Ieva Berankytė1, Ignė Balsytė1
1Faculty of Medicine, Vilnius University, Vilnius, Lithuania
Abstract
Ehlers-Danlos syndrome is a rare genetic condition classified into 13 subtypes based on clinical presentation, genetic mutation type and inheritance pattern. The classical Ehlers-Danlos subtype is one of the most common and usually presents with skin hyperextensibility, joint hypermobility and various manifestations in other systems of the body. The diagnosis of classical Ehlers-Danlos subtype is based on clinical evaluation and genetic findings. The complexity of possible symptoms requires that clinicians of various specialties be able to recognize a possible Ehlers-Danlos patient and refer them to genetic testing. Management of such patients continues to be complicated due to lack of research and standardized guidelines, as the syndrome presents in multiple systems. This results in an individualized approach to each case as a core management principle.
Aim: To conduct a literature review on the classical subtype of Ehlers-Danlos syndrome.
Methods. A literature review on “PubMed” database was conducted using the keywords classical Ehlers-Danlos subtype, characteristics, treatment, and management. Full articles in English were analyzed. Due to limited existing data, no time restriction was applied to citations.
Keywords: classical Ehlers-Danlos subtype, characteristics, treatment, management.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
90
Medical Sciences 2021 Vol. 9 (4), p. 90-101
Classical Ehlers-Danlos syndrome: etiology, presentation
and management. Literature review
Ieva Berankytė
1
, Ignė Balsytė
1
1
Faculty of Medicine, Vilnius University, Vilnius, Lithuania
Abstract
Ehlers-Danlos syndrome is a rare genetic condition classified into 13 subtypes based on clinical
presentation, genetic mutation type and inheritance pattern. The classical Ehlers-Danlos subtype is one of the
most common and usually presents with skin hyperextensibility, joint hypermobility and various manifestations
in other systems of the body. The diagnosis of classical Ehlers-Danlos subtype is based on clinical evaluation
and genetic findings. The complexity of possible symptoms requires that clinicians of various specialties be
able to recognize a possible Ehlers-Danlos patient and refer them to genetic testing. Management of such
patients continues to be complicated due to lack of research and standardized guidelines, as the syndrome
presents in multiple systems. This results in an individualized approach to each case as a core management
principle.
Aim: to conduct a literature review on the classical subtype of Ehlers-Danlos syndrome.
Methods. A literature review on “PubMed” database was conducted using the key-words classical
Ehlers-Danlos subtype, characteristics, treatment, and management. Full articles in English were analyzed. Due
to limited existing data, no time restriction was applied to citations.
Keywords: classical Ehlers-Danlos subtype, characteristics, treatment, management.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
91
Klasikinis Ehlers-Danlos sindromas: etiologija, simptomai
ir gydymas. Literatūros apžvalga
Ieva Berankytė
1
, Ignė Balsytė
2
1
Medicinos fakultetas, Vilniaus universitetas, Vilnius, Lietuva
Santrauka
Ehlers-Danlos sindromas yra reta genetinė liga, klasifikuojama į 13 subtipų pagal klinikinį
pasireiškimą, genų mutacijas bei paveldėjimo būdą. Vienas iš dažniausių Ehlers-Danlos tipų yra klasikinis,
įprastai pasireiškiantis odos hiperekstenzyvumu ir trapumu, sąnarių hipermobilumu ir įvairiais pažeidimais
kitose organų sistemose. Klasikinio Ehlers-Danlos subtipo diagnozė remiasi simptomų įvertinimu bei genų
mutacijos nustatymu. Kompleksiškas simptomų pasireiškimas lemia tai, jog klasikinį Ehlers-Danlos sindromą
gebėti atpažinti turi įvairių specialybių gydytojai, bei, esant įtarimui, nukreipti pacientus genetiniam ištyrimui.
Šio sindromo paveiktų pacientų priežiūra ir gydymas taip pat išlieka sudėtingi dėl duomenų bei standartizuotų
gairių trūkumo, kurį lemia daugiasisteminis sindromo pasireiškimas ir poreikis kiekvienu atveju
individualizuoti priežiūrą.
Tikslas: atlikti literatūros apžvalgą apie klasikinį Ehlers-Danlos sindromo tipą.
