Justina Ragauskaitė1
1Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Kaunas, Lithuania
Abstract
Vitamin B12 deficiency is a common health problem worldwide. Although the real prevalence of vitamin deficiency in the general population is not known, but it is observed that the incidence increases with age. Vitamin B12 is essential for the normal neurological function of the human body, as well as the production of red blood cells and DNA synthesis. Lack of this vitamin can lead to anemia syndrome, which is characterized by two main symptoms: megaloblastic anemia and / or neuropathy. The causes of vitamin B12 deficiency can be various, including congenital disorders of cobalamin metabolism, absorption, old age. However, the intestinal flora of humans can synthesize vitamin B12, but it cannot absorb it, thus, the vitamin must be obtained with food. The highest level of vitamin B12 are most found in animal liver, red meat, milk and fish. Daily consumption of these foods help people reach the recommended daily rate of vitamin B12 (3.0 µg per day). Diagnosis of vitamin B12 deficiency usually involves a general blood test, serum determination of vitamin B12, methylmalonic acid (MMA), homocysteine and holotranscobalamin (holoTC). Vitamin B12 deficiency is the most common vitamin deficiency that requires clinical treatment. Hypovitaminosis of vitamin B12 can be treated by intramuscular injection of cyanocobalamin, hydroxocobalamin or by oral vitamin B12. There are also many forms of vitamin B12 supplements that are widely available and effective for most people. In this article, we will review vitamin B12 sources, metabolism in the body, diagnostic and treatment of vitamin deficiency.
Keywords: Vitamin B12, deficiency, metabolism, treatment.
Journal of Medical Sciences. Jan 30, 2021 - Volume 9 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
43
Medical Sciences 2021 Vol. 9 (1), p. 43-49
Vitamin B
12
deficiency: diagnostic and treatment
Justina Ragauskaitė
1
1
Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Kaunas, Lithuania
Abstract
Vitamin B
12
deficiency is a common health problem worldwide. Although the real prevalence of
vitamin deficiency in the general population is not known, but it is observed that the incidence increases with
age. Vitamin B
12
is essential for the normal neurological function of the human body, as well as the
production of red blood cells and DNA synthesis. Lack of this vitamin can lead to anemia syndrome, which is
characterized by two main symptoms: megaloblastic anemia and / or neuropathy. The causes of vitamin B
12
deficiency can be various, including congenital disorders of cobalamin metabolism, absorption, old age.
However, the intestinal flora of humans can synthesize vitamin B
12
, but it cannot absorb it, thus, the vitamin
must be obtained with food. The highest level of vitamin B
12
are most found in animal liver, red meat, milk
and fish. Daily consumption of these foods help people reach the recommended daily rate of vitamin B
12
(3.0
µg per day). Diagnosis of vitamin B
12
deficiency usually involves a general blood test, serum determination of
vitamin B
12
, methylmalonic acid (MMA), homocysteine and holotranscobalamin (holoTC). Vitamin B
12
deficiency is the most common vitamin deficiency that requires clinical treatment. Hypovitaminosis of
vitamin B
12
can be treated by intramuscular injection of cyanocobalamin, hydroxocobalamin or by oral
vitamin B
12
. There are also many forms of vitamin B
12
supplements that are widely available and effective for
most people. In this article, we will review vitamin B
12
sources, metabolism in the body, diagnostic and
treatment of vitamin deficiency.
Keywords: Vitamin B
12
, deficiency, metabolism, treatment.
Journal of Medical Sciences. Jan 30, 2021 - Volume 9 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
44
Vitamino B
12
trūkumas: diagnostika ir gydymas
Justina Ragauskaitė
1
1
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos fakultetas,
Kaunas, Lietuva
Santrauka
Vitamino B
12
trūkumas yra dažna sveikatos problema visame pasaulyje. Nors tikrasis vitamino
trūkumo paplitimas bendrojoje populiacijoje nėra žinomas, tačiau dažnis didėja su amžiumi. Vitaminas B
12
yra labai svarbus normaliai žmogaus organizmo neurologinei funkcijai, raudonųjų kraujo kūnelių gamybai ir
DNR sintezei. Trūkstant šio vitamino gali pasireikšti anemijos sindromas, kuriam būdingi du pagrindiniai
simptomai: megaloblastinė anemija ir (arba) neuropatija. Vitamino B
12
trūkumo priežastys gali būti įvairios,
įskaitant įgimtus kobalamino metabolizmo, absorbcijos sutrikimus, vyresnis amžius. Nors žmonių žarnyno
flora gali sintetinti vitaminą B
12
, tačiau negali jo absorbuoti, todėl vitaminas turi būti gaunamas su maistu.
