Urtė Venclovaitė1, Ugnė Turauskaitė2, Andrius Kulikauskas3
1 Department of Radiology, Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics
2Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Faculty of Medicine, Kaunas, Lithuania
3Vilnius University, Faculty of Medicine, Vilnius, Lithuania
Abstract
Systemic nephrogenic fibrosis is a disease, originated at the beginning of this millennium and caused by the use of a contrast agent with gadolinium in radiological studies. The main risk factor for the development of this pathology is kidney disease. Systemic nephrogenic fibrosis usually develops due to an exaggerated fibrogenic response. The specific methods of diagnosis and treatment of this pathology are not known at present, therefore it is very important to delve into the recently identified new risk factors, vulnerable groups of people in order to prevent this pathology. Aim: To select and analyze expert presented causes, diagnostics and recommendations for the treatment of Nephrogenic Systemic Fibrosis. Methods: the review of literature was conducted using the „PubMed“ medical database, selecting publications, investigating the burden of Nephrogenic Systemic Fibrosis. Conclusions: After analysis of the literature main causes, diagnostics and treatments methods of Nephrogenic Systemic Fibrosis are presented.
Keywords: Gadolinium-Induced Fibrosis, Nephrogenic fibrosing dermopathy, NSF, Gadolinium, Renal failure, Etiology, Diagnostics, Treatment.
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
329
Medical Sciences 2021 Vol. 9 (3), p. 329-338
Etiology, diagnostics and treatment possibilities of nephrogenic
systemic fibrosis
Urtė Venclovaitė
1
, Ugnė Turauskaitė
2
, Andrius Kulikauskas
3
1
Department of Radiology, Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics
2
Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Faculty of Medicine, Kaunas, Lithuania
3
Vilnius University, Faculty of Medicine, Vilnius, Lithuania
Abstract
Systemic nephrogenic fibrosis is a disease, originated at the beginning of this millennium and caused by the use
of a contrast agent with gadolinium in radiological studies. The main risk factor for the development of this
pathology is kidney disease. Systemic nephrogenic fibrosis usually develops due to an exaggerated fibrogenic
response. The specific methods of diagnosis and treatment of this pathology are not known at present, therefore
it is very important to delve into the recently identified new risk factors, vulnerable groups of people in order to
prevent this pathology. Aim: To select and analyze expert presented causes, diagnostics and recommendations
for the treatment of Nephrogenic Systemic Fibrosis. Methods: the review of literature was conducted using the
„PubMed“ medical database, selecting publications, investigating the burden of Nephrogenic Systemic Fibrosis.
Conclusions: After analysis of the literature main causes, diagnostics and treatments methods of Nephrogenic
Systemic Fibrosis are presented.
Keywords: Gadolinium-Induced Fibrosis, Nephrogenic fibrosing dermopathy, NSF, Gadolinium, Renal failure,
Etiology, Diagnostics, Treatment.
330
Sisteminės nefrogeninės fibrozės etiologija, diagnostika ir
gydymo galimybės
Urtė Venclovaitė
1
, Ugnė Turauskaitė
2
, Andrius Kulikauskas
3
1
Department of Radiology, Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics
2
Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Faculty of Medicine, Kaunas, Lithuania
3
Vilnius University, Faculty of Medicine, Vilnius, Lithuania
Santrauka
Sisteminė nefrogeninė fibrozė yra šio tūkstantmečio pradžioje atsiradęs susirgimas, kurį sukelia kontrastinės
medžiagos su gadoliniu naudojimas radiologinių tyrimų metu. Pagrindinis šios patologijos išsivystymo rizikos
veiksnys yra inkstų ligos. Sisteminė nefrogeninė fibrozė dažniausiai vystosi dėl perdėto fibrogeninio atsako. Šios
patologijos specifiniai diagnostikos bei gydymo metodai šiuo metu nėra žinomi, todėl itin svarbu įsigilinti į
pastaruoju metu išaiškintus naujus rizikos veiksnius, pažeidžiamas žmonių grupes norit išvengti šios patologijos.