Metodai: atlikta literatūros apžvalga naudojantis “PubMed” duomenų baze. Naudoti raktažodžiai:
klasikinis Ehlers-Danlos tipas, pasireiškimas, priežiūra ir gydymas. Išanalizuoti straipsniai anglų kalba. Dėl
nedidelio duomenų kiekio citavimui netaikyti laiko apribojimai.
Raktažodžiai: klasikinis Ehlers-Danlos tipas, pasireiškimas, priežiūra ir gydymas.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
92
Diskusija
Paplitimas
Ankstesni duomenys teigia, jog Ehlers-
Danlos (EDS) paplitimas yra 1:5000 gimusiųjų, o
klasikinis (cEDS) kartu su hipermobiliu tipu
sudaro apie 90 procentų atvejų. (1) Nustatyta, jog
klasikinio EDS tipo paplitimas siekia 1: 20 000,
tačiau dalis atvejų galimai nediagnozuojama, tad
realus paplitimas gali būti didesnis. (2) Svarbu
paminėti, jog dauguma statistinių duomenų buvo
sudarinėjami iki naujosios EDS klasifikacijos, tad
naujai apibrėžti kriterijai gali lemti EDS subtipų
santykio pakitimą. (1) Kitos EDS formos nėra
dažnos, todėl tik nedaugelis atvejų yra aprašoma
medicininėje literatūroje. (3)
Etiologija ir patogenezė
Klasikinis EDS tipas yra paveldimas
autosominiu dominantiniu būdu. (4) Ehlers-Danlos
sindromo patogenezė remiasi V tipo kolageno
trūkumu - histologiškai klasikiniame EDS tipe
matomos nereguliarios ir laisvai išsidėsčiusios
kolageno fibrilės. Šie požymiai rodo sutrikusią
fibrilogenezę. (5) Didžiojoje dalyje EDS subtipų
identifikuotos mutacijos kolageną ar kolageną
modifikuojančių fermentų genuose. (6) Nustatyta,
kad apie pusėje klasikinio EDS atvejų randami
pakitimai COL5A1 ir COL5A2 genuose, kurie
atitinkamai koduoja alfa-1 ir alfa-2 V tipo kolageno
grandines, o kiti autoriai šiuos genus įvardija kaip
pagrindinius ir galimai vienintelius paveiktus
cEDS. (4,7) Dabartinė hipotezė teigia, jog
mutacijos COL5A2 gene lemia tai, jog
pagaminama tik pusė normalaus V tipo kolageno.
Santykinai nedaug sukirpimo vietos (angl. slice -
site) ir missense mutacijų COL5A1 ir COL5A2
lemia netaisyklingą V kolageno struktūrą. (5)
Pasireiškimas
Odos pažeidimas
Odos hiperekstenzyvumas yra vienas iš
patikimiausių ir dažniausiai pasitaikančių
klasikinio EDS požymių, o trapumas, atrofiniai
randai ir sutrikęs žaizdų gijimas išlieka ganėtinai
specifiški sutrikimo simptomai. (8) Kiti galimi
odos simptomai yra moliuskoidiniai
pseudotumorai, pjezogeninės pėdų papulės,
subkutaniniai sferoidai, elastosis perforans
serpiginosa, akrocianozė bei nuožvarbos. (9,10)
Dauguma odos pažeidimų tipiškai lokalizuojasi
kelių bei alkūnių srityse, o odos
hiperekstenzyvumas taip pat itin ryškus kakle. (11)
Sąnarių hipermobilumas
Sąnarių hipermobilumas ir su tuo
susijusios komplikacijos (išnirimai,
dislokacijos/subliuksacijos, pes planus, ankstyvas
osteoartritas, dispraksija) yra būdinga klasikiniam
EDS tipui, tačiau tai svarbu diferencijuoti nuo
hipermobilaus EDS tipo dėl simptomų panašumo.
Klasikinio EDS tipo pacientai dažnai kenčia dėl
lėtinio ir/arba generalizuoto sąnarių skausmo.