Didžiausias vitamino B
12
kiekis yra gyvūninės kilmės kepenyse, raudonoje mėsoje, piene ir žuvyje. Kasdienis
šių maisto produktų vartojimas padeda žmonėms pasiekti rekomenduojamą vitamino B
12
paros normą ( 3,0 µg
per dieną). Vitamino B
12
trūkumo diagnostika dažniausiai apima bendrą kraujo tyrimą, vitamino B
12
,
Metilmalono rūgšties (MMR), homocisteino ir holotranskobalamino (holoTC) nustatymą serume. Vitamino
B
12
trūkumas yra labiausiai paplitęs vitamino trūkumas, reikalaujantis klinikinio gydymo. Vitamino B
12
hipovitaminozė gali būti gydoma cianokobalamino arba hidroksokobalamino injekcijomis į raumenis arba
geriamaisiais vitaminais B
12
. Žinoma daugybė vitamino B
12
papildų formų, kurios yra plačiai prieinamos ir
veiksmingos daugumai žmonių. Šiame straipsnyje apžvelgsime vitamino B
12
šaltinius, naudą, jo metabolizmą
organizme bei šio vitamino trūkumo diagnostiką ir gydymą.
Raktažodžiai: Vitaminas B
12
, trūkumas, metabolizmas, gydymas.
Journal of Medical Sciences. Jan 30, 2021 - Volume 9 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
45
Įvadas
Vitaminas B
12
tapo žinomas mokslo
pasaulyje 1920-ųjų pradžioje, kai du amerikiečių
gydytojai, Minot ir Murphy pademonstravo, kad
sugeba išgydyti anemiją, kuri pirmą kartą aprašyta
1835 m. [1]. Vitaminas B
12
(kobalaminas) yra
vandenyje tirpus vitaminas, kuris yra labai
svarbus normaliai neurologinei funkcijai,
raudonųjų kraujo kūnelių gamybai ir DNR
sintezei [2]. Vitamino B
12
trūkumas pripažintas
sveikatos problema beveik prieš 100 metų, ir yra
dažna problema visame pasaulyje [3]. Tikrasis
vitamino B
12
trūkumo paplitimas bendrojoje
populiacijoje nėra žinomas, tačiau dažnis didėja
su amžiumi [4]. Vitamino B
12
kiekis kraujyje
<150 pmol / l ( <203 ng / l) laikomas biocheminiu
trūkumo rodikliu, > 220 pmol / l ( > 298 ng / l)
rodo pakankamą vitamino kiekį, o intervalas nuo
150 iki 220 pmol / l laikomas vidutiniškai
pakankamu [5]. Šiame straipsnyje apžvelgsime
vitamino B
12
šaltinius, naudą, jo metabolizmą
organizme bei šio vitamino trūkumo diagnostiką ir
gydymą.
Vitamino B
12
šaltiniai
Vitaminas B
12
yra cheminis junginys,
kuris susideda iš kobalto kaip centrinio atomo ir
korino žiedo, kuris gaubia metalo atomą [6].
Dažniausiai natūralios ir aktyvios B
12
formos yra
adenozilkobalaminas (taip pat žinomas kaip
kofermentas B
12
) ir metilkobalaminas [7]. Nors
žmonių žarnyno flora gali sintetinti vitaminą B
12
,
tačiau negali jo absorbuoti, nes sintezės vieta
(storoji žarna) yra per toli nuo absorbcijos vietos
(plonosios žarnos), todėl vitaminas B
12
turi būti
gaunamas su maistu [8]. Geriausi šio vitamino
šaltiniai yra gyvūnų mėsa ir pienas dėl natūralių
bakterijų populiacijų, kurios sintetina vitaminą B
12
gyvūnų prieskrandžiuose. Po biosintezės
gyvūninės kilmės organizmuose vitaminas
absorbuojamas per virškinamąjį traktą ir krauju
išnešiojamas į kūno audinius ir skysčius, įskaitant
kepenis, raumenis ir pieną. Taigi gyvūninės
kilmės kepenyse, raudonoje mėsoje, piene ir
žuvyje yra didžiausias vitamino B
12
kiekis
(lentelė) [9,6]. Kasdienis šių maisto produktų
vartojimas padeda žmonėms pasiekti
rekomenduojamą vitamino B
12
paros normą (3,0
µg per dieną) [11].