Tikslas: atrinkti ir išanalizuoti mokslinius straipsnius, kuriuose yra pateikta sisteminė nefrogeninės fibrozės
etiologija, diagnostika bei naujausios gydymo rekomendacijos. Metodai: literatūros apžvalga atlikta remiantis
“PubMed‘‘, “Cochrane library”, “UptoDate” duomenų bazėmis, atrenkant publikacijas, kuriose nagrinėjamas
sisteminė nefrogeninė fibrozė. Išvados: atlikus literatūros analizę pateikta sisteminės nefrogeninėss fibrozės
etiologija, priežastys, diagnostikos bei gydymo principai.
Raktažodžiai: Gadolinio sukelta fibrozė, Inkstų nepakankamumas, Gadolinis, Nefrogeninė fibrozuojanti
dermopatija , NSF, etiologija, diagnostika, gydymas, prognozė.
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
331
Įžanga
Sisteminė nefrogeninė fibrozė (SNF) – tai
progresuojanti daugybinė fibrozinė organų pažaida,
dažniausiai pasireiškianti pacientams, po
magnetinio rezonanso tyrimo, kuriame buvo
naudojamos kontrastinės medžiagos su gadoliniu
(KMG) (1). Šiai būklė pirmiausia pasireiškia odos
ir poodinio audinio sustorėjimu, be sisteminės
organizmo reakcijos apraiškų. Būdingi pakitimai
gali apimti bet kokius vidaus organus, įskaitant
kepenis, širdį, raumenis, plaučius bei kitus organus,
savo histologinėje struktūroje turinčius fibrozinio
audinio (2–4). Todėl SNF traktuojama kaip
kliniškai varijuojanti būklė. Kai kuriems
pacientams pažeidimas gali apsiriboti odos atrofija
ar atsiradusiu judesių ribotumu ir tik retais atvejais
susirgimas gali būti letalios išeities. Ši patologija
pirmą kartą buvo aprašyta dar 2000 metais, tačiau
tik po kelių metų gydytojai nefrologai pradėjo
detaliau analizuoti bei pastebėti reikšmingas sąsajas
tarp KMG ir SNF. Buvo pastebėta, kad liga dažniau
pasireiškia pacientams, sergantiems ūmiu ar sunkiu
lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu, kai
glomerulų filtracijos greitis (GFG) yra mažesnis nei
30 ml/min. Iš pradžių liga buvo pavadinta
nefrogenine fibrozuojančia dermatopatija (5). Šiai
patologijai apibūdinti dar naudojami ir gadolinio
sukeltos fibrozės bei gadolinio sukeltos SNF
terminai (6–8).
Epidemiologija
Pirmą kartą apie NSF buvo pranešta
medicinos literatūroje 2000 m. Pirmasis atvejis
buvo pastebėtas 1997 m. Tyrėjai mano, kad tuo
metu tikėtinas saugumas ir padidėjęs gadolinio
pagrindu pagamintų kontrastinių dažų
prieinamumas nuo 1997 m. prisidėjo prie NSF
atvejų atsiradimo.