(8,12)
Kardiovaskulinis pažeidimas
Teigiama, jog EDS pacientams gali
pasireikšti aortos šaknies išsiplėtimas bei
mitralinio vožtuvo prolapsas, tačiau pakitimai retai
yra kliniškai reikšmingi. (8,13) Nepaisant to, 2019
m. atlikta retrospektyvi studija rado santykinai
aukštą aortos dilatacijos dažnį pacientams su
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
93
klasikiniu EDS, pabrėžiant tai, jog aortos dilatacija
pasireiškė ir itin jauniems asmenims (paaugliams).
(14) Be minėtų požymių, cEDS pacientų
kohortinio tyrimo autoriai taip pat išskiria ir
kapiliarų trapumą, vožtuvų nesandarumą, venų
varikozę ir Reino fenomeną. (15) Taip pat galimas
stiprus ryšys tarp EDS ir posturalinės tachikardijos
sindromo. (16)
Gastrointestiniai radiniai
Virškinamojo trakto pažeidimas
klasikiniam EDS tipui būdingas rečiau.
Literatūroje galimiems gastrointestiniams
pasireiškimams priklauso disfagija, dispepsija,
gastroezofaginio refliukso liga, į dirgliosios žarnos
sindromą panašūs simptomai, nespecifinis pilvo
skausmas, tuštinimosi sutrikimai bei rektocelė
(8,17), nors kai kurie autoriai cEDS išskiria tik
divertikuliozę. (18)
Pasireiškimas kitose sistemose
Su klasikiniu cEDS taip pat siejami
odontologiniai sutrikimai kaip dantų pulpos
kalcifikacija, lokalizuota dantų šaknų hipoplazija,
hiperdontija, odontogeninės keratocistos bei
aukštesnė dantų karieso rizika. (19–22) Su EDS
taip pat siejami ir akių pažeidimai - konjunktyvinė
chalazė, ragenos išplonėjimas ir akių judesių
sutrikimai. (23–25)
Su nėštumu susijusios komplikacijos
Pacientėms su klasikiniu EDS nėštumo
metu svarbu atsižvelgti į didesnę ankstyvą
membranų plyšimo riziką, gimdos kaklelio
nepakankamumą bei didesnį tarpvietės plyšimo,
pogimdyminio kraujavimo, dubens organų
prolapso bei pogimdyvinio šlapimo nelaikymo
dažnį. (26)
Diagnostika
EDS diagnostika yra sudėtinga, kadangi
EDS simptomai labai dažnai persikloja su kitais
jungiamojo audinio pažeidimus sukeliančiais
sindromais, pavyzdžiui, Marfano sindromu ar
Osteogenesis Imperfecta (1 lentelė). Taip pat
didžioji dalis simptomų pasireiškia lengvai, todėl
EDS diagnozės nustatymas tampa apsunkintas.
(27)
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
94
Lentelė.Nr. 1. cEDS diferencinė diagnostika
Kiti EDS subtipai
Šeiminis sąnarių hipermobilumo sindromas
Marfano sindromas
Osteogenesis imperfecta
Loeys-Dietz sindromas
Cutis laxa sindromai
(7)
Diagnostiniai kriterijai
Išskiriami didieji ir mažieji diagnostiniai kriterijai EDS diagnozuoti (2 lentelė). (28)
Lentelė Nr. 2. Didieji ir mažieji diagnostikos kriterijai
Didieji diagnostiniai kriterijai (28)
● Ženklus odos hiperekstenziškumas bei atrofinis odos randėjimas
● Generalizuotas sąnarių hipermobilumas
Mažieji diagnostiniai kriterijai (28)
● Lengvai susidarančios hematomos
● Švelni, minkšta oda
● Odos trapumas
● Moliuskoidiniai pseudotumorai
● Subkutaniniai sferoidai
● Išvaržos (esamos ar buvusios)
● Epikantas
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
95
● Komplikacijos, sukeltos sąnarių hipermobilumo (sąnarių dislokacija, subliuksacija, pes planus,
dažni sausgyslių patempimai)
● Teigiama šeiminė anamnezė pirmos eilės giminaičiams
Diagnozei patvirtinti reikalingas bent
vienas didysis diagnostinis kriterijus arba trys iš
devynių mažųjų diagnostinių kriterijų (28) bei
vieno iš EDS paveiktų genų heterozigotinio
patogeninio varianto nustatymo molekuliniais
genetiniais tyrimais. (2)
