Rima Braukylienė¹, Grytė Ramantauskaitė², Ali Aldueli¹, Vaiva Lesauskaitė³, Sandrita Šimonytė³, Diana Žaliaduonytė^1,2

¹Department of Cardiology, Medical Academy, Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas, Lithuania

²Medical Academy, Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas, Lithuania

³Laboratory of molecular Cardiology, The Institute of Cardiology at Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas, Lithuania

Abstract
Acute myocardial infarction (AMI) is one of the most common cardiovascular diseases. According to the World Health organisation, it is one of the most common causes for premature death in developed countries. During myocardial infarction, both neuroendocrine and autonomic nervous systems are activated in order to maintain homeostasis during stress. The hypothalamic – pituitary – adrenal axis and cortisol (a stress induced hormone) play an essential role in this process. An overproduction and increase in blood level of cortisol occurs following AMI event. In different tissues of the body, cortisol interacts with mineralocorticoid and glucocorticoid receptors, however, its efficacy varies between tissue types. In cardiomyocytes, during acute myocardial injury, mineralocorticoid receptors are activated by reactive oxygen forms and as a consequence, their activity increases by intensifying cortisol binding to corresponding receptors, causing competition with aldosterone. Increased mineralocorticoid receptors activity and interaction with cortisol is harmful for cardiomyocytes – acting through genomic and non-genomic pathways, this process induces inflammation, fibrosis, hypertrophy, and destruction of cardiomyocytes. This process was also observed in mice models, developed in order to assess the role of mineralocorticoid and glucocorticoid receptors’ in the remodeling process.
Aim: to analyse studies about the effect of cortisol and mineralocorticoid receptors interaction on cardiac function and remodeling in patients with acute myocardial infarction.
Methods: the search of literature sources was carried out using these databases: Pubmed, ClinicalKey, Cohrane, ScienceDirect. Certain keywords and their combinations were used to find specific medical articles. The newest articles on the topic were evaluated and analyzed. A summarized analysis of scientific articles is presented in this review.
Conclusions: as a consequence of cortisol and mineralocorticoid receptors interaction heart remodeling process accelerates and heart failure occurs, the prognosis and outcomes of the patients with AMI worsen. The modulation of mineralocorticoid and glucocorticoid receptor activity could be the future goal for therapeutic targeting in order to reduce the effect of these processes on the cardiac function and remodeling.

Keywords: acute myocardial infarction, neuroendocrine regulation, cortisol, glucocorticoid receptor, mineralocorticoid receptor, heart remodeling.

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

177

Medical Sciences 2021 Vol. 9 (2), p. 177-183

The effect of cortisol and mineralocorticoid receptors

interaction on cardiac function and remodeling in patients

with acute myocardial infarction

Rima Braukylienė

1

, Grytė Ramantauskaitė

2

, Ali Aldueli

1

, Vaiva Lesauskaitė

3

, Sandrita Šimonytė

3

,

Diana Žaliaduonytė

1,2

1

Department of Cardiology, Medical Academy, Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas,

Lithuania

2

Medical Academy, Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas, Lithuania

3

Laboratory of molecular Cardiology, The Institute of Cardiology at Lithuanian University of Health

Sciences, Kaunas, Lithuania

Abstract

Acute myocardial infarction (AMI) is one of the most common cardiovascular diseases. According to the

World Health organisation, it is one of the most common causes for premature death in developed countries.

During myocardial infarction, both neuroendocrine and autonomic nervous systems are activated in order

to maintain homeostasis during stress. The hypothalamic - pituitary - adrenal axis and cortisol (a stress

induced hormone) play an essential role in this process. An overproduction and increase in blood level of

cortisol occurs following AMI event. In different tissues of the body, cortisol interacts with

mineralocorticoid and glucocorticoid receptors, however, its efficacy varies between tissue types. In

cardiomyocytes, during acute myocardial injury, mineralocorticoid receptors are activated by reactive

oxygen forms and as a consequence, their activity increases by intensifying cortisol binding to

corresponding receptors, causing competition with aldosterone. Increased mineralocorticoid receptors

activity and interaction with cortisol is harmful for cardiomyocytes - acting through genomic and non-

genomic pathways, this process induces inflammation, fibrosis, hypertrophy, and destruction of

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

178

cardiomyocytes. This process was also observed in mice models, developed in order to assess the role of

mineralocorticoid and glucocorticoid receptors' in the remodeling process.

Aim: to analyze studies about the effect of cortisol and mineralocorticoid receptors interaction on cardiac

function and remodeling in patients with acute myocardial infarction.

Methods: the search of literature sources was carried out using these databases: Pubmed, ClinicalKey,

Cohrane, ScienceDirect. Certain keywords and their combinations were used to find specific medical

articles. The newest articles on the topic were evaluated and analyzed. A summarized analysis of scientific

articles is presented in this review.

Conclusions: as a consequence of cortisol and mineralocorticoid receptors interaction heart remodeling

process accelerates and heart failure occurs, the prognosis and outcomes of the patients with AMI worsen.

The modulation of mineralocorticoid and glucocorticoid receptor activity could be the future goal for

therapeutic targeting in order to reduce the effect of these processes on the cardiac function and remodeling.

Keywords: acute myocardial infarction, neuroendocrine regulation, cortisol, glucocorticoid receptor,

mineralocorticoid receptor, heart remodeling.