NSF serga tiek vyrai, tiek moterys vienodu
dažnumu. NSF dažnį sunku nustatyti, nes jis
skiriasi priklausomai nuo tiriamų pacientų inkstų
ligos dažnio ir sunkumo, KMG tipo ir dozės bei
tiriamo mėginio dydžio (9–11). Šis sutrikimas gali
pasireikšti vaikams, suaugusiems ar pagyvenusiems
žmonėms. Tai dažniausiai pasitaiko vidutinio
amžiaus žmonėms ir nėra jokio etninio ar rasinio
polinkio. Anksčiau etiologija buvo beveik
nežinoma ir buvo siejama su daugeliu veiksnių,
tokių kaip dializės skystis / membrana,
eritropoetino, angiotenziną konvertuojančio
fermento (AKF) inhibitorių naudojimas,
hiperkoaguliacinė būklė ir chirurginės ar kitos
intervencinės procedūros. Pirmą kartą ryšį su
gadolinio (Gd) kontrastinėmis medžiagomis pasiūlė
Grobneris 2006 m.(12). Gadolinio nuosėdos buvo
rastos NSF odos pažeidimuose, kas ir sustiprino
įtarimus dėl šios medžiagos poveikio NSF
išsivystymui.(13)
Patvirtinti NSF atvejai dažniau pasitaikė
tik asmenims, sergantiems inkstų liga, kurie buvo
veikiami gadolinio pagrindu veikiančių kontrastinių
medžiagų. Nei inkstų ligos trukmė, nei jos
pagrindinė priežastis nėra susijusi su NSF
išsivystymu. Ja serga pacientai, sergantys
pažengusia lėtine inkstų liga [glomerulų filtracijos
greitis (GFG), <60 ml / min.]. Yra žinoma, kad tai
veikia pacientus, kuriems atliekama hemodializė,
peritoninė dializė, pacientus, sergančius lėtiniu
inkstų funkcijos nepakankamumu, kuriems
netaikoma dializė, pacientus, kuriems yra inkstų
transplantacija, ir net pacientus, kuriems yra ūminis
inkstų nepakankamumas. NSF gali būti dažnesnė
atliekant peritoninę dializę, palyginti su
hemodialize (14,15). Bendra NSF išsivystymo
rizika, vartojant KMG pacientams, sergantiems
inkstų nepakankamumu ir uždegimą skatinančiais
reiškiniais, yra apie 4,6% (16).
Tyrėjai mano, kad gilesnės turimos žinios
apie patogenezę bei atsargumo priemonės
naudojant asmenims, kurių inkstų funkcija
332
susilpnėjusi, sumažins NSF atvejų skaičių. Nuo
tada, kai buvo nustatyta, kad gadolinis yra
potencialus veiksnys, Europos ir Amerikos
medicinos agentūros uždraudė naudoti tam tikrus
KMG asmenims, sergantiems inkstų liga.
Tarptautinio NSF registro duomenimis, nuo šio
draudimo įsigaliojimo buvo labai mažai naujų NSF
atvejų.
Amerikos radiologijos kolegija (ACR)
klasifikavo KMG į tris kategorijas pagal jų tikimybę
sukelti NSF. I grupė yra labiausiai tikėtina, kad
KMG sukelia NSF, II grupė yra mažiausia tikimybė
ją sukelti, o III grupė – riboti duomenys, rodantys
mažą NSF riziką (17,18). NSF rizika naudojant
stabilesnes linijines ar makrociklines KMG yra
žymiai mažesnė nei naudojant senesnius,
nestabilius agentus, tačiau nėra lygi nuliui.
Etiologija ir patogenezė
Dauguma įrodytų nefrogeninės sisteminės
fibrozės atvejų yra susiję su gadodiamidu (90%); o
kai kurie - su gadopentetatu (10%), kurie yra
linijiniai chelatai (9,12,15,19–23). Tai gali būti
susiję su chelatų komplekso stabilumu. Linijiniai
nejoniniai kompleksai yra mažiausiai stabilūs, po jų
eina tiesiniai joniniai, o paskui - cikliniai.
Nestabilus chelatų kompleksas linkęs lengvai
išlaisvinti laisvąjį gadolinį (Gd) aplinkiniuose
audiniuose
Laisvasis gadolinis (Gd
3+
) yra blogai tirpus
ir labai toksiškas lantanido sunkusis metalas (23).
Kad būtų galima jį naudoti žmonėms, Gd
3+
jungiasi
prie didelės organinės molekulės, vadinamos
chelatu. Gd
3+
gali atsiriboti nuo chelato, esant
nuolatinei in vivo ekspozicijai, pavyzdžiui,
pacientams, sergantiems galutinės stadijos inkstų
liga (ESKD) prieš atliekant didelio efektyvumo
dializę. Įrodyta, kad toks atsiribojimas nuo chelato
sustiprėja esant geležiai (24).
Gd
3+
turi keletą žalingų padarinių gyvame
organizme (23). Jis yra panašus į kalcio molekulės
dydį, kuris leidžia surišti kalcį surišančius
fermentus ir taip juos slopina. Jis nusėda
audiniuose, sutrikdo kalcio jonų patekimą į nervų ir
raumenų ląsteles, trukdo ląstelių fermentams ir
ląstelių membranoms. Gd
3+
taip pat gali sudaryti
nuosėdas su tam tikrais anijonais (pvz., Fosfatu),
kurie padidėja pacientams, sergantiems inkstų liga
(25,26).
