Andrius Čitavičius1, Arūnas Petkevičius1, Rytis Tumasonis1
1Lithuanian University of Health Sciences, Medicine Faculty, Kaunas, Lithuania
Abstract
Infertility – inability for a couple to achieve a clinical pregnancy within 12 months, while having regular unprotected sexual intercourse. Around 15% of couples worldwide seek medical help due to failure to conceive a child during the first 12 months of having regular unprotected sexual intercourse. Male infertility is a multifactorial disorder, which affects around 7% of total male population. As many as 48,5% of infertile men were diagnosed with oligozoospermia. Y chromosome microdeletion is the most common genetic disorder that causes male infertility due to oligozoospermia. Y chromosome microdeletions cause infertility in approximately 1 in 2000 or in 3000 men. After analyzing 4 case-control studies samples, Y chromosome microdeletions were detected in 239 of 3522 (6,79%) men, 239 of 2872 (8,32%) infertile men in case group and in 85 of 1665 (5,11%) infertile men with oligozoospermia. Y chromosome microdeletions were not detected in any of the fertile men in control group. Microdeletions of the AZFc region of the Y chromosome are detected in about 80% of men with confirmed infertility due to oligozoospermia. Microdeletions of AZFa and AZFb/c regions are significantly less common (each approximately 5%), and in AZFb and AZFa/c regions they are ever rarer – less than 2.5% of all cases.
Keywords: infertility, male infertility, oligozoospermia, Y chromosome microdeletions.
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
282
Medical Sciences 2021 Vol. 9 (3), p. 282-290
Frequency of Y chromosome microdeletions in men with
oligozoospermic infertility. A literature review
Andrius Čitavičius
1
, Arūnas Petkevičius
1
, Rytis Tumasonis
1
1
Lithuanian University of Health Sciences, Medicine Faculty
Kaunas, Lithuania
Abstract
Infertility – inability for a couple to achieve a clinical pregnancy within 12 months, while having regular
unprotected sexual intercourse. Around 15% of couples worldwide seek medical help due to failure to conceive a child
during the first 12 months of having regular unprotected sexual intercourse. Male infertility is a multifactorial disorder,
which affects around 7% of total male population. As many as 48,5% of infertile men were diagnosed with
oligozoospermia. Y chromosome microdeletion is the most common genetic disorder that causes male infertility due to
oligozoospermia. Y chromosome microdeletions cause infertility in approximately 1 in 2000 or in 3000 men. After
analyzing 4 case-control studies samples, Y chromosome microdeletions were detected in 239 of 3522 (6,79%) men, 239 of
2872 (8,32%) infertile men in case group and in 85 of 1665 (5,11%) infertile men with oligozoospermia. Y chromosome
microdeletions were not detected in any of the fertile men in control group. Microdeletions of the AZFc region of the Y
chromosome are detected in about 80% of men with confirmed infertility due to oligozoospermia. Microdeletions of AZFa
and AZFb/c regions are significantly less common (each approximately 5%), and in AZFb and AZFa/c regions they are
ever rarer – less than 2.5% of all cases.
Keywords: infertility, male infertility, oligozoospermia, Y chromosome microdeletions.