1 lentelė. Vitamino B12 kiekis maisto produktuose [10].
Maisto produktas
Vitamino B12 kiekis (µg) 100g
Kepenys
84
Lašiša
5
Upėtakis
3,5
Jautienos nugarinė
1,4
Pienas
1,2
Jogurtas
1,1
Sūris
0,9
Kiaušinis
0,6
Vištienos krūtinėlė
0,3
Journal of Medical Sciences. Jan 30, 2021 - Volume 9 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
46
Vitamino B
12
metabolizmas
Kobalaminai yra laikomi sudėtingiausiais
kofaktoriais gamtoje [7]. Maiste svarbiausias jų
atstovas vitaminas B
12
yra susijęs su baltymais,
vadinamais R-baltymais arba R-rišikliais. Norint
veiksmingai įsisavinti kobalaminą, būtini tam tikri
procesai ir sąlygos, įskaitant tinkamą druskos
rūgšties, proteazių ir vidinio faktoriaus (VF)
sintezę. Pirma, vitaminas B
12
iš maisto baltymų
išsiskiria proteolitiniu fermentu pepsinu. Šis
fermentas skrandyje išskiriamas kaip
pepsinogenas ir yra aktyvuojamas druskos
rūgšties. Vėliau vitaminas jungiasi su
glikoproteinu haptokorinu, kuris išsiskiria su
seilėmis. Plonojoje žarnoje kasos proteazės suardo
B
12
– haptokorino ryšius, taip sudarydamos B
12
–
VF kompleksą [12]. Vėlesniame etape B
12
– VF
patenka į distalinės žarnos ląstelių viršutinį
paviršių prisijungdamas prie konkretaus
receptoriaus kubilino ir tuomet praeina per
ląsteles, įsijungdamas į ląstelių lizosomas [13].
Patekęs į ląstelę, vitaminas B
12
atsiskiria nuo VF.
Tolimesniam transportavimui kobalaminas
jungiasi su kitu baltymu - haptokorinu, kuris yra
atsakingas už B
12
pernešimą į kepenis, arba su
transkobalaminu, kuris sukuria kompleksą su
vitaminu B
12
– holotranskobalaminu (aktyvia B
12
forma). Holotranskobalaminas yra vienintelė
aktyvi vitamino B
12
frakcija, kurią gali pasisavinti
audinių ląstelės [14].
Kitas kobalamino absorcijos
mechanizmas vyksta esant dideliam vitamino B
12
kiekiui, pvz. vartojant vitamino papildus.
Maždaug ≤1% laisvo kobalamino gali absorbuotis
difuzijos būdu į žarnos epitelio ląsteles [15].
Daugiausia nepanaudoto vitamino B12 kaupiama
kepenyse ir raumenyse, jo pusinės eliminacijos
laikas yra 1-4 metai [16].
Vitaminas B12 sujungia pagrindines
biologines funkcijas – metilkobalaminas veikia
kaip svarbus metilo grupių nešėjas, todėl jis, kaip
fermento metionino sintazės veiksnys, dalyvauja
transformuojant homocisteiną į metabolitą
metioniną citozolyje. Tolimesni procesai ir
metabolinės reakcijos dalyvauja
neurotransmiterių, fosfolipidų, DNR ir RNR
sintezėje [17]. Adenozilkobalaminas veikia kaip
metilmalonil-koenzimo A (CoA) mutazės
kofaktorius, kuris metilmanoli-CoA paverčia
sukcinil-CoA mitochondrijose. Ši reakcija yra
susijusi su cholesterolio, riebalų rūgščių ir kelių
aminorūgščių katabolizmu [18].
