https://doi.org/10.53453/ms.2024.9.1
A literature review on Angelman syndrome: etiopathogenesis,
clinical features, diagnosis and treatment
Guoda Jemeljanovaitė
1
1
Faculty of Medicine, Vilnius University, Vilnius, Lithuania
Abstract
Background. Angelman syndrome is a neurological developmental disorder that causes severe functional and
behavioral impairments. The prevalence of the disease worldwide ranges from approximately 1 in 12 000 to 1 in
20 000 individuals. Angelman syndrome can be caused by various genetic mechanisms related to the genomic
imprinting process. Although this syndrome is rare, it is important to understand the causes, symptoms, diagnosis,
and treatment of the disease in order to provide appropriate care to individuals with Angelman syndrome and
information to their families.
Aim. To conduct a literature review on Angelman syndrome, focusing on its’ etiology, diagnostics, and treatment
options.
Methods. A literature review was conducted on the PubMed and Clinical Key databases, using the keywords:
“Angelman syndrome”, “UBE3A”, “deletion of 15q11–q13”, “epilepsy”. Articles published in the last 10 years
in English were selected for the analysis.
Results. Angelman syndrome can be caused by one of six identified etiological mechanisms, most commonly -
maternal deletion of 15q11-q13 chromosome. However, in cases where the mechanism is not identified and
genetic test results are negative, diagnosis can be made based on clinical signs and criteria. The clinical
manifestation of the syndrome is diverse, typically showing speech, movement, sleep disorders, hyperactive and
happy demeanor, seizures and microcephaly. Treatment for Angelman syndrome is symptomatic, including
management of epilepsy, sleep disorders, and behavioral therapy.
Conclusions. With appropriate symptomatic treatment and various therapies, the life prognosis for individuals
with Angelman syndrome can be good. Although there are currently no disease-modifying treatment methods, in
the future, more specific treatments for Angelman syndrome are expected.
Keywords: Angelman syndrome, UBE3A, deletion of 15q11–q13, epilepsy.
Journal of Medical Sciences. 24 Sep, 2024 - Volume 12 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
Medical Sciences 2024 Vol. 12 (4), p. 2-10, https://doi.org/10.53453/ms.2024.9.1
2
Angelmano sindromo literatūros apžvalga: etiopatogenezė,
diagnostika ir gydymas
Guoda Jemeljanovaitė
1
1
Medicinos fakultetas, Vilniaus universitetas, Vilnius, Lietuva
Santrauka
Įvadas. Angelmano sindromas yra neurologinis raidos sutrikimas, sukeliantis sunkius funkcinius ir elgesio
sutrikimus. Ligos paplitimas pasaulyje svyruoja maždaug nuo 1:12 000 iki 1:20 000 asmenų. Angelmano
sindromą gali sukelti įvairūs genetiniai mechanizmai, susiję su genomo imprintingo procesu. Nors šis sindromas
yra retas, svarbu susipažinti su ligos priežastimis, simptomais, diagnostika ir gydymu, kad būtų galima suteikti
tinkamą pagalbą Angelmano sindromu sergantiems asmenims ir informaciją jų artimiesiems.
Tikslas. Atlikti Angelmano sindromo literatūros apžvalgą, aptariant etiopatogenezę, kliniką, diagnostiką ir
gydymo galimybes.
Metodika. Literatūros paieška atlikta „PubMed“ ir „Clinical Key“ duomenų bazėse, naudojant raktažodžius:
„Angelmano sindromas“, „UBE3A“, „15q11–q13 delecija“, „epilepsija“. Iš mokslinės literatūros šaltinių atrinktos
temą atitinkančios publikacijos, paskelbtos per paskutinius 10 metų anglų kalba.
Rezultatai. Angelmano sindromą gali sukelti vienas iš šešių nustatytų etiologinių mechanizmų, dažniausiai -
motininės 15q11-q13 chromosomos delecija. Tačiau atvejais, kai nenustatomas mechanizmas ir yra neigiami
genetinių tyrimų rezultatai, diagnozuoti galima pagal klinikinius požymius ir kriterijus. Klinikinis pasireiškimas
įvairus, dažniausiai stebimi kalbos, judesių, miego sutrikimai, hiperaktyvus ir linksmas elgesys, traukuliai bei
mikrocefalija. Angelmano gydymas yra simptominis, apimantis epilepsijos, miego sutrikimų gydymą ir elgesio
terapiją.
Išvados. Angelmano sindromu sergantiems asmenims taikant tinkamą simptominį gydymą ir įvairias terapijas
gyvenimo prognozė gali būti gera. Nors šiuo metu nėra ligą modifikuojančių gydymo metodų, ateityje tikimasi
specifiškesnio Angelmano sindromo gydymo.