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
283
Y chromosomos mikrodelecijų dažnumas tarp nevaisingų vyrų dėl
oligozoospermijos. Literatūros analizė
Andrius Čitavičius
1
, Arūnas Petkevičius
1
, Rytis Tumasonis
1
1
Lietuvos Sveikatos Mokslų Universitetas, Medicinos Fakultetas
Kaunas, Lietuva
Santrauka
Nevaisingumas - tai negalėjimas pastoti per 12 mėnesių esant reguliariems lytiniams santykiams, porai
nevartojant jokių kontracepcijos priemonių. Apie 15% porų bendrojoje pasaulio populiacijoje negali susilaukti vaikų per
pirmus 12 mėnesių esant reguliariems lytiniams santykiams, todėl kreipiasi į sveikatos priežiūros specialistus. Vyrų
nevaisingumas yra daugiaveiksnis sveikatos sutrikimas, kuris gali pasireikšti apie 7% bendrosios vyrų populiacijos. Net iki
48,5% nevaisingų vyrų buvo nustatyti oligozoosperminiai pokyčiai. Dažniausiai nustatoma genetinė patologija, lemianti
vyrų nevaisingumą dėl oligozoospermijos, yra Y chromosomos mikrodelecijos. Y chromosomos mikrodelecijos sukelia
nevaisingumą maždaug 1 iš 2000 ar 1 iš 3000 vyrų. 4-ių analizuotų tyrimų bendroje imtyje Y chromosomos mikrodelecijos
buvo nustatytos 239 iš 3522 (6,79%) vyrų, 239 iš 2872 (8,32%) nevaisingų vyrų, esančių atvejų grupėje, 85 iš 1665
(5,11%) nevaisingų vyrų, su oligozoosperminiais pokyčiais. Y chromosomos mikrodelecijos nebuvo nustatytos nė vienam
iš kontrolės grupėje esančių vaisingų vyrų. Dažniausiai (apie 80 proc.), vyrams, kuriems patvirtintas nevaisingumas dėl
oligozoospermijos, nustatomos AZFc regiono Y chromosomos mikrodelecijos. Žymiai rečiau nustatomos AZFa ir AZFb/c
regionų iškritos (po 5 proc.), AZFb ir AZFa/c regionuose - rečiau nei po 2,5 proc. atvejų.
Raktiniai žodžiai: nevaisingumas, vyrų nevaisingumas, oligozoospermija, Y chromosomos mikrodelecijos.
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
284
1. Įvadas
Pagal Pasaulio Sveikatos Organizaciją (PSO)
nevaisingumas apibrėžiamas kaip negalėjimas pastoti per
12 mėnesių esant reguliariems lytiniams santykiams,
porai nevartojant jokių kontracepcijos priemonių [1].
Šiais laikais nevaisingumas yra skaudi problema
paplitusi tiek Lietuvoje, tiek visame pasaulyje. Apie 15%
porų bendrojoje pasaulio populiacijoje negali susilaukti
vaikų per pirmus 12 mėnesių esant reguliariems
lytiniams santykiams, todėl kreipiasi į sveikatos
priežiūros specialistus. 1 iš 8 porų susiduria su
problemomis bandydamos susilaukti pirmojo vaiko, 1 iš
6 porų – bandydamos susilaukti antrojo vaiko [2].
Terminas „nevaisingumas“ apibrėžia poros negalėjimą
susilaukti palikuonių, tai reiškia, kad nevaisingumą gali
sąlygoti atskirai moters nevaisingumas, atskirai vyro
nevaisingumas bei abu (tiek vyro, tiek moters)
nevaisingumai kartu. Remiantis publikuotais
duomenimis, apie 50% porų, kurios kreipėsi į sveikatos
priežiūros specialistus dėl nevaisingumo, buvo nustatytas
tik moters nevaisingumas, 20-30% buvo nustatytas tik
vyro nevaisingumas, likusiems 20-30% buvo nustatyta
tiek vyro, tiek moters nevaisingumas [3]. Tai rodo, kad
vyro nevaisingumas turi įtakos apie 50% visų poros
nevaisingumo atvejų bendrojoje pasaulio populiacijoje.
Dėl įvairių veiksnių įtakos šis skaičius gali keistis
priklausomai nuo geografinio regiono, kuriame buvo
renkami duomenys (paveikslas 1).
Paveikslas 1. Pasaulio žemėlapis, kuriame pažymėti regionai ir procentai atvejų, kuomet poros nevaisingumui
turėjo įtakos vyro nevaisingumas [3].
