Agnė Pacevičiūtė1, Skaidra Bieliūnaitė1, Dalia Balčienė2
1Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Faculty of Medicine
2Vilnius University Hospital Santaros Clinics, Centre of Pulmonology and Allergology
Abstract
Introduction. Cystic fibrosis is one of the most common of life-shortening genetic diseases, inherited in an autosomal recessive manner and caused by mutations that lead to the accumulation of sticky mucus in the respiratory system. Progressive respiratory failure remains the primary source of mortality, therefore it is important to understand the effects of this disease on the respiratory system.
Aim: to review the cystic fibrosis diagnosis and treatment.
Methodology: the literature used for this review was selected using the “Pubmed” database. The literature search was conducted using selected keywords, the most relevant and recent articles were selected. More than 30 publications on cystic fibrosis were analyzed.
Results. Cystic fibrosis is a life-threatening disease that requires clinical symptoms, family history, laboratory and instrumental tests to confirm the diagnosis. Treatment for cystic fibrosis is evolving rapidly from symptomatic treatment to drugs that modulate the CFTR protein.
Conclusions:
- Cystic fibrosis is one of the most common of life-shortening genetic diseases, inherited in an autosomal recessive manner and caused by a CFTR mutation. Disease manifests in reccurent wheezing, dyspnea, pneumonia, bronchiolitis and bronchiectasis.
- The sweat test is the primary laboratory test.
- Antibiotics, anti-inflammatories, mucolytics only treat the manifestations of the disease, but fundamental knowledge of molecular and cell biology has increased the prospects of targeted therapy.
Keywords: cystic fibrosis, cystic fibrosis gene, newborn screening, sweat test, Ivacaftor.
Journal of Medical Sciences. Aug 30, 2021 - Volume 9 | Issue 6. Electronic - ISSN: 2345-0592
75
Medical Sciences 2021 Vol. 9 (6), p. 75-82, https://doi.org/10.53453/ms.2021.08.10
Diagnosis and treatment of cystic fibrosis in pulmonology
Agnė Pacevičiūtė
1
, Skaidra Bieliūnaitė
1
, Dalia Balčienė
2
1
Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Faculty of Medicine
2
Vilnius University Hospital Santaros Klinikos, Centre of Pulmonology and Allergology
Abstract
Introduction. Cystic fibrosis is one of the most common of life-shortening genetic diseases, inherited in an autosomal
recessive manner and caused by mutations that lead to the accumulation of sticky mucus in the respiratory system. Progressive
respiratory failure remains the primary source of mortality, therefore it is important to understand the effects of this disease
on the respiratory system.
Aim: to review the cystic fibrosis diagnosis and treatment.
Methodology: the literature used for this review was selected using the “Pubmed” database. The literature search was
conducted using selected keywords, the most relevant and recent articles were selected. More than 30 publications on cystic
fibrosis were analyzed.
Results. Cystic fibrosis is a life-threatening disease that requires clinical symptoms, family history, laboratory and
instrumental tests to confirm the diagnosis. Treatment for cystic fibrosis is evolving rapidly from symptomatic treatment to
drugs that modulate the CFTR protein.
Conclusions:
1. Cystic fibrosis is one of the most common of life-shortening genetic diseases, inherited in an autosomal recessive
manner and caused by a CFTR mutation. Disease manifests in reccurent wheezing, dyspnea, pneumonia,
bronchiolitis and bronchiectasis.
2. The sweat test is the primary laboratory test.
3. Antibiotics, anti-inflammatories, mucolytics only treat the manifestations of the disease, but fundamental knowledge
of molecular and cell biology has increased the prospects of targeted therapy.
Keywords: cystic fibrosis, cystic fibrosis gene, newborn screening, sweat test, Ivacaftor.
Journal of Medical Sciences. Aug 30, 2021 - Volume 9 | Issue 6. Electronic - ISSN: 2345-0592
76
Cistinės fibrozės diagnostika ir gydymas pulmonologijoje
Agnė Pacevičiūtė
1
, Skaidra Bieliūnaitė
1
, Dalia Balčienė
2
1
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos fakultetas
2
Vilniaus universiteto ligoninė Santaros klinikos, Pulmonologijos ir alergologijos centras
Santrauka
Įvadas. Cistinė fibrozė yra viena iš labiausiai paplitusių gyvenimo trukmę mažinančių genetinių ligų, paveldima autosominiu
recesyviniu būdu ir atsirandanti dėl mutacijų, kurios sukelia storų, lipnių gleivių susikaupimą kvėpavimo sistemoje.