Raktažodžiai: Angelmano sindromas, UBE3A, 15q11–q13 delecija, epilepsija.
Journal of Medical Sciences. 24 Sep, 2024 - Volume 12 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
3
1. Įvadas
Angelmano sindromas (AS) yra retas neurologinis
raidos sutrikimas, kuriam būdingi specifiniai veido
bruožai, sunkus raidos atsilikimas, kalbos,
pusiausvyros ir judesių sutrikimai, linksmas elgesys.
Daugumai iki 3 metų amžiaus pasireiškia traukuliai
ir stebima mikrocefalija (1). Gali pasireikšti ir kitų
požymių, pavyzdžiui, miego ir valgymo sutrikimų
(2). AS iškart po gimimo nėra diagnozuojamas, nes
gimdymo ir gimimo parametrai (gimimo svoris,
galvos apimtis) dažniausiai yra normos ribose (1).
1965 m. anglų gydytojas Haris Angelmanas aprašė 3
pacientus, kuriems pasireiškė statiška eisena, kalbos
nebuvimas, perdėtas juokas ir traukuliai (3). Šiais
laikais manoma, kad AS serga maždaug 1 iš 12 000-
20 000 asmenų (4). Tačiau ligos paplitimo skaičius
gali būti netikslus, nes neteisingai diagnozuojama
arba nepakankamai įvertinami požymiai, kurie gali
būti subtilūs, ypač ankstyvame amžiuje (5). Ligos
etiologija - įvairios genetinės anomalijos, atsi-
randančios de novo 15q11-q13 chromosomoje,
susijusios su epigenetinės reguliacijos defektais.
Taip pat gali pasireikšti motininė delecija, vienatėvė
disomija tėvo chromosomoje, imprintingo ano-
malijos ar mažos delecijos (taškinės mutacijos)
UBE3A geno, esančio šios chromosomos, srityje
(1). AS diagnozė patvirtinama molekuliniu būdu,
yra suteikiama tiksli informacija apie prognozę,
komplikacijas ir pasikartojimo riziką (3). Tačiau
kartais ligos diagnostika remiasi klinikiniais
duomenimis, nenustačius genetinių pakitimų (10-
20 % atvejų) (6). Nors kuriami nauji genų terapijos
metodai, šiuo metu AS gydymas yra tik simp-
tominis, kuriuo siekiama sumažinti priepuolių
skaičių, pagerinti miegą ar elgesį (7). Tėvų tikslinėse
grupėse buvo nustatytos prioritetinės tyrimų sritys,
susijusios su simptomų mažinimu - ypač priepuolių.
Kiti prioritetai apėmė bendravimo, dėmesio ir miego
problemas (8).
2. Metodika
Literatūros apžvalga atlikta medicininėse duomenų
bazėse „PubMed“ ir „Clinical Key“. Paieškai
naudoti raktažodžiai: „Angelmano sindromas“
(angl. Angelman syndrome), „UBE3A“, „15q11–
q13 delecija“ (angl. deletion of 15q11–q13),
„epilepsija“ (angl. epilepsy). Atrinktos temą
atitinkančios publikacijos, parašytos anglų kalba ir
publikuotos 2014 - 2024 metais. Atsižvelgus į visus
kriterijus, šioje literatūros apžvalgoje remtasi 34-iais
moksliniais straipsniais.
3. Rezultatai
3.1. Etiologija ir patogenezė
AS molekulinis pagrindas yra genomo imprintingo
procesas (9). Imprintingas yra epigenetinis
reiškinys, nepaveldimas deoksiribonukleorūgšties
(DNR) pokytis, sukeliantis genų raiškos pokyčius,
priklausančius nuo geno tėvų kilmės (10). Genai,
esantys imprintingo centre yra pasiskirstę į tėvo
išreikšus genus, motinos išreikštus genus ir
bialeliškai išreikštus genus (11). Vienas iš
svarbiausių pavyzdžių yra 15q11-q13 chromosomos
sritis, kurioje yra keletas imprintintų genų, kurių
pakitimai sukelia fizinius ir elgesio sutrikimus (12).
Šios chromosomos srities, kilusios iš tėvo pusės,
nebuvimas sukelia Prader-Willi sindromą, o iš
motinos – AS (11). Šiuo metu nustatyti šeši AS
mechanizmai. Dažniausiai (68 % atvejų) pasireiškia
15q11-q13 chromosomos delecija, kuri apima kritinį
Angelmano regioną motinos 15-oje chromosomoje.