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
285
2. Vyrų nevaisingumas ir oligozoospermija
Vyrų nevaisingumas yra daugiaveiksnis
sveikatos sutrikimas, kuris gali pasireikšti apie 7%
bendrosios vyrų populiacijos [4]. Remiantis vieno iš
didesnių kohortinių tyrimų publikuotais duomenimis, net
48,5% nevaisingų vyrų buvo nustatyti
oligozoosperminiai pokyčiai [5]. Dažniausiai nustatomi
priežastiniai veiksniai susiję su vyrų nevaisingumu yra:
įgytos arba įgimtos šlapimo ir lytinių organų sistemų
anomalijos, vėžiniai susirgimai, šlapimo ir lytinių organų
sistemų infekcijos, endokrininės sistemos sutrikimai ir
ligos, sisteminės, imunologinės ligos, erekcijos ir
ejakuliacijos sutrikimai bei įvairios genetinės anomalijos
[2]. Tačiau iki 30-40% atvejų, nevaisingiems pacientams
nustačius spermos patologinius pakitimus ir net apie
75% atvejų nevaisingiems pacientams su
oligozoospermija, nerandama jokių žinomų veiksnių,
galėjusių sąlygoti šiuos spermos pokyčius (idiopatinis
vyrų nevaisingumas) [2,6]. Dėl tokio didelio kiekio
neaiškių priežasčių atvejų manoma, kad idiopatinio vyrų
nevaisingumo sukeltus spermos pokyčius gali sąlygoti
dar neištirti genetiniai veiksniai[2,7].
Vyrų nevaisingumas sukeltas genetinių
veiksnių gali pasireikšti specifinėms genetinėms ligoms
ir sindromams būdingais anatominiais, histologiniais,
spermos kokybiniais ir kiekybiniais pokyčiais bei
hormoniniu disbalansu [4]. Europos Urologijos
Asociacijos (EUA) pateiktose naujausiose vyrų
nevaisingumo gairėse rekomenduojama spermos
pokyčius vertinti remiantis PSO išleistu „Žmogaus
Spermos Tyrimo ir Apdorojimo Laboratoriniu Žinynu
(5-asis leidimas)“ [2]. Jame išskiriami šie pagrindiniai
spermos kiekybiniai ir kokybiniai pokyčiai, kuriuos yra
svarbu diferencijuoti tarpusavyje [8]:
• azoospermija (spermatozoidų ejakuliate
neaptinkama),
• astenozoospermija (judančių spermatozoidų
procentas ejakuliate yra mažesnis negu nurodyta
ribinė vertė (<32%)),
• teratozoospermija (morfologiškai normalių
spermatozoidų procentas ejakuliate yra mažesnis
negu nurodyta ribinė vertė (<4%)),
• oligozoospermija (spermatozoidų skaičius ejakuliate
yra mažesnis negu nurodyta ribinė vertė (<15
milijonų/ml)).
Galimos ir šių spermos pokyčių kombinacijos,
pavyzdžiui asteno-teratozoospermija, oligo-
astenozoospermija, oligo-teratozoospermija ir kitos. Kai
kada net trys anomalijos (oligozoospermija,
astenozoospermija bei teratozoospermija) yra randamos
to paties paciento ejakuliato mėginiuose, tuomet tai
vadinama oligo-asteno-teratozoospermijos sindromu
[2,8]. Kai kuriuose šaltiniuse oligozoospermija dar
skirstoma į švelnią (spermatozoidų skaičius ejakuliate
15-10 milijonų/ml), vidutinę (spermatozoidų skaičius
ejakuliate 10-5 milijonai/ml) ir sunkią (spermatozoidų
skaičius ejakuliate <5 milijonai/ml) [9].
Oligozoospermija gali sąlygoti vyrų
nevaisingumą sukeltą genetinių veiksnių, tačiau ji
pasireiškia ne visais atvejais. Dažniausiai nustatoma
genetinė patologija, lemianti vyrų nevaisingumą dėl
oligozoospermijos, yra Y chromosomos mikrodelecijos
[2,10].