Vitamino B12 stoka
Vitamino B12 suvartojimas
išsivysčiusiose šalyse yra pakankamas. Nepaisant
to, vitamino B12 trūkumas yra labiausiai paplitęs
vitamino trūkumas, reikalaujantis klinikinio
gydymo [8]. Yra įvairių vitamino trūkumo
priežasčių, įskaitant įgimtus kobalamino
metabolizmo, absorbcijos sutrikimus, kuriuos gali
sukelti skrandžio gleivinės defektai, lėtinis
atrofinis gastritas, gastrektomija, malabsorbcijos
sutrikimai, žarnyno sąstovis, vaistai ir žarnyno
parazitai. Kitos priežastys gali būti vyresnis
amžius ir anemija, kuriai būdingas autoimuninis
skrandžio parietalinių ląstelių sunaikinimas, dėl
kurio trūksta VF [8,19]. Besivystančiose šalyse
vitamino B12 trūkumas yra dažnas dėl to, kad
paprastai yra mažai suvartojama gyvulinės kilmės
maisto, todėl jo suvartojama nepakankamai [20].
Visame pasaulyje veganai ir vegetarai gali patirti
kobalamino trūkumą dėl to, kad vengia maisto
produktų, kurių sudėtyje yra vitamino B12 [15].
Pagrindis vitamino B12 trūkumo sukeliamas
sindromas yra anemija, kuriai būdingi du
pagrindiniai simptomai: megaloblastinė anemija ir
(arba) neuropatija. Megaloblastinę anemiją gali
lydėti mažakraujystė, padidėję raudonieji kraujo
kūneliai, hipersegmentuoti neutrofilų leukocitai,
mažas baltųjų kraujo kūnelių skaičius, mažas
trombocitų skaičius. Neuropatijos simptomams
būdinga nugaros smegenų degeneracija,
propriocepcinio pojūčio praradimas, spastiškas
apatinių galūnių silpnumas, kai kuriais atvejais
depresija ar atminties praradimas. Vitamino B12
trūkumas pasireiškia laipsniškai dėl didelių kūno
atsargų. Visų pirma, subklinikinį vitamino
trūkumą apibūdina žemas vitamino B12
koncentracijos serume kiekis ir (arba) padidėjusi
metilmalonato koncentracija, po kurio seka rečiau
pasitaikantis klinikinis trūkumas (megaloblastinė
anemija/ neuropatija) [19].
Pagal Vokietijos, Šveicarijos ir Austrijos mitybos
draugiją rekomenduojama vitamino B12 paros
dozė – 3,0 µg per dieną [11]. Tačiau kai kurie
Journal of Medical Sciences. Jan 30, 2021 - Volume 9 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
47
tyrimų duomenys rodo, kas norint kompensuoti
vitamino dienos nuostolius, reikia dar didesnio
paros suvartojimo lygio, kuris yra 3,8 – 20,7 µg
per parą [21].
Vitamino B
12
stokos diagnostika
Pacientams, kuriems įtariamas vitamino
B
12
trūkumas diagnostika apima bendrą kraujo
tyrimą ir vitamino B
12
kiekį serume [22]. Tačiau
tam, kad būtų nustatytas vitamino B
12
trūkumas
daugelis tyrėjų siūlo išmatuoti vieną ar kelis
papildomus funkcinius biologinius žymenis:
Metilmalono rūgštį (MMR), homocisteiną ir
holotranskobalaminą (holoTC) [23]. Padidėjusio
MMR ir (arba) homocisteino kiekio jautrumas ir
specifiškumas pacientams, turintiems simptomų,
susijusių su vitamino B
12
trūkumu, nėra žinomas
[24]. Pdidėjusios homocisteino vertės taip pat gali
būti folatų ar vitamino B
6
trūkumo, taip pat inkstų
funkcijos sutrikimo, hipotirozės ir tam tikrų vaistų
pasekmė [25]. Diagnozuojant vitamino B
12
deficitą naudojami nuoseklūs algoritmai, pagal
kuriuos pirmiausia vertinamas vitamino B12
kiekis serume arba holoTC. Jei yra šių žymenų
kiekio sumažėjimas (vitamino B
12
< 148 pmol/l
arba holoTC < 35 pmol/l), tuomet
diagnozuojamas vitamino trūkumas. Jei šių analitų
diapazonas yra neapibrėžtas (vitaminas B
12
148-
250 pmol/l arba holoTC 35-50 pmol/l), tuomet
matuojamas funkcinis būklės rodiklis MMR. Jei
randama padidėjusi MMR reikšmė, tuomet yra
diagnozuojamas vitamino B
12
trūkumas.