Taip pat gali įvykti struktūrinė chromosomų
translokacija, apimanti 15q11-q13 chromosomos
sritį. Kitas etiologinis mechanizmas – ubikvitino
baltymo ligazės geno (UBE3A), esančio 15q11-q13
chromosomos srityje, raiškos trūkumas (11 %
atvejų) (12). Įprastai UBE3A ekspresija vyksta tik
motinos 15-oje chromosomoje. Nors UBE3A yra
15-oje tėvo chromosomoje, genas yra metilinamas ir
jo raiška blokuojama. Dėl to, jei panaikinama
Journal of Medical Sciences. 24 Sep, 2024 - Volume 12 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
4
motinos 15-os chromosomos kritinė sritis, arba
įvyksta tėvo chromosomos vienatėvė disomija,
individui pasireiškia AS simptomai. AS taip pat gali
atsirasti dėl tėvo vienatėvės disomijos, kai yra dvi
tėvo 15-os chromosomos kopijos ir dėl to nėra
motinos UBE3A raiškos. Vienatėvė disomija sudaro
apie 7 % visų AS atvejų ir dažniausiai pasireiškia
postzigotiškai, todėl taip pat gali atsirasti
mozaikiškumas (13). Imprintingo sutrikimai 15q11-
q13 chromosomos centre lemia maždaug 3 % AS
atvejų. Nedidelės delecijos arba taškinės mutacijos
imprintingo centre keičia genų raišką. Taip pat, 11 %
atvejų, kai nenustatytas etiologinis mechanizmas,
diagnozė nustatoma pagal klinikinį vaizdą ir
kriterijus (klasikinį fenotipą). Manoma, kad AS nėra
paveldimas ir genetiniai pokyčiai atsiranda
atsitiktinai. Tačiau įmanoma, kad UBE3A geno ar
DNR srities, kontroliuojančios geno aktyvavimą,
mutacija gali būti perduota iš kartos į kartą (10, 12,
14). Dėl etiologinio kintamumo ir diagnostikos
proceso sudėtingumo vaikų, kuriems įtariamas AS,
šeimos turėtų būti nukreipiamos atlikti genetinį
įvertinimą ir diagnostinius tyrimus siekiant
užtikrinti kuo tikslesnį etiologinio mechanizmo ir
ligos pasikartojimo rizikos nustatymą (12).
3.2. Klinikinis pasireiškimas
Raidos sutrikimas
Daugumai kūdikių, sergančių AS, gimimo metu
nepasireiškia jokie ligos požymiai. Jie įprastai
išryškėja pirmaisiais gyvenimo metais, kai vėluoja
stambiosios ir smulkiosios motorikos, kalbos ir
socialinių įgūdžių vystymasis (15).
Asmenų, sergančių AS, kalbos raida yra labai
sutrikusi. Net taikant terapiją dauguma pacientų
visiškai nekalba, kai kurie kalba pavieniais žodžiais
ir retais atvejais asmuo gali vartoti frazes.
Suaugusieji vartoja vidutiniškai penkis žodžius.
Nemažai daliai pacientų pavyksta bendrauti
neverbaliai, naudojant įvairias sistemas (kortelės su
paveikslėliais, modifikuota gestų kalba). Kalbos
sutrikimai yra sunkesni, nei būtų galima tikėtis pagal
raidos ar pažinimo lygį. Manoma, kad didelę
reikšmę turi dispraksija. Asmenims, kurie vartoja
antiepileptinius vaistus ir (arba) pasižymi dideliu
hiperaktyvumu, dažnai vėluoja bendravimo įgūdžių
raida. Taip pat manoma, kad bendravimo sutrikimai
prisideda prie padidėjusios agresijos bei nerimo (15,
16). Kalbos sutrikimas aiškiai pasireiškia iki 2-3
metų amžiaus, tačiau požymių galima pastebėti ir
anksčiau – AS sergantys kūdikiai rečiau verkia ir
mažiau guguoja. Nustatyta, kad beveik pusė AS
sergančių vaikų sugeba prasmingai, simboliškai
gestais išreikšti jausmą ar idėją. Dauguma
suaugusiųjų geba išreikšti poreikius ir norus keliais
bendravimo būdais. Nedaugelis AS sergančių
asmenų naudoja komunikacinius gestus daiktams
žymėti arba imituoti. Nors AS sergančiųjų ir
ekspresyvioji, ir receptyvioji kalba yra sutrikusi,
pastebėta, kad receptyvieji įgūdžiai yra gerokai
stipresni nei ekspresyvieji. Dėl to, nors asmenys
negali žodžiais išreikšti savęs, jie gali suprasti
aukštesnio raidos lygio verbalinę kalbą, kurią į juos
nukreipia kiti. Dažnai atrodo, jog AS sergantys
asmenys geba geriau reaguoti į kitų žmonių
pasiūlymus nei patys inicijuoti (16–18).