3. Y chromosomos mikrodelecijos
Y chromosomos mikrodelecijos apibūdinamos
kaip submikroskopinių segmentų proksimaliniame ilgojo
Y chromosomos peties gale iškritos, pašalinančios dalis
arba visą azoospermijos veiksnio regioną (AZF) regioną
[11]. Šios mikrodelecijos tiesiogiai paveikia sėklidžių
vystymąsi bei sveikų spermatozoidų gamybą sėklidėse ir
jų brendimą, dėl to pasireiškia azoospermija ar įvairaus
sunkumo oligozoospermija [12]. Šios mikrodelecijos yra
tiesioginis veiksnys sąlygojantis nevaisingumą 10-15%
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
286
azoospermijos atvejų, 5-10% oligozoospermijos ir 5%
sunkios oligozoospermijos atvejų. Y chromosomos
mikrodelecijos sukelia nevaisingumą maždaug 1 iš 2000
ar 1 iš 3000 vyrų [12-14].
Y chromosoma yra akrocentrinė chromosoma,
sudaryta iš dviejų pseudoautosominių regionų (PAR),
trumpojo peties (Yp) ir ilgojo peties (Yq), atskirtų
centromeros. Abu PAR, Yp ir mažesnė dalis Yq yra
sudaryti iš euchromatino, o likusi didesnė, distalinė Yq
dalis yra sudaryta iš heterochromatino. Už vyrų
vaisingumą atsakingi genai yra genetiškai aktyviose
lokalizacijose, sudarytose iš euchromatino [4,10,11].
Dažniausiai pasitaikančios Y chromosomos
mikrodelecijos įvyksta Yq11 regione – azoospermijos
veiksnio regione (angl. azoospermia factor region,, AZF
region). Yq11 AZF lokusas skirstomas į tris smulkesnius
regionus: AZFa, AZFb ir AZFc. AZFa ir AZFb
regionuose įvykusios mikrodelecijos nustatomos retai,
lyginant su AZFc regiono mikrodelecijomis, tačiau jų
sukeltas nevaisingumas yra sunkus, pasireiškiantis
azoospermija ar sunkia oligozoospermija. Tuo tarpu
AZFc regiono mikrodelecijų sukeliami pokyčiai gali būti
nuo azoospermijos iki lengvos oligozsoospermijos
[11,15].
Paveikslas 2. Žmogaus Y chromosomos struktūra [11].
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
287
AZFa lokusas yra proksimalinėje Yq11
regiono dalyje, jame išskiriami 2 pagrindiniai genai,
lemiantys vyrų vaisingumą [11,15-17]:
• USP9Y – 170 kb ilgio genas, susidedantis iš 46
egzonų; koduoja didelį 2555 aminorūgščių dydžio
polipeptidą, dalyvaujantį pirminių lytinių ląstelių
vystymesi.
• DDX3Y – 15,5 kb ilgio genas, susidedantis iš 17
egzonų; koduoja nuo ATP priklausomą DEAD [asp-
glu-ala-asp] box RNR helikazę, ši kontroliuoja
ciklino E1, baltymo, būtino lytinės ląstelės dalijimosi
ciklo progresui iš G1 į S fazę, transliacijos pradžią.
AZFb lokusas yra centrinėje Yq11 regiono
dalyje , 3,2 Mb ilgio, 1,5 Mb persidengia su AZFc
lokusu. Jame išskiriami 5 pagrindiniai genai, veikiantys
vyrų vaisingumą [11,14,18-23]:
• RPS4Y2 – genas, koduojantis ribosominio subvieneto
baltymą, kuris reikalingas mRNR susijungimui su
ribosoma; dalyvauja spermatogenezės proceso post-
transkripcinėje reguliacijoje.