Kaip Gd
3+
ar jo nuosėdos sukelia NSF,
menkai suprantama (26,27). NSF paveikti audiniai
primena audinius, kurie patiria traumos
mechanizmą. Panašiai kaip sužeistuose audiniuose,
NSF paveiktuose audiniuose yra didesnis
makrofagų ir fibroblastų skaičius. Manoma, kad
makrofagų ir fibroblastų išskiriami fibrogeniniai
citokinai veda į įvykių kaskadą, panašią į žaizdų
gijimą, tačiau su perdėta fibroze.
Trys siūlomi perdėto fibrogeninio atsako
mechanizmai yra (21–23):
● Transformuojančio augimo faktoriaus
(TGF) beta-1 kelio suaktyvinimas - pastebimai
padidėja TGF-beta-1 nešiklio RNR kiekis, taip pat
yra daug CD68 + / XIIIa faktoriaus dendritinių
ląstelių ir pacientų paveiktuose audiniuose ir
fascijose (28,29). Pagal vieną teoriją, kenksmingas
dirgiklis audinyje aktyvina CD68 + / XIIIa
faktoriaus + dendritines ląsteles, kurios vėliau
gamina TGF-beta-1 (30). Tačiau pats TGF-beta-1
reguliuoja dendritinių ląstelių brendimą ir antigeno
pateikimą. Vyksta procesų seka, vedanti į tolesnį
dendritinių ląstelių verbavimą ir suaktyvėjimą bei
didesnę TGF-beta-1 gamybą, galiausiai sukeldama
audinių fibrozę.
● Cirkuliuojančių fibrocitų kiekio
padidėjimas - antra teorija yra ta, kad Gd nusėdimas
333
odoje tam tikru būdu, galbūt kaip tiesioginis
toksinas, skatina kaulų čiulpus gaminti CD34 +
cirkuliuojančius fibroblastus, kurie kaupiasi
paveiktame audinyje ir gamina kolageną, net jei
nėra audinio pažeidimo (21,30). Tai patvirtina
vienas tyrimas, parodantis, kad NSF audinių fibrozę
sukelia fibrocitai, surinkti iš kraujotakos, o ne iš
reziduojančių dendritinių ląstelių dauginimosi (26).
● Citokinų ir augimo faktorių išskyrimas
monocitais - manoma, kad periferinio kraujo
monocitai, reaguodami į Gd chelatus, išskiria
priešuždegiminius ir profibrotinius citokinus, taip
pat augimo faktorius (31). Išskiriami citokinai
apima interleukiną (IL) 13, IL-4 ir IL-6, o augimo
faktoriai apima TGF-beta ir kraujagyslių endotelio
augimo faktorių, kurie visi būdingi monocitų
atsakui.
Diagnostika
Diagnozuojant sisteminę nefrogeninę
fibrozę specifinių testų nėra. Dažniausiai ši
patologija nustatoma remiantis anamneze, fiziniu
paciento ištyrimu bei diferencine diagnostika
atmetant kitas galimas patologijas (žr. 1 lentelė).
Nors SNF yra rečiau sutinkama klinikinėje
praktikoje, tačiau sveikatos priežiūros specialistai,
esant tam tikriems klinikiniams simptomams, turėtų
apsvarstyti apie galimą šios ligos diagnozę.
Tipiškais SNF atvejais paciento anamnezėje
aprašomas sunkus inkstų funkcijos
nepakankamumas (GFG < 30ml/min) bei tyrimas
magnetiniu rezonansu naudojant kontrastines
medžiagas su gadoliniu. SNF kliniškai manifestuoja
praėjus 2-10 savaitėms po gadolinio ekspozicijos.
Ankstyvieji simptomai pasireiškia deginančiu
skausmu, parestezijomis, niežuliu, bendru
silpnumu, odos papulėmis, plokštelėmis,
dažniausiai kartu lydi ir edema. Su gadoliniu
susijusi sisteminė fibrozė primena sklerodermą,
tačiau yra būdinga specifinė pažeidimo lokalizacija.