Va ik ams , se rg ant ie ms AS, neretai gali būti nustatyta
gretutinė autizmo diagnozė. Yra nustatyta, kad
15q11-q13 kopijų skaičiaus variantai gali būti susiję
su autizmu. Tai leidžia manyti, kad UBE3A mutacija
gali turėti įtakos AS etiologijai, tačiau nėra
pakankamai įrodymų, jog vien UBE3A raiškos
pokyčių pakanka autizmui sukelti (3). Asmenys su
didesnėmis pirmo tipo delecijomis ir tie, kurių
sutrikimai sunkesni, dažniausiai atitinka autizmo
spektro sutrikimo kriterijus pagal Autizmo
diagnostikos stebėjimo schemos algoritmus (19). AS
sergantiems asmenims, kuriems nustatyta gretutinė
autizmo spektro sutrikimo diagnozė, labiau išreikšti
Journal of Medical Sciences. 24 Sep, 2024 - Volume 12 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
5
kalbos, adaptyvaus elgesio ir pažinimo vystymosi
sutrikimai (16).
Elgesio sutrikimai
AS būdingi tokie elgesio bruožai kaip linksmas
elgesys, lengvai provokuojamas juokas ir trumpa
dėmesio koncentracija. AS sergantys asmenys labiau
nori socialiai bendrauti. Vaikai apibūdinami kaip
lengvai susijaudinantys. Juokas dažnai yra perdėtas
ar neadekvatus jį sukėlusiam dirgikliui. Dauguma
vaikų yra hiperaktyvūs, paauglystėje ir suaugus
tampa ramesni. AS sergantys asmenys pasižymi
trikdančiu elgesiu (kandžiojimas, smaugimas,
plaukų tempimas ir griebimas), tačiau retai tokiu
elgesiu siekiama pakenkti. Įprastai jis pasireiškia dėl
lengvo susijaudinimo, dėmesio troškimo, prastos
judesių kontrolės, sumažėjusios poreikių išraiškos ar
nesugebėjimo veiksmingai bendrauti. Taip pat
aprašomi pykčio priepuoliai, pasikartojantis ar
stereotipinis elgesys (15, 20).
Epilepsija
Epilepsija pasireiškia 80-90 % AS sergančių
asmenų. Epilepsijos priepuoliai sergant AS dažnai
yra sunkiai kontroliuojami dėl atsparumo gydymui
tradiciniais antiepileptiniais vaistais (21).
Dažniausiai epilepsija pasireiškia 1-3 metų vaikams,
tačiau apie 25 % pacientų epilepsija išsivysto iki
vienerių metų. Ankstyva epilepsijos priepuolių
pradžia gali būti susijusi su autizmo simptomais.
Epilepsija yra sunkesnė ankstyvoje vaikystėje,
dažnai palengvėja, kai vaikai sulaukia paauglystės,
nors rizika išlieka ir suaugus (22). Daugiau nei 95 %
asmenų, sergančių AS epilepsija, ankstyvoje
vaikystėje tam tikrą laiko periodą kasdien patiria
priepuolius, o dviem trečdaliams išsivysto negalią
sukeliantys priepuoliai (23). AS įprastai yra susijęs
su generalizuota epilepsija, tačiau trečdaliui
pacientų pasitaiko ir židininių priepuolių, kartu su
kitais priepuolių tipais (22). Dažniausiai
pasitaikantys priepuolių tipai yra generalizuoti
toniniai-kloniniai, atoniniai arba miokloniniai, ir
epilepsinė būsena (angl. status epilepticus).
Kūdikystėje būdingi miokloniai priepuoliai.
Karščiavimo sukelti priepuoliai gali pasireikšti 50 %
atvejų (23). Daugiau nei vieno tipo priepuoliai
pasireiškia maždaug 50 % asmenų, turinčių UBE3A
delecijos fenotipą (21).
Epilepsinė būsena (angl. status epilepticus) yra
dažna ir pasitaiko 35-85 % atvejų. Gali pasireikšti
generalizuoti toniniai-kloniniai traukuliai. Būdingas
miokloninis statusas, kai vaikui įvyksta ne-
pertraukiamas ir (arba) pusiau nepertraukiamas
fragmentiškas mioklonusas (ritmiški arba aritmiški
simetriniai ir asimetriniai trūkčiojimai, apimatys
galūnes, liemenį ir veidą) su pakitusia psichikos
būkle ir seilėtekiu. Ši būsena dažniau stebima
15q11-13 delecijos ir UBE3A mutacijos potipių
atvejais. Taip pat gali būti padidėjęs traukulių
aktyvumas kartu su nereguliariu akių mirksėjimu,
vokų virpėjimu, galvos linkimu, nuovargiu,
mieguistumu, raidos regresu ir sumažėjusiu ben-
dravimu. Įprastai AS sergantiems pacientams po
brendimo epilepsinės būsenos epizodai yra retesni
(23).