Alternatyvi diagnostikos strategija yra matuoti ≥ 2
žymenis vienu metu. Šios strategijos turi
pranašumą dėl padidėjusio specifiškumo ir
jautrumo, tačiau taip pat padidina atrankos ir
daignostikos išlaidas [26].
Vitamino B
12
stokos gydymas
Vitamino B
12
trūkumas gali būti
gydomas cianokobalamino arba
hidroksokobalamino injekcijomis į raumenis arba
geriamaisiais vitaminais B
12
[27]. Gydymas
injekcijomis susideda iš pradinių įsotinamųjų
dozių, po kurių kas mėnesį atliekamos
palaikomosios injekcijos. Vieną rėžimą sudaro
1000 mcg (mikrogramų) vitamino injekcijos per
dieną, nuo 1 iki 2 savaičių, vėliau seka
palaikomoji 1000 mcg dozė kas 1-3 mėnesius
[28]. Didelės geriamojo vitamino B
12
dozės (1000
mcg) iš pradžių kasdien, vėliau kas savaitę ir dar
vėliau kas mėnesį yra tokios pat veiksmingos,
kaip ir vitamino injekcijos į raumenis [29].
Hematologinis organizmo atsakas į gydymą yra
greitas, per 1 savaitę padidėja retikulocitų
skaičius, o per 6-8 savaites vyksta
megaloblastinės anemijos korekcija [30]. Žinoma
daugybė vitamino B
12
papildų formų, kurios yra
plačiai prieinamos ir veiksmingos daugumai
žmonių. Papildo turinys gali svyruoti nuo 50 iki
5000 mcg. Kiekvieno žmogaus organizmas
reaguoja skirtingai, tačiau dažniausiai vartojant
1000-2000 mcg tabletes yra pasiekiamas norimas
vitamino lygis [31].
Išvados
Vitamino B
12
trūkumas yra dažna problema
visame pasaulyje, reikalaujanti klinikinio gydymo.
Per parą žmogui rekomenduojama suvartoti 3,0
µg vitamino B
12
, kurio gausu gyvūninės kilmės
mėsoje, žuvies produktuose ir piene. Ilgainiui
vartojant nepakankamą šių maisto produktų kiekį
ar dėl organizmo patologijos gali išsivystyti
vitamino B
12
hipovitaminozė, kuri diagnozuojama
nutačius sumažėjusį vitamino B
12
ir holoTC kiekį,
bei padidėjusią Metilmalono rūgšties
koncentraciją serume. Tyrimuose patvirtinus
vitamino trūkumą gydymas gali būti pradedamas
vitamino injekcijomis į raumenis arba
geriamaisiais vitaminais B
12.
Abiejų šių vitamino
B
12
deficito gydymo variantų veiksmingumas yra
vienodas, todėl nėra svarbu, kuris bus pasirinktas
gydant hipovitaminozę.
Literatūros šaltiniai
1. Martens JH, Barg H, Warren MJ, Jahn D.
Microbial production of vitamin B12. Appl
Microbiol Biotechnol. 2002;58(3):275–85.
2. Langan RC, Zawistoski KJ. Update on
vitamin B12 deficiency. Am Fam Physician.
2011;83(12):1425–30.
3. Shipton MJ, Thachil J. Vitamin B12
deficiency - A 21st century perspective. Clin
Med. 2015;15(2):145–50.
4. Oh RC, Brown DL. Vitamin B12 Deficiency.
Am Fam Physician. 2003;67(5):979–86.
5. Vitamin B12. In: Drugs and Lactation
Database (LactMed). National Library of
Medicine; 2018.
Journal of Medical Sciences. Jan 30, 2021 - Volume 9 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
48
6. Gille D, Schmid A. Vitamin B12 in meat and
dairy products. Nutr Rev. 2015;73(2):106–15.
7. Fedosov SN. Physiological and molecular
aspects of cobalamin transport. Subcell
Biochem. 2012;56:347–67.
8. Nohr D Biesalski HK Back El. Vitamin B12.
Encyclopedia of Dairy Sciences. Oxford, UK,
Elsevier; 2011:675-677.
9. Ortigues-Marty I, Micol D, Prache S, Dozias
D, Girard CL. Nutritional value of meat: the
influence of nutrition and physical activity on
vitamin B12 concentrations in ruminant
tissues. Reprod Nutr Dev. 2005;45(4):453–
67.