• KDM5D – genas, koduojantis fermentą, dalyvaujantį
chromosomų kondensacijos procese vykstant
mejozei.
• HSFY – tiksli šio geno koduojamo baltymo funkcija
nenustatyta, tačiau žinoma, kad esant vyrų pirminių
lytinių ląstelių brendimo sustojimui, šio baltymo
kiekis yra smarkiai sumažėjęs; tai rodo, kad baltymas
yra susijęs su spermatogenezės reguliacija.
• PRY – genas, koduojantis baltymą atsakingą už
nenormalių spermatozoidų apoptozę.
• RBMY – svarbiausias AZFb regiono genas,
koduojantis baltymus, atsakingus už mejozės ir pre-
mejozinių procesų reguliaciją, sudarant baltymo-
baltymo ir baltymo-RNR kompleksus.
AZFc lokusas yra distalinėje Yq11 regiono
dalyje, 4,5 Mb ilgio, jame iškritos pasitaiko dažniausiai.
Šiame regione išskiriami 4 pagrindiniai genai, veikiantys
vyrų vaisingumą [11,24-29]:
• DAZ – genas, koduojantis RNR rišančius baltymus,
veikiančius visose pirminių lytinių ląstelių vystymosi
stadijose (tiek formavimosi, tiek mejozinėje
progresijoje. Apie 10% vyrų su spermatogenezės
defektais yra randama šio geno iškrita.
• CDY1 – genas, koduojantis baltymą dalyvaujantį
chromatino remodeliacijoje ir veikiantį kaip histonų
acetiltransferazė.
• BPY2 – genas, atsakingas už pirminių lytinių ląstelių
vystymąsi, koduoja mažą teigiamo krūvio baltymą,
dalyvaujantį citoskeletinėje reguliacijoje
spermatogenezės metu. Šio geno pokyčiai yra ypač
būdingi Kinijos ir Indijos nevaisingų vyrų
populiacijoje.
• GOLGA2LY – genas, kurio koduojamo baltymo
funkcijos tiksliai nenustatytos, tačiau pastebėta, kad
pacientų, su šio geno iškritom, ejakuliate yra
sumažėjusi spermatozoidų koncentracija ir judrumas.
Nepriklausomai nuo geografinio regiono,
dažniausiai nustatomos AZFc lokuso iškritos (60-70%),
žymiai rečiau randamos AZFa (0,5-4%) bei AZFb+c (1-
3%) lokusų iškritos [11,30].
Y chromosomoje yra daug genų lemiančių
vyriškos lyties determinaciją, lytinį brendimą ir
vystymąsi. Jie yra tiesiogiai atsakingi už baltymų,
dalyvaujančių spermatogenezėje, gamybą. Įvykus kelių
genų arba rečiau vieno geno iškritoms šiuose regionuose
sutrinka anksčiau minėtų baltymų, dalyvaujančių
spermatogenezėje, gamyba. Dėl to sutrinka
spermatozoidų gamyba, vystymasis, brendimas –
sutrikdoma normali spermatogenezė, vyras tampa
nevaisingas [12].
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
288
Y chromosomos mikrodelecijos vyrams
pasireiškia azoospermija ir įvairių lygių
oligozoospermija, priklausomai nuo iškritos apimto
regiono dydžio ir lokalizacijos. ~30% AZF regiono
iškritų atvejų spermos pokyčiai yra vienintelis požymis,
~70% atvejų objektyvaus tyrimo metu gali būti
nustatomos sumažėjusios sėklidės (mikroorchidizmas).
Pacientams su AZFa ir AZFb/c regionų
mikrodelecijomis nustatomi sunkensi nevaisingumo
atvejai, negu pacientams su AZFc regiono
mikrodelecijomis [12,13]. Y chromosomos AZF regiono
mikrodelecijos diagnozuojamos naudojant vektorinės
lyginamosios genomo hibridizacijos (vLGH) tyrimo
metodą arba fluorescencinės in situ hibridizacijos (FISH)
bei polimerazės grandinės reakcijos (PGR) metodus [13].