Progresuojantis kvėpavimo funkcijos nepakankamumas išlieka pagrindine sergančiųjų mirties priežastimi, todėl svarbu
suprasti šios ligos sukeliamus padarinius kvėpavimo sistemai.
Tikslas: apžvelgti cistinės fibrozės diagnostiką ir gydymą.
Metodika: literatūra šiai apžvalgai buvo rinkta naudojant ,,Pubmed” duomenų bazę. Literatūros paieška buvo atliekama
naudojant parinktus raktinius žodžius, atrinkti aktualiausi ir naujausi straipsniai, iš viso išnagrinėta daugiau kaip 30
publikacijų, susijusių su cistine fibroze.
Rezultatai. Cistinė fibrozė yra gyvenimo kokybę bloginanti liga, šios ligos diagnozei patvirtinti reikalingi klinikiniai
simptomai, šeiminė anamnezė, laboratoriniai ir instrumentiniai tyrimai. Cistinės fibrozės gydymas sparčiai tobulėja: nuo
simptominio gydymo iki CFTR baltymą moduliuojančių vaistų.
Išvados:
1. Cistinė fibrozė yra viena iš labiausiai paplitusių gyvenimo trukmę mažinančių genetinių ligų, paveldima autosominiu
recesyviniu būdu ir yra susijusi su defektyviu CFTR genu, pasireiškianti pasikartojančiu švokštimu, dusuliu, plaučių
uždegimu, bronchiolitu bei bronchektazėmis.
3. Prakaito testas yra pagrindinis cistinės fibrozės diagnostiką patvirtinantis laboratorinis tyrimas.
4. Antibiotikai, priešuždegiminiai ir mukolitiniai vaistai gydo tik cistinės fibrozės simptomus, o biologinė taikinių terapija,
veikianti chloro jonų kanalus, žymiai padidina cistinės fibrozės gydymo perspektyvas.
Raktažodžiai: cistinė fibrozė, cistinės fibrozės genas, naujagimių patikra, prakaito testas, Ivacaftor.
Journal of Medical Sciences. Aug 30, 2021 - Volume 9 | Issue 6. Electronic - ISSN: 2345-0592
77
1.1. Įvadas. Cistinė fibrozė
Cistinė fibrozė (CF) yra autosominiu
recesyviniu būdu paveldimas genetinis sutrikimas,
kurį sukelia CF transmembraninio laidumo
reguliatoriaus (CFTR) geno mutacija, koduojanti ir
gaminanti defektyvius chloro jonų kanalus [1]. Ši liga
yra viena iš labiausiai paplitusių gyvenimo trukmę
mažinančių genetinių ligų [2], ypač paplitusi Europoje,
Šiaurės Amerikoje ir Australijoje [3]. Dažni CF
požymiai ir simptomai kvėpavimo sistemoje yra
pasikartojantis švokštimas, dusulys fizinio krūvio
metu, plaučių uždegimas, bronchiolitas bei
bronchektazių išsivystymas, tačiau vaikai, sergantys
CF, dažniausiai skundžiasi lėtiniu kosuliu ir švokštimu
[4,5]. Liga komplikuojasi pneumotoraksu, hemoptize,
kvėpavimo nepakankamumu, plautine hipertenzija [6].
Pneumotoraksas pripažįstamas kaip dažna ir gyvybei
pavojinga komplikacija CF sergantiems pacientams
[7], turi neigiamų prognostinių padarinių [8].
Hemoptizė paprastai pasireiškia vyresniems
pacientams ir sergantiems sunkesne ligos forma [9].
Lėtinis kvėpavimo nepakankamumas pasireiškia
hiperkapnija, hipoksija ar abiem [6]. Sergantiems CF
plautinę hipertenziją daugiausiai sukelia lėtinė
hipoksija [10].