Pacientams gali pasireikšti tiek apatinių, tiek
viršutinių galūnių skausmas pereinant nuo distalinių
galūnių dalių link proksimalinių, o pakitimai veido
srityje nėra būdingi. Ligai progresuojant ryškėja
odos hiperpigmentacija, sukietėjimas bei
sustorėjimas, sąnariuose gali susiformuoti
kontraktūros, kurios sąlygoja atsiradusį judesių
ribotumą, o kartais ir negalią. Buvo nustatyta, kad
gadolinio sąlygota fibrozė apimta ne tik griaučių
skersaruožių raumenų, bet ir daugybinius
visceralinių organų pažeidimus. Fibrozė gali apimti
inkstų kanalėlius, plaučius, galvos smegenų kietąjį
dangalą, akių sklerą, griaučių bei širdies raumenis
(1). Pastebėta, kad išsivysčius plaučių
pažeidimams, ypač kuomet randami ir diafragmos
pakitimai, padidėja mirtingumo rodikliai (32).
Be klinikinių simptomų diagnozę
patvirtinti padeda ir pažeistų organų, įskaitant odos,
tipiniai biopsijoje randami pakitimai (1). Biopsijoje
stebimi odos fibroziniai pakitimai su reikšmingai
padidėjusiu ląstelingumu be uždegimo požymių
(33). Dažnai pakitusios ląstelės apibūdinamos kaip
verpstės formos, randami fibroblastai, į fibroblastus
panašios ląstelės, fibrohistiocitiniai arba
„daugiakampiai epitelio fibroblastai“ (34–36).
Naudojant šviesinį mikroskopą matomas odos
kolageno pagausėjimas (37) su netaisyklingai
išsidėsčiusia skaidulų struktūra. Taip pat
histologiškai gali būti randama mucino, tačiau jo
radimas nepagrindžia diagnozės (33). Gausios,
plonos verpstės formos ląstelės dažnai ekspresuoja
CD34 ir I tipo prokolageną (38).
334
1 lentelė. Sisteminės nefrogeninės fibrozės diferencinė diagnostika
Gydymas
Šiuo metu patvirtinto efektyvaus SNF
gydymo nėra, todėl taikomas gydymas yra
simptominis, jei įmanoma siekiama atstatyti inkstų
funkciją išvengiant tolimesnio ligos progresavimo.
Kai kuriose atliktose studijose buvo nustatytas
ribotas odos pažeidimų pagerėjimas naudojant
intraveninį imunoglobuliną, fotoforezę, lokaliai
interferoną (1,39,40). Atliktame tyrime buvo
nustatyta, kad naudojant steroidus ir metotreksatą
kartu su ultravioletine A (UV - A) terapija pagerėja
odos būklė. UV – A fototerapija gali sumažinti odos
sukietėjimą slopindama prokolageno ir TGF - b1
gamybą (5). Manoma, kad metotreksatas sumažina
sistemines uždegimines reakcijas, slopindamas
profibrotinių veiksnių veiklą (37). Skausmo
malšinimui gali būti naudojami narkotiniai
analgetikai. Kineziterapija taip pat yra svarbi
gydymo dalis siekiant išlaikyti bei pagerinti sąnarių
mobilumą, sumažinti kontraktūras (1). Esant
sunkioms būklėms galima inkstų transplantacija
(41).