4. Y chromosomos mikrodelecijų dažnumas
nevaisingų vyrų su oligozoospermija tarpe
4-ių analizuotų tyrimų bendroje imtyje Y
chromosomos mikrodelecijos buvo nustatytos 239 iš
3522 (6,79%) vyrų, 239 iš 2872 (8,32%) nevaisingų
vyrų, esančių atvejų grupėje, 85 iš 1665 (5,11%)
nevaisingų vyrų, su oligozoosperminiais pokyčiais. Y
chromosomos mikrodelecijos nebuvo nustatytos nė
vienam iš kontrolės grupėje esančių vaisingų vyrų.
Dažniausia AZF regiono mikrodelecijos
lokacija atliktuose tyrimuose yra AZFc regione,
nustatyta 160 iš 3522 (4,54%) vyrų, 160 iš 2872 (5,57%)
nevaisingų vyrų, esančių atvejų grupėje, 71 iš 1655
(4,26%) nevaisingų vyrų su oligozoosperminiais
pokyčiais.
Zhao, P., et al. [31] atliktame tyrime sudarė 16
iš 21 (76,19%) visų AZF regiono mikrodelecijų atvejų, 9
iš 16 (56,25%) vyrų su nustatyta AZFc regiono
mikrodelecija turėjo oligozoosperminių pokyčių.
Xie, C., et al. [32] atliktame tyrime sudarė 97
iš 145 (66,90%) visų AZF regiono mikrodelecijų atvejų,
48 iš 97 (49,48%) vyrų su nustatyta AZFc regiono
mikrodelecija turėjo oligozoosperminių pokyčių.
Liu, X. G., et al. [33] atliktame tyrime sudarė
15 iš 28 (53,57%) visų AZF regiono mikrodelecijų
atvejų, 10 iš 15 (66,(6)%) vyrų su nustatyta AZFc
regiono mikrodelecija turėjo oligozoosperminių pokyčių.
Punab, M., et al. [6] atliktame tyrime sudarė
32 iš 40 (80%) visų AZF regiono mikrodelecijų atvejų, 4
iš 32 (12,50%) vyrų su nustatyta AZFc regiono
mikrodelecija turėjo oligozoosperminių pokyčių.
AZFa regiono mikrodelecija nustatyta 14 iš
2872 (0,49%) nevaisingų vyrų esančių atvejų grupėje, 5
iš 1665 (0,30%) nevaisingų vyrų su oligozoosperminiais
pokyčiais. AZFa regiono mikrodelecija nenustatyta nė
vienam iš kontrolės grupėje esančių vaisingų vyrų.
AZFb regiono mikrodelecija nustatyta 11 iš
2872 (0,38%) nevaisingų vyrų esančių atvejų grupėje, 2
iš 1665 (0,12%) nevaisingų vyrų su oligozoosperminiais
pokyčiais. AZFb regiono mikrodelecija nenustatyta nė
vienam iš kontrolės grupėje esančių vaisingų vyrų.
AZFc regiono mikrodelecija nustatyta 160 iš
2872 (5,57%) nevaisingų vyrų esančių atvejų grupėje, 71
iš 1665 (4,26%) nevaisingų vyrų su oligozoosperminiais
pokyčiais. AZFc regiono mikrodelecija nenustatyta nė
vienam iš kontrolės grupėje esančių vaisingų vyrų.
AZFa/b regiono mikrodelecija nustatyta 1 iš
2872 (0,03%) nevaisingų vyrų esančių atvejų grupėje.
AZFa/b regiono mikrodelecija nenustatyta nė vienam iš
kontrolės grupėje esančių vaisingų vyrų ir nevaisingų
vyrų su oligozoosperminiais pokyčiais.