Šiuo metu vidutinis išgyvenamumas sergantiems
CF yra 36 metai ir, nepaisant milžiniškos pažangos
gydant šią ligą, progresuojantis kvėpavimo funkcijos
nepakankamumas išlieka pagrindine sergančiųjų CF
mirtingumo priežastimi [1].
1.2. CFTR genas ir jo mutacijos
CFTR genas yra atsakingas už chloro
jonų pernešimą per epitelinių ląstelių membranas
kvėpavimo takų, žarnyno, kasos, inkstų, prakaito
liaukų ir vyrų reprodukcinės sistemos audiniuose. Šiuo
metu yra žinoma, kad baltymas turi daugiau funkcijų,
tokių kaip bikarbonato sekrecija, reguliuojanti
kvėpavimo takų paviršiaus skysčio pH, ir epitelio
natrio kanalo slopinimas [11].
CFTR geno identifikavimas 1989 m.
atvėrė naują erą CF supratimui. Nuo tada buvo
nustatyta maždaug 2000 mutacijų ir išaiškinti sunkūs
struktūriniai baltymo defektai [12]. Šiuo metu CFTR
geno mutacijos yra suskirstytos į šešias kategorijas,
atsižvelgiant į jų disfunkcijos ir poveikio baltymui
mechanizmus. Nepaisant keleto sunkumų pritaikant
kai kurias mutacijas į šią klasifikaciją, šios klasės yra
naudingos atliekant funkcinius tyrimus ir išbandant
naujus gydymo būdus, kurie turėtų veikti specifinius
baltymo defektus [13].
Dėl defektyvaus CFTR geno ląstelėje
vyksta nenormalus druskos ir vandens judėjimas, kuris
sukelia kvėpavimo takų paviršiaus dehidrataciją [14].
CFTR geno mutacijos lemia epitelio ląstelių viršūninės
membranos anijonų kanalo defektus [15] ir šie
defektai, esantys sekrecinėse epitelio ląstelėse, dažnai
sukelia storų, lipnių gleivių susikaupimą kvėpavimo
sistemoje, kurios slopina mukociliarinį klirensą ir
didina kvėpavimo takų kolonizaciją infekcijų
sukelėjais, dažniausi iš jų yra Pseudomonas
aeruginosa, Staphylococcus aureus, Haemophilus
influenza ir Burkholderia cepacia [16].
1.3. Cistinės fibrozės diagnostika
Dažniausiai CF yra diagnozuojama
visuotinės naujagimių patikros metu, tačiau tiems,
kuriems yra retos mutacijos ar CF pasireiškia
netipiškai (pavyzdžiui, lengvais kvėpavimo takų
simptomais ar nevaisingumu vyrams), liga gali būti
nediagnozuota iki pat pilnametystės [17].
Journal of Medical Sciences. Aug 30, 2021 - Volume 9 | Issue 6. Electronic - ISSN: 2345-0592
78
Remiantis CF fondo nutarimu -
rekomenduojama atliki prakaito testą asmenims,
kuriems yra įtariama CF dėl teigiamo visuotinės
naujagimių patikros rezultato, taip pat asmenims,
turintiems būdingus simptomus ar šiai ligai palankią
šeimos anamnezę. Dažniausiai atliekamas naujagimio
patikros metodas apima imunoreaktyvaus tripsino,
kasos fermento pirmtako, kiekio matavimą kraujyje,
kurio jautrumas yra didelis, tačiau jo specifiškumas yra
mažas ir dėl to gaunama daug klaidingai teigiamų
rezultatų. Jei imunoreaktyvaus tripsinogeno lygis yra
aukštas, kai kuriose valstybėse testas yra
pakartojamas. Dauguma valstybių atlieka
imunoreaktyvų tripsinogeno tyrimą ir DNR analizę.
Svarbu pažymėti, kad net ir šis DNR tyrimas vis dar
yra tik „atrankinis testas“ CF ir visi kūdikiai, kurių
naujagimių patikra yra teigiama, turi būti siunčiami
atlikti diagnostinį prakaito tyrimą.