Prognozė
Sisteminė nefrogeninė fibrozė laikoma
sekinanti, greitai progresuojanti liga. Ši būklė
sukelia visceralinę ir odos fibrozę pacientams su
sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu veikiant
Diagnozė
Amiloidozė
b
2-Mikroglobulino amiloidoze
Boreliozė
Kalcifilakcija
Karcinoidinis sindromas
Lėtinė transplantanto ir šeimininko liga
Dermatofibrosarcoma protuberans
Vaistų sukelta fibrozė (silicio dioksidas, polivinilchloridas)
Fibroblastinis reumatas
Lipodermatosklerozė
Meloreostozė
Ankstyvasis celiulitas
Ankstyvasis panikulitas
Eozinofilinis fascitas
Eozinofilijos – mialgijos sindromas
Fenilketourija
Vėlyvoji odos porfirija
Pretibialinė miksedema
Progerija
Buschke skleroderma
Sklerodermija
Skleromiksedema
Sisteminė sklerozė/ morfėja
335
KMG. Nors būdingi odos pakitimai gali regresuoti
atstačius inkstų funkciją, tačiau patologiniai
pakitimai patys savaime neregresuoja ir dažniausiai
greitai progresuoja. Todėl tolimesnė prognozė
priklauso nuo visceralinės fibrozės apimties. Yra
nustatyta, kad progresuojant SNF, didėja
mirtingumo rodikliai. O letalios išeitys dažniausiai
išsivysto ne dėl odos pažeidimų, bet dėl visceralinės
fibrozės, ypač patologiniams pokyčiams
lokalizuojantis kvėpavimo ir širdies sistemose (42).
Išvados
Sisteminė nefrogeninė fibrozė yra
fibrozuojantis odos pažeidimas, išsivystantis
pacientams su pažengusiu inkstų funkcijos
nepakankamumu. Pagrindinis rizikos veiksnys yra
KMG naudojimas esant tokioms būklės kaip ūmus
ar lėtinis inkstų nepakankamumas (GFG <
30ml/min). Ligą dažniausiai sukelia užsivedęs
fibrogeninis mechanizmas, salygojantis fibrozę.
Patologija nustatoma remiantis anamneze, fiziniu
paciento ištyrimu bei diferencine diagnostika. NSF
efektyvaus specifinio gydymo nėra, todėl taikomas
simptominis gydymas, gerinama inkstų būklė,
taikoma kineziterapija. Tokių pacientų prognozė
bei letalios išeitys priklauso nuo visceralinės
fibrozės apimties.
Literatūra
1. Todd DJ, Kay J. Gadolinium-induced
fibrosis. Annu Rev Med. 2016;67:273–91.
2. Malikova H. Nephrogenic systemic fibrosis:
The end of the story? Quant Imaging Med
Surg. 2019;9(8):376–86.
3. Kitajima K, Maeda T, Watanabe S, Ueno Y,
Sugimura K. Recent topics related to
nephrogenic systemic fibrosis associated
with gadolinium-based contrast agents. Int J
Urol. 2012;19(9):806–11.
4. Mathur M, Jones JR, Weinreb JC.
Gadolinium deposition and nephrogenic
systemic fibrosis: A radiologist’s primer.
Radiographics. 2020;40(1):153–62.
5. Cowper, Shawn E. M.D.; Su, Lyndon D.
M.D.; Bhawan, Jag M.D.; Robin, Howard S.
M.D.; LeBoit PEMD. Nephrogenic Fibrosing
Dermopathy. Am J Dermatopathol. Volume
23(5):383–93.
6. Daftari Besheli L, Aran S, Shaqdan K, Kay J,
Abujudeh H. Current status of nephrogenic
systemic fibrosis. Clin Radiol.
2014;69(7):661–8.
7. Woolen SA, Shankar PR, Gagnier JJ,
MacEachern MP, Singer L, Davenport MS.
Risk of Nephrogenic Systemic Fibrosis in
Patients with Stage 4 or 5 Chronic Kidney
Disease Receiving a Group II Gadolinium-
Based Contrast Agent: A Systematic Review
and Meta-analysis. Vol. 180, JAMA Internal
Medicine. 2020. p. 223–30.
8. Maripuri S, Johansen KL. Risk of
Gadolinium-Based Contrast Agents in
Chronic Kidney Disease—Is Zero Good
Enough? JAMA Intern Med. 2020 Feb
1;180(2):230–2.
9. Deo A, Fogel M, Cowper SE. Nephrogenic
systemic fibrosis: a population study
examining the relationship of disease
development to gadolinium exposure. Clin J
336
Am Soc Nephrol CJASN. 2007
Mar;2(2):264–7.
10. Elmholdt TR, Olesen ABB, Jørgensen B,
Kvist S, Skov L, Thomsen HS, et al.
Nephrogenic systemic fibrosis in Denmark--
a nationwide investigation. PloS One.
2013;8(12):e82037.
