
proc.(83 proc.). Taigi iš dalies galima būtų
teigti, kad ji buvo didesnę riziką išsivystyti
atkryčiui CNS. Yra tyrimų rodančių, kad šiems
pacientams, ypač po kamieninių ląstelių
transplantacijos, turėtų būti skiriamos
profilaktinės intratekalinės injekcijos, taip
siekiant išvengti galimų recidyvų [15,16]. Visgi
duomenys nevienareikšmiški. Yra tyrimų
rodančių, kad intratekalinė chemoterapija
blogina pacientų po kaulų čiulpų
transplantacijos gydymo išeitis, kadangi galimai
gali pabloginti kraujodaros ląstelių regeneraciją,
taip padidinant sisteminio atkryčio riziką [14].
Šiai pacientei diagnozavus recidyvą,
taikyta sisteminė bei intratekalinė chemoterapija
be radioterapijos, siekiant išvengti ilgalaikių
nepageidaujamų poveikių CNS, ypač
encefalopatijos bei neurodegeneracinių pokyčių
[17].
Išvados
Izoliuotas atkrytis CNS tarp pacientų
sergančių ŪML yra retas. Dažniausiai
diagnuozuojamas pasireiškus klinikai, atlikus
lumbalinę punkciją ir ištyrus smegenų skystį.
Taikant agresyvų kombinuotą gydymą galima
pasiekti pilną remisiją, tačiau šiuo metu nėra
vieno geriausio gydymo būdo šiai būklei, todėl
išlieka tolimesnių tyrimų poreikis, norint
išspręsti šią problemą.
Literatūra
1. Stewart DJ, Keating MJ, McCredie KB,
Smith TL, Youness E, Murphy SG, et
al. Natural history of central nervous
system acute leukemia in adults.
Cancer. 1981;47(1):184–96.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
173
2. Alakel N, Stölzel F, Mohr B, Kramer
M, Oelschlägel U, Röllig C, et al.
Symptomatic central nervous system
involvement in adult patients with acute
myeloid leukemia. Cancer Manag Res.
2017;9:97–102.
3. Cunningham I. Extramedullary sites of
leukemia relapse after transplant. Leuk
Lymphoma. 2006;47(9):1754–67.
4. Lee K, Lee J, Kim S, Lee J, Kim S, Kim
W. High frequency of extramedullary
relapse of acute leukemia after
allogeneic bone marrow transplantation
Summary : 2000;(April):147–52.
5. Rozovski U, Ohanian M, Ravandi F,
Garcia-Manero G, Faderl S, Pierce S, et
al. Incidence of and risk factors for
involvement of the central nervous
system in acute myeloid leukemia. Leuk
Lymphoma. 2015;56(5):1392–7.
6. DeAngelis LM. Current diagnosis and
treatment of leptomeningeal metastasis.
J Neurooncol. 1998;38(2–3):245–52.
7. Balm, Micheal M, Hammack, Julie.
Leptomeningeal Carcinomatosis.
Presenting Features and Prognostic
Factors. Arch Neurol. 1996;53:626–32.
8. Larson RA. Managing CNS disease in
adults with acute lymphoblastic
leukemia. Leuk Lymphoma [Internet].
2018;59(1):3–13. Available from:
https://doi.org/10.1080/10428194.2017.
1326597
9. Hagedorn N, Acquaviva C, Fronkova E,
Von Stackelberg A, Barth A, Zur Stadt
U, et al. Submicroscopic bone marrow
involvement in isolated extramedullary
relapses in childhood acute
lymphoblastic leukemia: A more precise
definition of “isolated” and its possible
clinical implications, a collaborative
study of the Resistant Disease
Committee . Blood.
2007;110(12):4022–9.
10. Liesveld JL, Lichtman MA. Acute
Lymphoblastic Leukemia. In: Williams
Hematology. 10th Editi. McGraw-Hill
Education; 2021. p. 1–49.
11. Castagnola C, Nozza A, Corso A,
Bernasconi C. The value of combination
therapy in adult acute myeloid leukemia
with central nervous system
involvement. Haematologica.
1997;82(5):577–80.
12. Byrd JC, Edenfield WJ, Shields DJ,
Dawson NA. Extramedullary myeloid
cell tumors in acute nonlymphocytic
leukemia: A clinical review. J Clin
Oncol. 1995;13(7):1800–16.
13. Fielding AK, Richards SM, Chopra R,
Lazarus HM, Litzow MR, Buck G, et al.
Outcome of 609 adults after relapse of
acute lymphoblastic leukemia (ALL); an
MRC UKALL12/ECOG 2993 study.
Blood. 2007;109(3):944–50.
14. Oshima K, Kanda Y, Yamashita T,
Takahashi S, Mori T, Nakaseko C, et al.
Central Nervous System Relapse of
Leukemia after Allogeneic
Hematopoietic Stem Cell
Transplantation. Biol Blood Marrow
Transplant. 2008;14(10):1100–7.
15. Thompson C, Sanders J, Flournoy N,
Buckner C, Thomas E. The risks of
central nervous system relapse and
leukoencephalopathy in patients
receiving marrow transplants for acute
leukemia. Blood [Internet].
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
174
1986;67(1):195–9. Available from:
http://dx.doi.org/10.1182/blood.V67.1.1
95.195
16. Nagatoshi Y, Kawano Y, Nagayama J,
Okamura J. Treatment of isolated
central nervous system relapse in high-
risk lymphoid malignancy with
allogeneic bone marrow transplantation
and extended intrathecal therapy. Br J
Haematol. 2004;125(6):766–8.
17. Pochedly C. Neurotoxicity Due to CNS
Therapy for Leukemia. Med Pediatr
Oncol. 1977;3(1):101–15.