Klinikiniams kriterijams įvertinti
naudojamos skalės (Beighton skalė sąnarių
hipermobilumui įvertinti) bei papildomi ištyrimai
įvertinti klinikinei išraiškai kitose organų
sistemose (pvz., kardiologinis ištyrimas). Esant
virškinamojo trakto manifestacijoms, endoskopiją
bei kolonoskopiją rekomenduojama atlikti itin
atsargiai dėl galimo kraujavimo iš gleivinių dėl
audinių trapumo. (28,29) Pasak literatūros,
diagnozės užtikrintumui galimai naudinga ir odos
biopsija. (30) Nepaisant odos pažeidimo kaip vieno
iš pagrindinių diagnostinių kriterijų cEDS, kai
kurie autoriai hiperekstenzyvumo vertinimo testus
vertina kritiškai dėl jų interpretacijos skirtumų tarp
sveikatos priežiūros specialistų. (31)
Svarbu paminėti, jog dėl daugiasisteminio
pasireiškimo EDS įtarti turi įvairių sveikatos
priežiūros sričių specialistai - pavyzdžiui, EDS
pacientai dažniau kreipiasi į plastikos chirurgus dėl
nepasitenkinimo veido bruožais. (32)
Gydymas, priežiūra, komplikacijų prevencija
Pacientams, sergantiems Ehlers-Danlos
sindromu, taikomas simptominis gydymas,
kadangi konkretaus etiologinio gydymo nėra. (27)
Apie 90% pacientų, sergančių Ehlers-Danlos
sindromu, skundžiasi lėtiniu skausmu, kuriame
dalyvauja tiek nociceptiniai, tiek neuropatiniai
faktoriai. Dėl būklės sudėtingumo bei įvairovės
nėra vieno gydymo, kuris tiktų kiekvienam
pacientui. (33)
Simptominis gydymas
Hipotoniškiems vaikams su lydinčia
atsilikusia motorine raida svarbi fizioterapijos
programa. Fiziniai pratimai su savo kūno svoriu
(pvz., plaukimas) naudingi raumenų vystymuisi bei
koordinacijos lavinimui. (28) Pacientams su
raumenų hipotonija bei sąnarių nestabilumu kartu
su lėtiniu skausmu rekomenduojama koreguoti
savo gyvenimo būdą (lengvas fizinis aktyvumas,
visavertė mityba) tariantis su sveikatos priežiūros
profesionalais. Kartu rekomenduojama
psichoterapija savo būklės priėmimui ir paciento
gebėjimo dalyvauti savo paties gydymo procese
lavinimui. (34)
Odos žaizdas rekomenduojama užsiūti
nenaudojant tempimo, geriausia - dviem
sluoksniais. Odos siūlės turėtų būti paliktos bent
du kartus ilgesnės, nei įprastai, tokiu būdu
išvengiant greta esančios odos papildomos
fiksacijos ir būsimo rando papildomo išsitempimo.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
96
Deamino-delta-D-arginino vazopresinas naudingas
norint normalizuoti kraujavimo laiką esant
nubrozdinimams, kraujavimui iš nosies ar prieš
įvairias procedūras (pvz., odontologines). (34)
Chirurginis sąnarių stabilizavimas gali
būti naudojamas esant dideliam sąnario laisvumui
ar dislokacijoms, tačiau šio gydymo efektas yra
trumpalaikis. Nors kai kurioms EDS sąnarių
išraiškoms chirurginis gydymas būtinas,
konservatyvus gydymas išlieka pirmo pasirinkimo
dėl padidėjusios operacinių komplikacijų rizikos ir
apsunkinto gydymo rezultatų vertinimo. (34,35)
2014 m. atlikta literatūros apžvalga taip
pat pabrėžia, kad intervencijų taikymas EDS
pacientams galimai apsunkinamas dėl reikiamo
specifinio paruošimo nejautrai ir ypatingos
atsargos siekiant užkirsti kelią perioperacinėms
komplikacijoms (kraujavimas bei padidėjusi
kraujagyslių plyšimo rizika, sunkumai intubuojant,
odos pažeidimai). (36)
Kardiovaskulinės manifestacijos
gydomos pagal įprastas gaires. (34)
Lėtinio skausmo gydymas
Lėtinis skausmas - vienas svarbiausių
simptomų pacientams, sergantiems EDS. Sergant
EDS, lėtiniam skausmui būdingas difuzinis
plitimas, apimantis beveik kiekvieną kūno dalį.