11. Prince MR, Zhang H, Morris M, MacGregor
JL, Grossman ME, Silberzweig J, et al.
Incidence of nephrogenic systemic fibrosis at
two large medical centers. Radiology. 2008
Sep;248(3):807–16.
12. Grobner T. Gadolinium--a specific trigger for
the development of nephrogenic fibrosing
dermopathy and nephrogenic systemic
fibrosis? Nephrol Dial Transplant Off Publ
Eur Dial Transpl Assoc - Eur Ren Assoc.
2006 Apr;21(4):1104–8.
13. High WA, Ayers RA, Cowper SE.
Gadolinium is quantifiable within the tissue
of patients with nephrogenic systemic
fibrosis. J Am Acad Dermatol. 2007
Apr;56(4):710–2.
14. Centers for Disease Control and Prevention
(CDC). Nephrogenic fibrosing dermopathy
associated with exposure to gadolinium-
containing contrast agents--St. Louis,
Missouri, 2002-2006. MMWR Morb Mortal
Wkly Rep. 2007 Feb 23;56(7):137–41.
15. Kallen AJ, Jhung MA, Cheng S, Hess T,
Turabelidze G, Abramova L, et al.
Gadolinium-containing magnetic resonance
imaging contrast and nephrogenic systemic
fibrosis: a case-control study. Am J Kidney
Dis Off J Natl Kidney Found. 2008
Jun;51(6):966–75.
16. Sadowski EA, Bennett LK, Chan MR,
Wentland AL, Garrett AL, Garrett RW, et al.
Nephrogenic systemic fibrosis: risk factors
and incidence estimation. Radiology. 2007
Apr;243(1):148–57.
17. Le Fur M, Caravan P. The biological fate of
gadolinium-based MRI contrast agents: a call
to action for bioinorganic chemists. Met
Integr Biometal Sci. 2019 Feb 20;11(2):240–
54.
18. Lauenstein T, Ramirez-Garrido F, Kim YH,
Rha SE, Ricke J, Phongkitkarun S, et al.
Nephrogenic systemic fibrosis risk after liver
magnetic resonance imaging with gadoxetate
disodium in patients with moderate to severe
renal impairment: results of a prospective,
open-label, multicenter study. Invest Radiol.
2015 Jun;50(6):416–22.
19. Edward M, Quinn JA, Mukherjee S, Jensen
M-BV, Jardine AG, Mark PB, et al.
Gadodiamide contrast agent “activates”
fibroblasts: a possible cause of nephrogenic
systemic fibrosis. J Pathol. 2008
Apr;214(5):584–93.
20. Leyba K, Wagner B. Gadolinium-based
contrast agents: why nephrologists need to be
concerned. Curr Opin Nephrol Hypertens.
2019 Mar;28(2):154–62.
21. Wagner B, Drel V, Gorin Y. Pathophysiology
of gadolinium-associated systemic fibrosis.
Am J Physiol Renal Physiol. 2016 Jul
1;311(1):F1–11.
22. Idée J-M, Fretellier N, Robic C, Corot C. The
role of gadolinium chelates in the mechanism
of nephrogenic systemic fibrosis: A critical
337
update. Crit Rev Toxicol. 2014
Nov;44(10):895–913.
23. Rogosnitzky M, Branch S. Gadolinium-based
contrast agent toxicity: a review of known
and proposed mechanisms. Biometals Int J
Role Met Ions Biol Biochem Med. 2016
Jun;29(3):365–76.
24. Swaminathan S, Horn TD, Pellowski D,
Abul-Ezz S, Bornhorst JA, Viswamitra S, et
al. Nephrogenic systemic fibrosis,
gadolinium, and iron mobilization. N Engl J
Med. 2007 Aug 16;357(7):720–2.
25. Birka M, Wentker KS, Lusmöller E,
Arheilger B, Wehe CA, Sperling M, et al.
Diagnosis of nephrogenic systemic fibrosis
by means of elemental bioimaging and
speciation analysis. Anal Chem. 2015 Mar
17;87(6):3321–8.