Miego sutrikimai
Nustatyta, kad 70-80% AS sergančių asmenų gali
turėti miego sutrikimų, kurie dažniausiai pasireiškia
ankstyvoje vaikystėje, tačiau daugeliui asmenų šie
sutrikimai gali išlikti ir paauglystėje bei suaugus
(24,25). Dažniausiai pasitaikanti miego problema
yra nemiga - nuo 35% iki 60% AS sergančių asmenų
patiria sunkumų užmiegant ir (arba) dažnai
prabunda naktį (16). Taip pat sutrumpėja bendra
miego trukmė ir poreikis. Literatūroje aprašoma, kad
su AS susijusios miego problemos neturi įtakos
pacientų būklei dienos metu, jų sveikatai ir elgsenai
(24).
Journal of Medical Sciences. 24 Sep, 2024 - Volume 12 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
6
Kiti sutrikimai
AS sergantiems asmenims ilgainiui susiformuoja
subtilus kaukolės ir veido fenotipas - veido vidurio
įdubimas, prognatizmas ir plati burna. Stebimos
refrakcijos ydos (dažniausiai toliaregystė ir
astigmatizmas), rainelės ir gyslainės
hipopigmentacija, ezotropija arba egzotropija (15).
Daugumai asmenų, sergančių AS, pasireiškia bent
vienas virškinamojo trakto simptomas, dažniausiai -
vidurių užkietėjimas ir refliuksas (26). Tėvai
nurodo, kad maždaug trečdaliui AS sergančių vaikų
būdinga hiperfagija (27). Nutukimas dažniausiai
pasireiškia paauglystėje, tačiau morbidinis
nutukimas AS sergantiems asmenims diagno-
zuojamas retai (7). Judesių, tonuso ir pusiausvyros
sutrikimai lemia vėlyvą motorinių įgūdžių
išsivystymą (sėdėjimas nuo 12 mėnesių, vaikščio-
jimas nuo 2 iki 6 metų). Judesių sutrikimams
priskiriamas trūkčiojimas, ataksinė eisena ir
drebulys (15). Va ik ų, s erg an či ų A S, s k ol io zė s d a žn is
yra iki 20 %, suaugusiųjų - iki 50 % (13).
3.3. Diagnostika
AS diagnozuojamas atlikus 15q11-q13 chromo-
somos DNR metilinimo tyrimus. 78 % pacientų,
turinčių šios chromosomos deleciją, vienatėvę
disomiją ar imprintingo centro mutacijas, nustatomi
metilinimo sutrikimai. Jei metilinimo tyrimai yra
neigiami, galima atlikti UBE3A mutacijos (sekos)
analizę (1,3). Kai DNR metilinimo analizės ir
UBE3A mutacijos tyrimo rezultatai yra neigiami,
tikimybė, kad asmuo serga AS, yra maža (15). AS
fenotipo pacientams, kurių tyrimų rezultatai
normoje, reikėtų apsvarstyti alternatyvią diagnozę,
pavyzdžiui, Pitt–Hopkins sindromą, Mowat–Wilson
sindromą, Kleefstra sindromą, Phelan–McDermid
sindromą, Koolen–de Vries sindromą, Christianson
sindromą, ir MBD5 haplonepakankamumą (28).
Psichomotoriniu sutrikimu ir autizmu pasižymintys
vaikai turėtų būti tiriami dėl AS, ypač jei sergama
epilepsija. AS taip pat reikėtų įtarti tiems, kuriems
pasireiškia į ataksiją ir hipotoninį cerebrinį paralyžių
panašus sindromas (1).
3.4. Gydymas
Nors kuriami nauji genų terapijos metodai, šiuo
metu specifinio AS gydymo nėra. Taikomas
multidisciplininis gydymas, apimantis visų
simptomų, susijusių su AS, gydymą. Taip pat
taikoma ergoterapija, logoterapija ir ugdymas,
skirtas raidos atsilikimui ir intelekto sutrikimams
(1). Gydymu siekiama sumažinti stambiosios ir
smulkiosios motorikos atsilikimą, pagerinti
komunikaciją, pavyzdžiui, skatinti neverbalinius
įgūdžius bendravimo prietaisų, paveikslėlių ar
modifikuotos gestų kalbos pagalba (3). Su elgesiu
susiję sutrikimai (agresyvus arba save žalojantis
elgesys) gali būti gydomi raminamaisiais vaistais,
antidepresantais ar kitais neuroleptikais. Kitiems
simptomams, pavyzdžiui, AS virškinimo trakto
sutrikimams (refliuksas, vidurių užkietėjimas) ir
nutukimui, skiriamas standartinis gydymas.