Didžiajai daliai EDS sergančių pacientų būdingas
vidutinio bei sunkaus skausmo pasireiškimas.
Nustatyta, jog skausmas prasideda ankstyvame
amžiuje bei laikui bėgant stiprėja. (37) Lėtinio
skausmo gydyme labai svarbus daugiadisciplininės
komandos vaidmuo, kadangi sergant EDS
įtraukiama daugiau nei viena organų sistema. (27)
Dėl ligos retumo, tyrimų ir duomenų apie EDS
pacientų skausmo gydymą trūksta, o sergančiųjų
gydymas kol kas remiasi nespecifinėmis skausmo
gydymo gairėmis. (38) Svarbu atsižvelgti ir į
skausmo lokalizaciją bei pacientų amžių -
teigiama, jog vaikams ir paaugliams EDS skausmo
išraiška gali kilti ne tik dėl kaulų ir raumenų
sistemos pažeidimų, bet ir pasireikšti galvos, pilvo
skausmais bei dismenorėja. (39)
Fizioterapija
Fizioterapija arba fizinė reabilitacija
susideda iš nugaros, sąnarių stiprinimo bei
stabilizavimo pratimų. EDS pacientams turi būti
taikomi lengvi tempimo pratimai, jog būtų išvengta
subliuksacijos ar dislokacijos rizikos. (34)
Kognityvinė elgesio terapija
Ši terapija gali būti taikoma visiems
pacientams, ypač tiems, kuriems pasireiškia
sunkiai valdomas, apsunkinantis gyvenimą
skausmas, kuomet neveiksmingi analgetikai ar
kitos fizinės intervencijos. (34)
Farmakoterapija
Farmakoterapija - vienas pagrindinių
simptominių gydymo būdų. 3 lentelėje pateikiami
pagrindiniai vaistai, naudojami EDS gydymui bei
paciento skundų palengvinimui.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
97
Lentelė Nr. 3. Farmakoterapija.
Farmakoterapija
Nesteroidiniai vaistai nuo
uždegimo
Rekomenduojama vartoti lėtinio skausmo paūmėjimo metu. (40)
Opioidai
Naudojami tiek ūmaus, tiek lėtinio skausmo gydymui, tačiau
nerekomenduojama opioidų vartoti ilgą laiko tarpą dėl centrinės sensitizacijos
išsivystymo. (34)
Acetaminofenas
Rekomenduojama vartoti hematologinių komplikacijų, vartojant NVNU,
išvengimui. (34)
Raumenų relaksantai
Po opioidų tai - dažniausiai vartojami vaistai, galintys sumažinti spazmų
keliamą skausmą. Dažniausiai naudojamos botulino toksino injekcijos. Tačiau
pateikiama duomenų, pagal kuriuos teigiama, jog muskulorelaksantų
naudojimas dažnai pablogina sąnarių stabilumą, gali sukelti papildomą
nepageidaujamą sedaciją bei priklausomybę. (33)
Gliukokortikoidai
Injekcijų bei tablečių pavidalo naudojami gliukokortikoidai mažina uždegimo
sukeltą skausmą. Injekcijos į trigerinius taškus, sukeltus raumenų kompresijos,
mažina skausmą. Vartojant gliukokortikoidus galimas šalutinių poveikių
pasireiškimas, todėl prieš skiriant vaistus rekomenduojama atsižvelgti į EDS
paveiktas organų sistemas, dėl galimos tolerancijos gliukokortikoidams
sumažėjimo. (33)
Neuropatinio skausmo
moduliatoriai
Tricikliai antidepresantai, prieštraukuliniai vaistai bei selektyvūs
noradrenalino receptorių inhibitoriai naudojami kaip efektyvūs vaistai
generalizuotam lėtiniam skausmui mažinti. (33)
Lidokainas
Vietiškai naudojamas lidokainas kremo arba pleistrų forma gali būti
naudojamas esant lokalizuotam skausmui. (41)
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
98
Komplikacijų prevencija
Pirminių komplikacijų prevencija
Jauniems vaikams, kuriems pasireiškia
odos pažeidimai rekomenduojama ant kaktos,
kelių, alkūnių dėvėti apsaugines pagalvėles arba
raiščius ir tokiu būdu išvengti odos įplyšimų.