26. Cowper SE, Bucala R, Leboit PE.
Nephrogenic fibrosing
dermopathy/nephrogenic systemic fibrosis--
setting the record straight. Semin Arthritis
Rheum. 2006 Feb;35(4):208–10.
27. Swartz RD, Crofford LJ, Phan SH, Ike RW,
Su LD. Nephrogenic fibrosing dermopathy: a
novel cutaneous fibrosing disorder in patients
with renal failure. Am J Med. 2003
May;114(7):563–72.
28. Jiménez SA, Artlett CM, Sandorfi N, Derk C,
Latinis K, Sawaya H, et al. Dialysis-
associated systemic fibrosis (nephrogenic
fibrosing dermopathy): study of
inflammatory cells and transforming growth
factor beta1 expression in affected skin.
Arthritis Rheum. 2004 Aug;50(8):2660–6.
29. Cowper SE, Su LD, Bhawan J, Robin HS,
LeBoit PE. Nephrogenic fibrosing
dermopathy. Am J Dermatopathol. 2001
Oct;23(5):383–93.
30. Mendoza FA, Artlett CM, Sandorfi N, Latinis
K, Piera-Velazquez S, Jimenez SA.
Description of 12 cases of nephrogenic
fibrosing dermopathy and review of the
literature. Semin Arthritis Rheum. 2006
Feb;35(4):238–49.
31. Wermuth PJ, Del Galdo F, Jiménez SA.
Induction of the expression of profibrotic
cytokines and growth factors in normal
human peripheral blood monocytes by
gadolinium contrast agents. Arthritis Rheum.
2009 May;60(5):1508–18.
32. Broome DR, Girguis MS, Baron PW, Cottrell
AC, Kjellin I, Kirk GA. Gadodiamide-
associated nephrogenic systemic fibrosis:
Why radiologists should be concerned. Am J
Roentgenol. 2007;188(2):586–92.
33. Knopp EA, Cowper SE. Nephrogenic
systemic fibrosis: Early recognition and
treatment. Semin Dial. 2008;21(2):123–8.
34. Kucher C, Steere J, Elenitsas R, Siegel DL,
Xu X. Nephrogenic fibrosing
dermopathy/nephrogenic systemic fibrosis
with diaphragmatic involvement in a patient
with respiratory failure. J Am Acad
Dermatol. 2006;54(2 SUPPL.):31–4.
35. Maloo M, Abt P, Kashyap R, Younan D,
Zand M, Orloff M, et al. Nephrogenic
systemic fibrosis among liver transplant
recipients: A single institution experience
and topic update. Am J Transplant.
2006;6(9):2212–7.
338
36. Moreno-Romero JA, Segura S, Mascaró JM,
Cowper SE, Julià M, Poch E, et al.
Nephrogenic systemic fibrosis: A case series
suggesting gadolinium as a possible
aetiological factor. Br J Dermatol.
2007;157(4):783–7.
37. Dupont A, Majithia V, Ahmad S, Mcmurray
R. Nephrogenic Fibrosing Dermopathy, a
New Mimicker of Systemic Sclerosis. Am J
Med Sci. 2005;330(4):192–4.
38. La Chance A, Abu-Alfa AK, Cowper SE.
Nephrogenic systemic fibrosis. Dermatol
Manif Kidney Dis. 2015;119–36.
39. Linfert DR, Schell JO, Fine DM. Treatment
of nephrogenic systemic fibrosis: limited
options but hope for the future. Semin Dial.
2008;21(2):155–9.
40. Deo A, Fogel M, Cowper SE. Nephrogenic
systemic fibrosis: A population study
examining the relationship of disease
development to gadolinium exposure. Clin J
Am Soc Nephrol. 2007;2(2):264–7.
41. Collidge TA, Thomson PC, Mark PB,
Traynor JP, Jardine AG, Morris STW, et al.
Gadolinium-enhanced MR imaging and
nephrogenic systemic fibrosis: retrospective
study of a renal replacement therapy cohort.
Radiology. 2007 Oct;245(1):168–75.
42. Foti R, Leonardi R, Rondinone R, Di Gangi
M, Leonetti C, Canova M, et al. Scleroderma-
like disorders. Autoimmun Rev. 2008
Feb;7(4):331–9.