CF diagnozė yra labai tikėtina, jei
atlikus prakaito tyrimą chloro jonų koncentracija yra
60 mmol/l. Normali prakaite esanti chloro jonų
koncentracija (iki 29 mmol/l) rodo, kad liga yra mažai
tikėtina. Asmenims, kurių chloro jonų koncentracija
prakaite yra 30–59 mmol/l, reikalinga tolimesnė
genetinė analizė [9]. Taip pat CFTR funkciją galima
išmatuoti naudojant nosies transepitelinio potencialo
skirtumo matavimus [18].
Taigi, norint diagnozuoti CF reikia
nustatyti ligai specifinius simptomus arba teigiamą
naujagimių atrankos testo rezultatą arba nustatyti, jog
šia liga serga tiriamojo brolis ar sesuo kartu su dviem
padidėjusiomis chloro jonų koncentracijomis prakaite
(> 60 mmol/l), nustatytomis atskiromis dienomis arba
nustatant 2 CF mutacijas, arba nenormalius nosies
potencialo skirtumo tyrimų rezultatus dvi atskiras
dienas [19].
Sergančiųjų CF klinikiniai plaučių
vaizdavimo metodai gali patvirtinti ligos diagnozę ir
suteikti papildomos informacijos gydant pacientą.
Šiuo metu „auksinis standartas“ – didelės skiriamosios
gebos kompiuterinė tomografija [20]. Didelės
skiriamosios gebos kompiuterinė tomografija vertina:
bronchektazių sunkumą, bronchektazių mastą,
peribronchinį sustorėjimą, gleivių kamščių mastą,
abscesus/sakuliaciją, bronchų dalijimosi bendruosius
požymius, burbuliukų skaičių, emfizemą,
kolapsą/konsolidaciją [21]. Svarbu paminėti tai, kad
būdingi kvėpavimo takų pokyčiai - gleivių
užsikimšimas kartu su uždegiminiu kvėpavimo takų
sienelių sustorėjimu ir progresuojanti bronchektazė -
dažniausiai pasireiškia nevienalyčiais skirtingo
sunkumo dariniais, todėl instrumentiniai tyrimai (KT,
MRT) dažniausiai būna neišsamūs. Tačiau
bronchektazė yra laikoma viena iš ankstyviausių
negrįžtamų struktūrinių pokyčių, nustatyta
instrumentinais tyrimais, net besimptomiams
kūdikiams, kurie buvo identifikuoti atliekant
naujagimių atranką, koreliuoja su ligos sunkumu ir
paūmėjimo dažniu [22].
1.4. Rekomendacijos ir gydymas
Devintajame dešimtmetyje vaikai,
sergantys CF, retai išgyvendavo iki suaugusiųjų
amžiaus. Pažangios naujovės, pagrįstos kasdienine
krūtinės ląstos kineziterapija, siekiant palengvinti
gleivių šalinimą, sveika mityba ir ankstyvas gydymas
antimikrobiniais vaistais, siekiant greitai sustabdyti
infekciją, prailgino gyvenimo trukmę iki ketvirto
dešimtmečio [23]. Iš tiesų sparčiai augant suaugusiųjų,
sergančių CF, populiacijai, visuose centruose turėtų
būti parengtos išsamios pereinamojo laikotarpio
priežiūros programos, reguliariai bendraujant tarp
vaikų ir suaugusiųjų grupių. Pagrindiniai visų CF
sergančių žmonių kvėpavimo sistemos apsaugos
komponentai yra žinios, dalyvavimas ir mukociliarinio
Journal of Medical Sciences. Aug 30, 2021 - Volume 9 | Issue 6. Electronic - ISSN: 2345-0592
79
klirenso stebėjimas bei mukolitinė terapija, antibiotikų
vartojimas [24]. Tačiau antibiotikai, priešuždegiminiai
ir mukolitiniai vaistai gydo tik ligos simptomus ir
nepanaikina chloro jonų kanalų defektų. Pastaraisiais
metais pagrindinės molekulinės ir ląstelinės biologijos
žinios padėjo suvokti pagrindinius chloro jonų kanalo
defektus ir padidino taikinių terapijos perspektyvas
[23].