Rekomenduojama vengti kontaktinio sporto
užsiėmimų. (2)
Antrinių komplikacijų prevencija
Pacientams su EDS rekomenduojama
vartoti Kalcį (po 500-600 mg 2 k. per dieną) bei
vitamino D papildus. Taip pat rekomenduojami
fiziniai pratimai su mažu svoriu kaulų tankiui
padidinti. (41)
Prognozė
Gyvenimo trukmė gali sutrumpėti dėl
galimo kraujagyslių plyšimo, tačiau kitais atvejais
gyvenimo trukmė paveikiama nėra. Gyvenimo
kokybė priklauso nuo ligos sunkumo laipsnio.
Tiksli ir ankstyva EDS diagnozė leidžia
optimizuoti pacientų, sergančių EDS, gyvenimo
kokybę bei prailginti gyvenimo trukmę. (30)
Pacientų, kurie nesuvokia savo būklės sunkumo,
gyvenimo kokybės ir trukmės prognozė prastesnė
dėl EDS kontrolės ir gydymo sunkumo. (42)
Išvados
Nors EDS yra reta liga, pacientai, kuriems
pasireiškia į EDS panaši simptomatika, turi būti
nukreipiami genetiniam konsultavimui. Dėl galimo
daugiasisteminio pasireiškimo šią ligą įtarti turi
sugebėti įvairių sveikatos priežiūros sričių
specialistai. Efektyviam EDS gydymui reikalinga
daugiadisciplininė komanda bei pacientui
individualizuotas gydymas. Atsižvelgiant į
egzistuojančių duomenų trūkumą, galima daryti
išvadą, jog efektyviai EDS pacientų priežiūrai
reikalingi tolimesni pasireiškimo ir gydymo
metodų tyrimai.
Literatūra
1. Ghali N, Sobey G, Burrows N. Ehlers-
Danlos syndromes. BMJ. 2019 m. rugsėjo 18
d.;366:l4966.
2. Malfait F, Wenstrup R, De Paepe A.
Classic Ehlers-Danlos Syndrome. Adam MP,
Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH,
Mirzaa G, ir kt., sudarytojai. GeneReviews®.
Seattle (WA): University of Washington, Seattle;
2007.
3. Ehlers-Danlos syndrome. Adresas:
https://medlineplus.gov/genetics/condition/ehler
s-danlos-syndrome/
4. Ritelli M, Dordoni C, Venturini
M, Chiarelli N, Quinzani S, Traversa M, ir kt.
Clinical and molecular characterization of 40
patients with classic Ehlers-Danlos syndrome:
identification of 18 COL5A1 and 2 COL5A2
novel mutations. Orphanet J Rare Dis. 2013 m.
balandžio 12 d.;8:58.
5. De Paepe A, Malfait F. The
Ehlers-Danlos syndrome, a disorder with many
faces. Clin Genet. 2012 m. liepos;82(1):1–11.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
99
6. Malfait F, Francomano C, Byers P,
Belmont J, Berglund B, Black J, ir kt. The 2017
international classification of the Ehlers-Danlos
syndromes. Am J Med Genet C Semin Med
Genet. 2017 m. kovo;175(1):8–26.
7. Malfait F, Wenstrup RJ, De Paepe A.
Clinical and genetic aspects of Ehlers-Danlos
syndrome, classic type. Genet Med. 2010 m.
spalio;12(10):597–605.
8. Bowen JM, Sobey GJ, Burrows NP,
Colombi M, Lavallee ME, Malfait F, ir kt.
Ehlers-Danlos syndrome, classical type. Am J
Med Genet C Semin Med Genet. 2017 m.
kovo;175(1):27–39.
9. Herrero-Moyano M, Noguera-Morel L,
Torrelo A, Hernández-Martín A. Classic Ehlers-
danlos syndrome: Clinical and ultrasound
findings. Actas Dermosifiliogr. 2020 m.
sausio;111(1):83–5.