Skoliozė gali būti gydoma chirurginiais metodais
(7). Tikėtina, kad antiepilepsiniai vaistai, gydant
epilepsiją AS sergantiems asmenims, gali būti
naudingi, pavyzdžiui, klobazamas, levetiracetamas
ir klonazepamas. Rekomenduojami pirmo pasirin-
kimo vaistai yra klobazamas arba levetiracetamas
(29). Va lp ro at o r e ik ėt ų v e ngt i , n e s j i s g a li s uk el ti
tremorų sustiprėjimą ir motorinių įgūdžių regresiją
(6). Įrodyta, kad ketogeninė dieta (KD) ir mažo
glikeminio indekso terapija (MGIT) veiksminga
esant refrakterinės epilepsijos atvejams. KD
rekomenduojama kūdikiams ir vaikams, kurie
maitinami zondu. MGIT taikoma, kai nėra sutrikusi
rijimo funkcija ir vaikas maitinamas peroraliai. Jei
MGIT nėra veiksminga, terapija turėtų būti pakeista
į KD (29–31). Nors vyresniame amžiuje priepuolių
sunkumas ir dažnis sumažėja, priepuoliai
pasikartoja, todėl ir suaugusiems asmenims
Journal of Medical Sciences. 24 Sep, 2024 - Volume 12 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
7
taikomas ilgalaikis gydymas antikonvulsiniais
vaistais (7).
Elgesio terapija yra pirmo pasirinkimo priemonė,
gydant miego sutrikimus AS sergančiam pacientui,
ir lemia ilgalaikius pokyčius daugiau nei 80% vaikų.
Esminiai kokybiško miego elementai yra tėvų
mokymas, kaip sukurti kokybišką miego aplinką,
miego ir budrumo grafikų koregavimas, bei tėvų ir
vaikų bendravimo valdymas, kuriuo siekiama
sustiprinti tinkamą elgesį prieš miegą ir skatinti
savarankišką miego pradžią (24). Jei nėra
neurologinių ar kitų gretutinių ligų ir elgesio terapija
yra neveiksminga, gali būti skiriamas melatoninas,
kuris sutrumpina užmigimo laiką ir gali sumažinti
naktinių prabudimų skaičių (15, 32). Gali būti
vartojami ir migdomieji vaistai: klonidinas,
klonazepamas, difenhidraminas ir chloralhidratas
(1). Mirtazapinas yra vienas iš antidepresantų,
dažniausiai vartojamų miego sutrikimams gydyti.
Nustatyta, kad jis yra labai veiksmingas, nes
pagerina miego trukmę, sumažina naktinių
prabudimų skaičių ir sutrumpina AS sergančių
asmenų užmigimo laiką (33). Tačiau reikalingi
papildomi kontrolės tyrimai, kad būtų galima
patvirtinti mirtazapino veiksmingumą gydant su AS
susijusius miego sutrikimus (24). Taikant elgesio
terapiją ir (arba) medikamentinį gydymą, daugumai
pacientų galima sumažinti miego sunkumus, o su
amžiumi miego režimas gerėja (15).
Svarbu paminėti, kad pacientai, sergantys AS, neturi
imunodeficito požymių. Rekomenduojama
reguliariai skiepytis, įtraukiant skiepus nuo
sezoninių ligų sukėlėjų ir COVID-19 vakcina (29).
3.5. Prognozė
Anksti diagnozavus, pritaikius tinkamą gydymą, AS
sergančių asmenų gyvenimo kokybė gali būti gera.
Taip pat, prognozę galima pagerinti kuo anksčiau
pradedant ir tęsiant įvairias terapijas bei simptominį
gydymą. AS nėra degeneracinis sutrikimas ir
daugelis pacientų, esant tinkamai priežiūrai ir
pagalbai, pagerina savo gyvenimo įgūdžius (5).
Dauguma geba naudotis maitinimosi reikmenimis ir
atlikti kai kuriuos namų ruošos darbus su priežiūra
(15). Taip pat, dauguma asmenų išmoksta vaikščioti
be pagalbos, gali išreikšti savo pomėgius. Tualetu
naudotis išmoksta maždaug 30% asmenų, tačiau
daugumai naktimis reikia sauskelnių (16).
AS simptomai priklauso nuo amžiaus ir daugumai
pacientų su amžiumi sumažėja priepuolių dažnumas,
hiperaktyvumas ir pagerėja miegas (34). Be to, nors
pasireiškiantys mioklonijų epizodai nėra pavojingi
gyvybei, AS sergantys asmenys gali prarasti
anksčiau įgytus savipagalbos įgūdžius (maitinimasis
ir savarankiškas judėjimas) (16). Taip pat nutukimo
sukelta skoliozė gali sumažinti judrumą (34)
Tikėtina, kad dėl to padidėja asmenų nusivylimas ir
blogėja gyvenimo kokybė (16).