CFTR baltymą moduliuojantis vaistas
- „Ivacaftor“ („Kalydeco®“) - pirmasis vaistas,
patvirtintas 2012 m. rinkodarai, skirtas ištaisyti
pagrindinį CF defektą. Šis vaistas, skirtas gydyti
G551D mutacijos sukeltai CF, vartojamas tik 10%
sergančiųjų. Pagrindiniai vaisto klinikinės naudos
įrodymai – kvėpavimo funkcijos pagerėjimas, plaučių
uždegimo paūmėjimų retėjimas, ženkliai sumažėjusi
chloro jonų koncentracija prakaite. Įrodyta, kad vaistas
FEV1 padidina vidutiniškai 10% ir pagerina kūno
masės indeksą. Tačiau dabartinių CFTR moduliatorių
aktyvumas yra ribotas visiems sergantiems CF, taip pat
šie vaistai yra brangūs [25–27].
Genų terapijos koncepcija gydyti CF
yra išradinga, bet iki šiol yra nemažai neišspręstų
techninių kliūčių. Kadangi liga yra daugialypė,
pažeidžianti daug organų, sukelta CFTR mutacijų,
manoma, kad genų terapija, nukreipta į visus CFTR
geno defektus, bus veiksminga kaip individualizuota
terapija. Žvelgiant iš šios perspektyvos, manoma, kad
artimiausiu metu genų terapija gali būti svarbi
klinikinė priemonė, gydant CF, ir gali pasiūlyti aiškų
gydymą [28,29].
1.5. Apibendrinimas
Cistinė fibrozė yra viena iš labiausiai
paplitusių gyvenimo trukmę mažinančių genetinių
ligų, paveldima autosominiu recesyviniu būdu ir
atsirandanti dėl CFTR geno mutacijų, kurios sukelia
storų, lipnių gleivių susikaupimą kvėpavimo
sistemoje. Progresuojantis kvėpavimo funkcijos
nepakankamumas išlieka pagrindine sergančiųjų
mirties priežastimi, todėl svarbu suprasti šios ligos
sukeliamus padarinius kvėpavimo sistemai.
Dažni CF simptomai kvėpavimo
sistemoje - pasikartojantis švokštimas, dusulys fizinio
krūvio metu, plaučių uždegimas, bronchiolitas bei
bronchektazių išsivystymas, o ligai būdingos
komplikacijos - pneumotoraksas, hemoptizė,
hiperkapninis ir hipoksinis kvėpavimo
nepakankamumas, plautinė hipertenzija.
Norint diagnozuoti cistinę fibrozę
svarbu įvertinti paciento klinikinius simptomus,
šeiminę anamnezę, laboratorinius ir instrumentinius
tyrimus. Svarbiausias tyrimas, patvirtinantis CF
diagnozę, yra chloro jonų koncentracijos nustatymas
prakaite.
Ligos simptomams malšinti ir
komplikacijoms gydyti gali būti skiriami antibiotikai,
priešuždegiminiai ir mukolitiniai vaistai. Taip pat CF
gydymui yra skiriami CFTR baltymą moduliuojantys
vaistai, tačiau jų aktyvumas yra ribotas. Artimiausiu
metu genų terapija gali būti svarbi klinikinė priemonė
gydant cistinę fibrozę.
1.6. Išvados
1. Cistinė fibrozė yra viena iš labiausiai paplitusių
gyvenimo trukmę mažinančių genetinių ligų,
paveldima autosominiu recesyviniu būdu ir yra
susijusi su defektyviu CFTR genu, pasireiškianti
pasikartojančiu švokštimu, dusuliu, plaučių uždegimu,
bronchiolitu bei bronchektazėmis.
2. Prakaito testas yra pagrindinis cistinės fibrozės
diagnostiką patvirtinantis laboratorinis tyrimas.
3. Antibiotikai, priešuždegiminiai ir mukolitiniai
vaistai gydo tik cistinės fibrozės simptomus, o
Journal of Medical Sciences. Aug 30, 2021 - Volume 9 | Issue 6. Electronic - ISSN: 2345-0592
80
biologinė taikinių terapija, veikianti chloro jonų
kanalus, žymiai padidina cistinės fibrozės gydymo
perspektyvas.