10. Proske S, Hartschuh W, Enk A, Hausser I.
[Ehlers-Danlos syndrome--20 years experience
with diagnosis and classification at the university
skin clinic of Heidelberg]. J Dtsch Dermatol Ges.
2006 m. balandžio;4(4):308–18.
11. Colombi M, Dordoni C, Venturini M,
Ciaccio C, Morlino S, Chiarelli N, ir kt. Spectrum
of mucocutaneous, ocular and facial features and
delineation of novel presentations in 62 classical
Ehlers-Danlos syndrome patients. Clin Genet.
2017 m. gruodžio;92(6):624–31.
12. Colombi M, Dordoni C, Chiarelli N,
Ritelli M. Differential diagnosis and diagnostic
flow chart of joint hypermobility
syndrome/ehlers-danlos syndrome hypermobility
type compared to other heritable connective
tissue disorders. Am J Med Genet C Semin Med
Genet. 2015 m. kovo;169C(1):6–22.
13. Atzinger CL, Meyer RA, Khoury PR, Gao
Z, Tinkle BT. Cross-sectional and longitudinal
assessment of aortic root dilation and valvular
anomalies in hypermobile and classic Ehlers-
Danlos syndrome. J Pediatr. 2011 m.
gegužės;158(5):826–30.e1.
14. Rauser-Foltz KK, Starr LJ, Yetman AT.
Utilization of echocardiography in Ehlers-Danlos
syndrome. Congenit Heart Dis. 2019 m.
rugsėjo;14(5):864–7.
15. Ritelli M, Venturini M, Cinquina V,
Chiarelli N, Colombi M. Multisystemic
manifestations in a cohort of 75 classical Ehlers-
Danlos syndrome patients: natural history and
nosological perspectives. Orphanet J Rare Dis.
2020 m. liepos 31 d.;15(1):197.
16. Roma M, Marden CL, De Wandele I,
Francomano CA, Rowe PC. Postural tachycardia
syndrome and other forms of orthostatic
intolerance in Ehlers-Danlos syndrome. Auton
Neurosci. 2018 m. gruodžio;215:89–96.
17. Nelson AD, Mouchli MA, Valentin N,
Deyle D, Pichurin P, Acosta A, ir kt. Ehlers
Danlos syndrome and gastrointestinal
manifestations: a 20-year experience at Mayo
Clinic. Neurogastroenterol Motil. 2015 m.
lapkričio;27(11):1657–66.
18. Fikree A, Chelimsky G, Collins H,
Kovacic K, Aziz Q. Gastrointestinal involvement
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
100
in the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med
Genet C Semin Med Genet. 2017 m.
kovo;175(1):181–7.
19. Kapferer-Seebacher I, Schnabl D,
Zschocke J, Pope FM. Dental Manifestations of
Ehlers-Danlos Syndromes: A Systematic
Review. Acta Derm Venereol. 2020 m. kovo 25
d.;100(7):adv00092.
20. De Coster PJ, Martens LC, De Paepe A.
Oral health in prevalent types of Ehlers-Danlos
syndromes. J Oral Pathol Med. 2005 m.
gegužės;34(5):298–307.
21. Cho S-Y. Ehlers-Danlos syndrome
(classic type): report of a case presenting with an
unusual dental anomaly. Prim Dent Care. 2011
m. spalio;18(4):167–70.
22. Mitakides J, Tinkle BT. Oral and
mandibular manifestations in the Ehlers-Danlos
syndromes. Am J Med Genet C Semin Med
Genet. 2017 m. kovo;175(1):220–5.
23. Whitaker JK, Alexander P, Chau DYS,
Tint NL. Severe conjunctivochalasis in
association with classic type Ehlers-Danlos
syndrome. BMC Ophthalmol. 2012 m. rugsėjo 3
d.;12:47.
24. Segev F, Héon E, Cole WG, Wenstrup RJ,
Young F, Slomovic AR, ir kt. Structural
abnormalities of the cornea and lid resulting from
collagen V mutations. Invest Ophthalmol Vis Sci.
2006 m. vasario;47(2):565–73.
25. Perez-Roustit S, Nguyen D-T, Xerri O,
Robert M-P, De Vergnes N, Mincheva Z, ir kt.