10. Allen LH, Miller JW, de Groot L, Rosenberg
IH, Smith AD, Refsum H, et al. Biomarkers
of nutrition for Development (BOND):
Vitamin B-12 review. J Nutr.
2018;148(suppl_4):1995S-2027S.
11. German Society for Nutrition. Reference
Values for Nutrient Intake, 1
st
ed. Frankfurt:
Neuer Umschau Buchverlag; 2013.
12. Herbert V. Vitamin B-12: plant sources,
requirements, and assay. Am J Clin Nutr.
1988;48(3):852–8.
13. Moestrup SK. New insights into carrier
binding and epithelial uptake of the
erythropoietic nutrients cobalamin and folate.
Curr Opin Hematol. 2006;13:119-123.
14. Quadros EV Regec AL Khan KMF et al. .
Transcobalamin II synthesized in the
intestinal villi facilitates transfer of cobalamin
to the portal blood. Am J Physiol-Gastr L.
1999;277:G161-G166.
15. Pawlak R James PS Raj S Cullum-Dugan D
Lucus D. Understanding vitamin B12.
Analytic Rev. 2013;7:60–65.
16. Stahl A Heseker H. Vitamin B12
(cobalamine). Ernahrungs-Umschau.
2007;54:594–601.
17. Toohey JI. Vitamin B12 and methionine
synthesis: a critical review. Is nature’s most
beautiful cofactor misunderstood? Biofactors.
2006;26:45–57.
18. Banerjee R Ragsdale SW. The many faces of
vitamin B12: catalysis by cobalamin-
dependent enzymes. Annu Rev Biochem.
2003;72:209–247.
19. Truswell AS. Vitamin B12. Nutr Diet.
2007;64(suppl 4):S120–S125.
20. Allen LH. How common is vitamin B-12
deficiency? Am J Clin Nutr. 2009;89(suppl
2):693S–696S.
21. Doets EL in't Veld PH Szczecinska A et al. .
Systematic review on daily vitamin B12
losses and bioavailability for deriving
recommendations on vitamin B12 intake with
the factorial approach. Ann Nutr Metab.
2013;62:311–322.
22. Kaferle J, Strzoda CE. Evaluation of
macrocytosis. Am Fam Physician.
2009;79(3):203–208.
23. D.J. Harrington Laboratory assessment of
vitamin B
12
status J Clin
Pathol, 70 (2) (2017), pp. 168-173
24. N. Iqbal, D. Azar, Y.M. Yun, O. Ghausi, J. Ix
, R.L. Fitzgerald Serum methylmalonic acid
and holotranscobalamin-II as markers for
vitamin B12 deficiency in end-stage renal
disease patients Ann Clin Lab
Sci, 43 (3) (2013), pp. 243-249
25. J. Kim, H. Kim, H. Roh, Y. Kwon Causes of
hyperhomocysteinemia and its pathological
significance Arch Pharm Res, 41 (4) (2018),
pp. 372-383
26. Fedosov SN. Biochemical markers of vitamin
B12 deficiency combined in one diagnostic
parameter: the age-dependence and
association with cognitive function and blood
hemoglobin. Clin Chim Acta 2013;422:47–
53.
27. Langan RC, Goodbred AJ. Vitamin B12
deficiency: Recognition and management.
Am Fam Physician. 2017;96(6):384–9.
28. Oh RC, Brown DL. Vitamin B12 Deficiency.
Am Fam Physician. 2003;67(5):979–86.
Journal of Medical Sciences. Jan 30, 2021 - Volume 9 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
49
29. Vidal-Alaball J, Butler CC, Cannings-John R,
Goringe A, Hood K, McCaddon A, et al. Oral
vitamin B12 versus intramuscular vitamin
B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane
Database Syst Rev. 2005;(3):CD004655.
30. Harmandar FA, Dolu S, Cekin AH. Role of
Pernicious Anemia in Patients Admitted to
Internal Medicine with Vitamin B12
Deficiency and Oral Replacement Therapy as
a Treatment Option. Clinical laboratory.
2020;66(3).
31. Simonson W. Vitamin B12 deficiency -
detection and treatment considerations.
Geriatr Nurs. 2018;39(4):477–8.