1.7. Literatūra
1. Braun AT, Merlo CA. Cystic fibrosis lung
transplantation [Internet]. Curr. Opin. Pulm. Med.
Curr Opin Pulm Med; 2011 [cited 2021 Apr 22]. p.
467–72. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21897255/
2. Paranjape SM, Mogayzel PJ. Cystic fibrosis. Pediatr
Rev [Internet]. American Academy of Pediatrics; 2014
[cited 2021 Apr 22];35:194–205. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24790073/
3. Elborn JS. Cystic fibrosis [Internet]. Lancet. Lancet
Publishing Group; 2016 [cited 2021 May 18]. p. 2519–
31. Available from:
http://www.thelancet.com/article/S014067361600576
6/fulltext
4. Brown SD, White R, Tobin P. Keep them breathing.
J Am Acad Physician Assist [Internet]. Lippincott
Williams and Wilkins; 2017 [cited 2021 Apr
22];30:23–7. Available from:
https://journals.lww.com/01720610-201705000-
00004
5. Nikolic A. Pathophysiology and Genetics of
Bronchiectasis Unrelated to Cystic Fibrosis [Internet].
Lung. Springer New York LLC; 2018 [cited 2021 Apr
22]. p. 383–92. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29754320/
6. Garcia B, Flume PA. Pulmonary Complications of
Cystic Fibrosis. Semin Respir Crit Care Med
[Internet]. Thieme Medical Publishers, Inc.; 2019
[cited 2021 Apr 22];40:804–9. Available from:
http://www.thieme-connect.de/DOI/DOI?10.1055/s-
0039-1697639
7. Kioumis IP, Zarogoulidis K, Huang H, Li Q, Dryllis
G, Pitsiou G, et al. Pneumothorax in cystic fibrosis. J
Thorac Dis [Internet]. AME Publications; 2014 [cited
2021 Apr 22];6:S480-7. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25337406
8. Lord RW, Jones AM, Webb AK, Barry PJ.
Pneumothorax in cystic fibrosis: beyond the guidelines
[Internet]. Paediatr. Respir. Rev. W.B. Saunders Ltd;
2016 [cited 2021 Apr 22]. p. 30–3. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27374621/
9. Turcios NL. Cystic fibrosis lung disease: An
overview. Respir Care [Internet]. American
Association for Respiratory Care; 2020 [cited 2021
Apr 22];65:233–51. Available from:
http://rc.rcjournal.com/content/65/2/233
10. Li D, Wang B, Wang H, Liu Q. Prognostic
significance of pulmonary hypertension in patients
with cystic fibrosis [Internet]. Med. (United States).
Lippincott Williams and Wilkins; 2018 [cited 2021
Apr 22]. Available from: /pmc/articles/PMC5839836/
11. Bell SC, Mall MA, Gutierrez H, Macek M, Madge
S, Davies JC, et al. The future of cystic fibrosis care: a
global perspective [Internet]. Lancet Respir. Med.
Lancet Publishing Group; 2020 [cited 2021 Apr 22]. p.
65–124. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31570318/
12. Castellani C, Assael BM. Cystic fibrosis: a clinical
view [Internet]. Cell. Mol. Life Sci. Birkhauser Verlag
AG; 2017 [cited 2021 Apr 22]. p. 129–40. Available
from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27709245/
13. De Boeck K, Amaral MD. Progress in therapies for
cystic fibrosis [Internet]. Lancet Respir. Med. Lancet
Publishing Group; 2016 [cited 2021 Apr 22]. p. 662–
74. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27053340/
14. MM S, TW F. Twenty Facts About Cystic Fibrosis.
Am J Respir Crit Care Med [Internet]. American
Thoracic Society; 2017 [cited 2021 Apr 22];196:P23–
4. Available from:
Journal of Medical Sciences. Aug 30, 2021 - Volume 9 | Issue 6. Electronic - ISSN: 2345-0592
81
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29243949/
15. Cuthbertson L, Walker AW, Oliver AE, Rogers
GB, Rivett DW, Hampton TH, et al. Lung function and
microbiota diversity in cystic fibrosis. Microbiome
[Internet]. BioMed Central Ltd.; 2020 [cited 2021 Apr
22];8. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238195/
16. Bhagirath AY, Li Y, Somayajula D, Dadashi M,
Badr S, Duan K. Cystic fibrosis lung environment and
Pseudomonas aeruginosa infection. BMC Pulm Med
[Internet]. BioMed Central Ltd.; 2016 [cited 2021 Apr
22];16. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27919253/
17. Villanueva G, Marceniuk G, Murphy MS,
Walshaw M, Cosulich R. Diagnosis and management
of cystic fibrosis: summary of NICE guidance
[Internet]. BMJ. BMJ; 2017 [cited 2021 Apr 23]. p.