AS sergančių asmenų gyvenimo trukmė yra normali,
asmenys gali gyventi iki 70 metų ir ilgiau. Nors
literatūroje aptariami ryšiai tarp įvairių genetinių
veiksnių ir ligos sunkumo, kitų žinomų prognostinių
veiksnių nėra (14). Tobulėjant genų terapijos
mokslui, tikimasi specifiškesnio AS gydymo (1).
4. Išvados
Angelmano sindromas (AS) yra reta neurologinė
liga, kuriai būdingas raidos atsilikimas, reikšmingi
kalbos sutrikimai, pusiausvyros ar judesių
sutrikimai, traukuliai, specifiniai veido bruožai ir
linksmas elgesys. Stebimi genomo imprintingo
sutrikimai, atsirandantys dėl tėvo arba motinos
skirtingai išreikštų genų, esančių 15q11-q13
chromosomos srityje, nebuvimo arba sumažėjusios
jų raiškos. Molekuliniais metilinimo tyrimais galima
diagnozuoti daugumą AS atvejų. Šiuo metu nėra
jokio standartinio ar patvirtinto AS gydymo, o
dabartiniai gydymo būdai yra tik simptominiai.
Journal of Medical Sciences. 24 Sep, 2024 - Volume 12 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
8
Literatūros šaltiniai:
1. Greydanus DE, Pratt HD, Pryson M. Angelman
Syndrome. In: Rubin IL, Merrick J, Patel DR,
editors. Health Care for People with Intellectual and
Developmental Disabilities across the Lifespan.
Cham: Springer International Publishing; 2016. p.
815–9.
2. Bindels-de Heus KGCB, Hagenaar DA, Dekker
I, van der Kaay DCM, Kerkhof GF, ENCORE
Expertise Center for AS, et al. Hyperphagia,
Growth, and Puberty in Children with Angelman
Syndrome. J Clin Med. 2023 Jan;12(18):5981.
3. Margolis SS, Sell GL, Zbinden MA, Bird LM.
Angelman Syndrome. Neurother J Am Soc Exp
Neurother. 2015 Jul;12(3):641–50.
4. Markati T, Duis J, Servais L. Therapies in
preclinical and clinical development for Angelman
syndrome. Expert Opin Investig Drugs. 2021 Jul
3;30(7):709–20.
5. Bonello D, Camilleri F, Calleja-Agius J.
Angelman Syndrome: Identification and
Management. Neonatal Netw. 2017;36(3):142–51.
6. Shaaya EA, Grocott OR, Laing O, Thibert RL.
Seizure treatment in Angelman syndrome: A case
series from the Angelman Syndrome Clinic at
Massachusetts General Hospital. Epilepsy Amp
Behav. 2016 Jul;60:138–41.
7. Buiting K, Williams C, Horsthemke B.
Angelman syndrome — insights into a rare
neurogenetic disorder. Nat Rev Neurol. 2016
Oct;12(10):584–93.
8. Heussler HS. Emerging Therapies and challenges
for individuals with Angelman syndrome. Curr Opin
Psychiatry. 2021 Mar;34(2):123.
9. Kumar, V., Abbas, A. K., & Aster, J. C. Genetic
Disorders. In: Robbins & Cotran Pathologic Basis of
Disease. 10th ed. Elsevier; 2021. p. 141–88.
10. Karen J. Marcdante MD, Robert M. Kliegman
MD and Abigail M. Schuh MD, MMHPE. Patterns
of Inheritance. In: Nelson Essentials of Pediatrics.
9th ed. Elsevier; 2022. p. 177–85.
11. Yang L, Sh u X , M ao S, Wang Y, Du X, Zo u C .
Genotype–Phenotype Correlations in Angelman
Syndrome. Genes. 2021 Jun 28;12(7):987.
12. Suneeta Madan-Khetarpal, Georgianne Arnold
and Damara Ortiz. Genetic Disorders and
Dysmorphic Conditions. In: Zitelli and Davis’ Atlas
of Pediatric Physical Diagnosis. Eighth.
Philadelphia, PA: Elsevier; 2021. p. 1–42.
13. Ma VK, Mao R, Toth JN, Fulmer ML, Egense
AS, Shankar SP. Prader-Willi and Angelman
Syndromes: Mechanisms and Management. Appl
Clin Genet. 2023 Apr 6;16:41–52.
14. Sachdeva R, Donkers SJ, Kim SY. Angelman
syndrome: A review highlighting musculoskeletal
and anatomical aberrations. Clin Anat.
2016;29(5):561–7.