[Ocular manifestations in Ehlers-Danlos
Syndromes: Clinical study of 21 patients]. J Fr
Ophtalmol. 2019 m. rugsėjo;42(7):722–9.
26. Kang J, Hanif M, Mirza E, Jaleel S.
Ehlers-Danlos Syndrome in Pregnancy: A
Review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020
m. gruodžio;255:118–23.
27. Miller E, Grosel JM. A review of Ehlers-
Danlos syndrome. JAAPA. 2020 m.
balandžio;33(4):23–8.
28. Francomano CA. Ehlers–Danlos
syndrome, classical type. [žiūrėta 2021 m.
balandžio 3 d.]; Adresas:
https://core.ac.uk/reader/84585171?utm_source
=linkout
29. Christophersen C, Adams JE. Ehlers-
Danlos syndrome. J Hand Surg Am. 2014 m.
gruodžio;39(12):2542–4.
30. Sobey G. Ehlers-Danlos syndrome: how
to diagnose and when to perform genetic tests.
Arch Dis Child. 2015 m. sausio;100(1):57–61.
31. Remvig L, Duhn P, Ullman S, Arokoski J,
Jurvelin J, Safi A, ir kt. Skin signs in Ehlers-
Danlos syndrome: clinical tests and para-clinical
methods. Scand J Rheumatol. 2010 m.
lapkričio;39(6):511–7.
32. Joseph AW, Joseph SS, Francomano CA,
Kontis TC. Characteristics, Diagnosis, and
Management of Ehlers-Danlos Syndromes: A
Review. JAMA Facial Plast Surg. 2018 m. sausio
1 d.;20(1):70–5.
33. Song B, Yeh P, Nguyen D, Ikpeama U,
Epstein M, Harrell J. Ehlers-Danlos Syndrome:
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
101
An Analysis of the Current Treatment Options.
Pain Physician. 2020 m. liepos;23(4):429–38.
34. Chopra P, Tinkle B, Hamonet C, Brock I,
Gompel A, Bulbena A, ir kt. Pain management in
the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet
C Semin Med Genet. 2017 m. kovo;175(1):212–
9.
35. Ericson WB Jr, Wolman R. Orthopaedic
management of the Ehlers-Danlos syndromes.
Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017 m.
kovo;175(1):188–94.
36. Wiesmann T, Castori M, Malfait F, Wulf
H. Recommendations for anesthesia and
perioperative management in patients with
Ehlers-Danlos syndrome(s). Orphanet J Rare Dis.
2014 m. liepos 23 d.;9:109.
37. Voermans NC, Knoop H, van Engelen
BG. High frequency of neuropathic pain in
Ehlers-Danlos syndrome: an association with
axonal polyneuropathy and compression
neuropathy? J Pain Symptom Manage. 2011 m.
gegužės;41(5):e4–6; author reply e6–7.
38. Zhou Z, Rewari A, Shanthanna H.
Management of chronic pain in Ehlers-Danlos
syndrome: Two case reports and a review of
literature. Medicine . 2018 m.
lapkričio;97(45):e13115.
39. Feldman ECH, Hivick DP, Slepian PM,
Tran ST, Chopra P, Greenley RN. Pain
Symptomatology and Management in Pediatric
Ehlers-Danlos Syndrome: A Review. Children
[Prieiga per internetą]. 2020 m. rugsėjo 21
d.;7(9). Adresas:
http://dx.doi.org/10.3390/children7090146
40. Sacheti A, Szemere J, Bernstein B, Tafas
T, Schechter N, Tsipouras P. Chronic pain is a
manifestation of the Ehlers-Danlos syndrome. J
Pain Symptom Manage. 1997 m.
rugpjūčio;14(2):88–93.
41. Levy HP. Hypermobile Ehlers-Danlos
Syndrome. Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA,
Wallace SE, Bean LJH, Mirzaa G, ir kt.,
sudarytojai. GeneReviews®. Seattle (WA):
University of Washington, Seattle; 2004.
42. Hope L, Juul-Kristensen B, Løvaas H,
Løvvik C, Maeland S. Subjective health
complaints and illness perception amongst adults
with Joint Hypermobility Syndrome/Ehlers-
Danlos Syndrome-HypermobilityType - a cross-
sectional study. Disabil Rehabil. 2019 m.
vasario;41(3):333–40.