j4574. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29074599/
18. Sands D. Transepithelial nasal potential difference
(NPD) measurements in cystic fibrosis (CF).
[Internet]. Med. Wieku Rozwoj. Med Wieku Rozwoj;
2013 [cited 2021 Apr 26]. p. 13–7. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23749691/
19. De Boeck K, Vermeulen F, Dupont L. The
diagnosis of cystic fibrosis [Internet]. Press. Medicale.
Elsevier Masson s.r.l.; 2017 [cited 2021 Apr 23]. p.
e97–108. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28576637/
20. Kołodziej M, de Veer MJ, Cholewa M, Egan GF,
Thompson BR. Lung function imaging methods in
Cystic Fibrosis pulmonary disease [Internet]. Respir.
Res. BioMed Central Ltd.; 2017 [cited 2021 Apr 26].
Available from: /pmc/articles/PMC5436457/
21. Sasihuseyinoglu AS. (No Title). Korean J Intern
Med [Internet]. 2019;34:335–43. Available from:
http://www.kjim.orghttps//doi.org/10.3904/kjim.2017
.287
22. Wielpütz MO, Eichinger M, Biederer J, Wege S,
Stahl M, Sommerburg O, et al. Imaging of Cystic
Fibrosis Lung Disease and Clinical Interpretation
[Internet]. RoFo Fortschritte auf dem Gebiet der
Rontgenstrahlen und der Bildgeb. Verfahren. Georg
Thieme Verlag; 2016 [cited 2021 Apr 26]. p. 834–45.
Available from: http://dx.doi.org/
23. Kumar S, Tana A, Shankar A. Cystic fibrosis -
What are the prospects for a cure? [Internet]. Eur. J.
Intern. Med. Elsevier; 2014 [cited 2021 Apr 24]. p.
803–7. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25447947/
24. Ratjen F, Bell SC, Rowe SM, Goss CH, Quittner
AL, Bush A. Cystic fibrosis [Internet]. Nat. Rev. Dis.
Prim. Nat Rev Dis Primers; 2015 [cited 2021 Apr 24].
p. 15010. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27189798/
25. Fajac I, De Boeck K. New horizons for cystic
fibrosis treatment. Pharmacol. Ther. Elsevier Inc.;
2017. p. 205–11.
26. De Boeck K, Amaral MD. Progress in therapies for
cystic fibrosis [Internet]. Lancet Respir. Med. Lancet
Publishing Group; 2016 [cited 2021 Apr 26]. p. 662–
74. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27053340/
27. Guerra L, Favia M, Di Gioia S, Laselva O, Bisogno
A, Casavola V, et al. The preclinical discovery and
development of the combination of ivacaftor +
tezacaftor used to treat cystic fibrosis. Expert Opin
Drug Discov [Internet]. Taylor and Francis Ltd; 2020
[cited 2021 May 18];15:873–91. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32290721/
28. Schneider-Futschik EK. Beyond cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator therapy: a
perspective on gene therapy and small molecule
treatment for cystic fibrosis [Internet]. Gene Ther.
Nature Publishing Group; 2019 [cited 2021 Apr 26]. p.
354–62. Available from:
Journal of Medical Sciences. Aug 30, 2021 - Volume 9 | Issue 6. Electronic - ISSN: 2345-0592
82
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31300729/
29. Cooney AL, McCray PB, Sinn PL. Cystic fibrosis
gene therapy: Looking back, looking forward
[Internet]. Genes (Basel). MDPI AG; 2018 [cited 2021
Apr 26]. Available from: /pmc/articles/PMC6266271/