AZFb/c regiono mikrodelecija nustatyta 34 iš
2872 (1,18%) nevaisingų vyrų esančių atvejų grupėje, 4
iš 1665 (0,24%) nevaisingų vyrų su oligozoosperminiais
pokyčiais. AZFb/c regiono mikrodelecija nenustatyta nė
vienam iš kontrolės grupėje esančių vaisingų vyrų.
AZFa/c regiono mikrodelecija nustatyta 3 iš
2872 (0,10%) nevaisingų vyrų esančių atvejų grupėje, 2
iš 1665 (0,12%) nevaisingų vyrų su oligozoosperminiais
pokyčiais. AZFa/c regiono mikrodelecija nenustatyta nė
vienam iš kontrolės grupėje esančių vaisingų vyrų.
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
289
5. Išvados
Dažniausiai (apie 80 proc.), vyrams, kuriems
patvirtintas nevaisingumas dėl oligozoospermijos,
nustatomos AZFc regiono Y chromosomos
mikrodelecijos. Žymiai rečiau nustatomos AZFa ir
AZFb/c regionų iškritos (po 5 proc.), AZFb ir AZFa/c
regionuose - rečiau nei po 2,5 proc. atvejų.
6. Literatūra
1. Zegers-Hochschild F, Adamson GD, de Mouzon J,
Ishihara O, Mansour R, Nygren K, et al.
International Committee for Monitoring Assisted
Reproductive Technology (ICMART) and the
World Health Organization (WHO) revised
glossary of ART terminology, 2009 2009;92:1520–
4.
2. Gunasekaran K, Pandiyan N. Male Infertility. New
Delhi: Springer; 2018.
3. Agarwal A, Mulgund A, Hamada A, Chyatte MR.
A unique view on male infertility around the globe
2015;13:37.
4. Krausz C, Riera-Escamilla A. Genetics of male
infertility 2018;15:369–84.
5. Tournaye H, Krausz C, Oates RD. Novel concepts
in the aetiology of male reproductive impairment
2017;5:544–53.
6. Punab M, Poolamets O, Paju P, Vihljajev V, Pomm
K, Ladva R, et al. Causes of male infertility: a 9-
year prospective monocentre study on 1737 patients
with reduced total sperm counts 2017;32:18–31.
7. Plaseska-Karanfilska D, Noveski P, Plaseski T,
Maleva I, Madjunkova S, Moneva Z. Genetic
Causes of Male Infertility 2012;15:31–4.
8. Organization WH. WHO Laboratory Manual for
the Examination and Processing of Human Semen.
Geneva: World Health Organization; 2010.
9. Bak CW, Song S-H, Yoon TK, Lim JJ, Shin TE,
Sung S. Natural course of idiopathic
oligozoospermia: Comparison of mild, moderate
and severe forms 2010;17:937–43.
10. Ferlin A, Arredi B, Foresta C. Genetic causes of
male infertility 2006;22:133–41.
11. Colaco S, Modi D. Genetics of the human Y
chromosome and its association with male
infertility 2018;16:14.
12. Reference GH. Y chromosome infertility 2019.
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/y-chromosome-
infertility.
13. Fan Y, Silber SJ. Y Chromosome Infertility. Seattle
(WA): University of Washington, Seattle; 2019.
14. B.A OO Katherine L., Ph.D V Alex C., Ph.D A
Ashok,. The genetic causes of male factor
infertility: A review 2010;93:1–12.
15. Shamsi MB, Kumar K, Dada R. Genetic and
epigenetic factors: Role in male infertility
2011;27:110–20.
16. Lai M-C, Chang W-C, Shieh S-Y, Tarn W-Y.
DDX3 Regulates Cell Growth through
Translational Control of Cyclin E1 2010;30:5444–
53.