15. Bird LM. Angelman syndrome: review of
clinical and molecular aspects. Appl Clin Genet.
2014 May 16;7:93–104.
16. Wheeler AC, Sacco P, Cabo R. Unmet clinical
needs and burden in Angelman syndrome: a review
of the literature. Orphanet J Rare Dis. 2017 Oct
16;12(1):164.
17. Mertz LGB, Thaulov P, Trillingsgaard A,
Christensen R, Vogel I, Hertz JM, et al.
Neurodevelopmental outcome in Angelman
syndrome: Genotype–phenotype correlations. Res
Dev Disabil. 2014 Jul 1;35(7):1742–7.
18. Calculator SN. Parents’ Perceptions of
Communication Patterns and Effectiveness of Use
of Augmentative and Alternative Communication
Systems by Their Children With Angelman
Syndrome. Am J Speech Lang Pathol. 2014
Nov;23(4):562–73.
19. Wink LK, Fitzpatrick S, Shaffer R, Melnyk S,
Begtrup AH, Fox E, et al. The neurobehavioral and
molecular phenotype of Angelman Syndrome. Am J
Med Genet A. 2015;167(11):2623–8.
Journal of Medical Sciences. 24 Sep, 2024 - Volume 12 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
9
20. Larson AM, Shinnick JE, Shaaya EA, Thiele EA,
Thibert RL. Angelman syndrome in adulthood. Am
J Med Genet A. 2015;167(2):331–44.
21. Fitzgerald PJ. Neural hyperexcitability in
Angelman syndrome: Genetic factors and
pharmacologic treatment approaches. Epilepsy Res.
2024 Feb;200:107286.
22. Kalsner L, Chamberlain SJ. Prader-Willi,
Angelman, and 15q11-q13 Duplication Syndromes.
Pediatr Clin North Am. 2015 Jun;62(3):587–606.
23. Samanta D. Epilepsy in Angelman syndrome: A
scoping review. Brain Dev. 2021 Jan 1;43(1):32–44.
24. Qu S, Wang J, Guan X, Song C, Wang Y. Sleep
disturbance in Angelman syndrome patients.
Orphanet J Rare Dis. 2024 Apr 5;19(1):146.
25. Pereira JA, Ravichandran CT, Mullett J,
McDougle CJ, Keary CJ. Characterization of sleep
habits and medication outcomes for sleep
disturbance in children and adults with Angelman
syndrome. Am J Med Genet A. 2020;182(8):1913–
22.
26. Glassman LW, Grocott OR, Kunz PA, Larson
AM, Zella G, Ganguli K, et al. Prevalence of
gastrointestinal symptoms in Angelman syndrome.
Am J Med Genet A. 2017;173(10):2703–9.
27. Bindels-de Heus KGCB, Mous SE, ten Hooven-
Radstaake M, van Iperen-Kolk BM, Navis C,
Rietman AB, et al. An overview of health issues and
development in a large clinical cohort of children
with Angelman syndrome. Am J Med Genet A.
2020;182(1):53–63.
28. Tan WH, Bird LM, Thibert RL, Williams CA. If
not Angelman, what is it? a review of Angelman-like
syndromes. Am J Med Genet A. 2014;164(4):975–
92.
29. Duis J, Nespeca M, Summers J, Bird L, Bindels-
de Heus KGCB, Valstar MJ, et al. A
multidisciplinary approach and consensus statement
to establish standards of care for Angelman
syndrome. Mol Genet Genomic Med.
2022;10(3):e1843.
30. Melikishvili G, Bienvenu T, Tabatadze N,
Gachechiladze T, Kurua E, Gverdtsiteli S, et al.
Novel UBE3A pathogenic variant in a large
Georgian family produces non-convulsive status
epilepticus responsive to ketogenic diet. Seizure.
2022 Jan 1;94:70–3.
31. Grocott OR, Herrington KS, Pfeifer HH, Thiele
EA, Thibert RL. Low glycemic index treatment for
seizure control in Angelman syndrome: A case series
from the Center for Dietary Therapy of Epilepsy at
the Massachusetts General Hospital. Epilepsy
Behav. 2017 Mar 1;68:45–50.
32. Robinson-Shelton A, Malow BA. Sleep
Disturbances in Neurodevelopmental Disorders.
Curr Psychiatry Rep. 2015 Dec 30;18(1):6.
33. Hanzlik E, Klinger SA, Carson R, Duis J.
Mirtazapine for sleep disturbances in Angelman
syndrome: a retrospective chart review of 8 pediatric
cases. J Clin Sleep Med. 16(4):591–5.
34. Madaan M, Mendez MD. Angelman Syndrome.
In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls
Publishing; 2024.
Journal of Medical Sciences. 24 Sep, 2024 - Volume 12 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
10