17. Gueler B, Sonne SB, Zimmer J, Hilscher B,
Hilscher W, Græm N, et al. AZFa protein DDX3Y
is differentially expressed in human male germ
cells during development and in testicular tumours:
new evidence for phenotypic plasticity of germ
cells 2012;27:1547–55.
18. Abid S, Abid S, Sagare-Patil V, Sagare-Patil V,
Gokral J, Gokral J, et al. Cellular ontogeny of
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
290
RBMY during human spermatogenesis and its role
in sperm motility 2013;38:85–92.
19. Alikhani M, Sharifi Tabar M, Mirshahvaladi S,
Kheimeh A, Sadighi Gilani MA, Sabbaghian M.
Expression Analysis of RNA-Binding Motif Gene
on Y Chromosome (RBMY) Protein Isoforms in
Testis Tissue and a Testicular Germ Cell Cancer-
Derived Cell Line (NT2) 2013;17:54–61.
20. Yu X-W, Wei Z-T, Jiang Y-T, Zhang S-L. Y
chromosome azoospermia factor region
microdeletions and transmission characteristics in
azoospermic and severe oligozoospermic patients
2015;8:14634–46.
21. Peter J Stahl Anna N Mielnik Christopher E
Barbieri Peter N Schlegel Darius A Paduch.
Deletion or underexpression of the Y-chromosome
genes CDY2 and HSFY is associated with
maturation arrest in American men with
nonobstructive azoospermia 2012;14:676–82.
22. Halder A, Kumar P, Jain M, Iyer VK. Copy number
variations in testicular maturation arrest
2017;5:460–72.
23. Lopes AM, Miguel RN, Sargent CA, Ellis PJ,
Amorim A, Affara NA. The human RPS4
paralogue on Yq11.223 encodes a structurally
conserved ribosomal protein and is preferentially
expressed during spermatogenesis 2010;11:33.
24. Sen S, Ambulkar P, Hinduja I, Zaveri K, Gokral J,
Pal A, et al. Susceptibility of gr/gr rearrangements
to azoospermia or oligozoospermia is dependent on
DAZ and CDY1 gene copy deletions
2015;32:1333–41.
25. Shahid M, Dhillon VS, Khalil HS, Sexana A,
Husain SA. Associations of Y-chromosome
subdeletion gr gr with the prevalence of Y-
chromosome haplogroups in infertile patients
2011;19:23–9.
26. Lu C, Jiang J, Zhang R, Wang Y, Xu M, Qin Y, et
al. Gene copy number alterations in the
azoospermia-associated AZFc region and their
effect on spermatogenic impairment 2014;20:836–
43.
27. Noordam MJ, Westerveld GH, Hovingh SE, van
Daalen SKM, Korver CM, van der Veen F, et al.
Gene copy number reduction in the azoospermia
factor c (AZFc) region and its effect on total motile
sperm count 2011;20:2457–63.
28. Song S-H, Chiba K, Ramasamy R, Lamb DJ.
Recent advances in the genetics of testicular failure
2016;18:350–5.
29. Alechine E, Corach D. High-Throughput Screening
for Spermatogenesis Candidate Genes in the AZFc
Region of the Y Chromosome by Multiplex Real
Time PCR Followed by High Resolution Melting
Analysis 2014;9:e97227.
30. Hinch AG, Altemose N, Noor N, Donnelly P,
Myers SR. Recombination in the Human
Pseudoautosomal Region PAR1 2014;10.
31. Zhao P, Gu X, Wu H, Deng X. Molecular and
cytogenetic analysis of infertile Hakka men with
azoospermia and severe oligozoospermia in
southern China 2019;47:1114–23.
32. Xie C, Chen X, Liu Y, Wu Z, Ping P. Multicenter
study of genetic abnormalities associated with
severe oligospermia and non-obstructive
azoospermia 2018;46:107–14.
33. Liu XG, Hu HY, Guo YH, Sun YP. Correlation
between Y chromosome microdeletion and male
infertility 2016;15.