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

179

Kortizolio ir mineralkortikoidų receptorių sąveikos poveikis

širdies funkcijai ir remodeliavimuisi ūminio miokardo

infarkto metu

Rima Braukylienė

1

, Grytė Ramantauskaitė

2

, Ali Aldueli

1

, Vaiva Lesauskaitė

3

, Sandrita Šimonytė

3

,

Diana Žaliaduonytė

1,2

1

Kardiologijos klinika, Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos;

2

Medicinos akademija, Lietuvos sveikatos mokslų universitetas;

3

Molekulinės kardiologijos laboratorija, Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kardiologijos institutas.

Santrauka

Ūminis miokardo infarktas – viena iš dažniausių kardiovaskulinės sistemos ligų. Pasaulio sveikatos

organizacijos duomenimis, ši liga išsivysčiusiose šalyse yra viena iš dažniausių ankstyvos mirties

priežasčių. Ūminio miokardo infarkto metu organizme aktyvinamos neuroendokrininė ir autonominė nervų

sistemos, siekiant palaikyti organizmo homeostazę patiriamo streso metu. Itin svarbus vaidmuo tenka

pogumburio – hipofizės – antinksčių ašiai ir vienam pagrindinių šios sistemos hormonų, išsiskiriančių

organizmui patiriant stresą, kortizoliui. Ūminio miokardo infarkto metu jo koncentracija padidėja net keletą

kartų. Įvairiuose organizmo audiniuose kortizolis sąveikauja su mineralkortikoidų ir gliukokortikoidų

receptoriais, tačiau skirtinguose audiniuose ši sąveika sukelia skirtingą poveikį. Kardiomiocituose, esant

miokardo pažaidai, mineralkortikoidų receptoriai yra aktyvinami reaktyviųjų deguonies formų, jų

aktyvumas padidėja ir kortizolis intensyviau jungiasi prie šių receptorių, konkuruodamas su aldosteronu.

Padidėjęs mineralkortikoidų receptorių aktyvumas ir sąveika su kortizoliu yra žalingi miokardo ląstelėms

– aktyvinami negenominiai ir genominiai keliai sukelia kardiomiocitų uždegimą, fibrozę, hipertrofiją,

ląstelių žūtį ir oksidacinį stresą. Minimas poveikis buvo pastebėtas ir pelių modeliuose, sukurtuose siekiant

išsiaiškinti mineralkortikoidų ir gliukokortikoidų receptorių vaidmens svarbą širdžiai.

Tikslas: išanalizuoti literatūroje aptariamą kortizolio ir mineralkortikoidų receptorių sąveiką, jos poveikį

širdies funkcijai ir remodeliacijai ūminio miokardo infarkto metu.

Metodai: literatūros šaltinių paieška buvo vykdoma šiose duomenų bazėse: Pubmed, ClinicalKey,

Cohrane, ScienceDirect. Paieškai buvo naudojami tam tikri raktiniai žodžiai. Peržiūrėtos aktualiausios ir

naujausios publikacijos, atrinkti autorių manymu išsamiausi ir geriausiai temą atskleidžiantys straipsniai.

Šiame straipsnyje pateikiama apibendrinta mokslinių publikacijų analizė.

Išvados: kortizolio ir mineralkortikoidų receptorių sąveikos sukeliamų procesų pasekoje spartėja širdies

remodeliavimasis, vystosi širdies nepakankamumas ir blogėja pacientų, persirgusių miokardo infarktu,

prognozė bei išeitys. Mineralkortikoidų ir gliukokortikoidų receptorių aktyvumo moduliavimas galėtų tapti

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

180

ateities terapinių tikslų užduotimi, siekiant sumažinti žalingą minėtų procesų poveikį širdies funkcijai ir

remodeliavimuisi.

Raktiniai žodžiai: ūminis miokardo infarktas, neuroendokrininė reguliacija, kortizolis, gliukokortikoidų

receptoriai, mineralkortikoidų receptoriai, širdies remodeliavimasis.

Įvadas

Ūminis miokardo infarktas (ŪMI) - didžiulis

psichinis (nerimas, pyktis, liūdesys, mirties

baimė) ir fizinis (skausmas, miokardo pažaida)

stresas visam organizmui, kurio metu

patofiziologiniai pokyčiai vyksta ne tik širdies ir

kraujagyslių sistemoje, bet ir endokrininėje bei

kitų organų sistemose – aktyvinamos

neuroendokrininė ir autonominė nervų sistemos,

kad būtų išsaugota organizmo homeostazė (1, 2).

Viena iš pagrindinių neuroendokrininių sistemų

yra pagumburio-hipofizės-antinksčių (PHA)

ašis. Galutinis šios ašies produktas ir pagrindinis

streso hormonas yra kortizolis (3). ŪMI metu

kortizolio koncentracija padidėja ankstyvoje

stadijoje, praėjus maždaug 8 valandoms po

simptomų atsiradimo, o po 30 - 72 valandų

palaipsniui mažėja iki normalaus arba beveik

normalaus lygio. Pusei pacientų, hospitalizuotų

dėl ŪMI, pirmąją stacionarizavimo dieną

kortizolio koncentracija viršija maksimalią

normos ribą (1).

Tikslas

Išanalizuoti literatūroje aptariamą kortizolio ir

mineralkortikoidų receptorių sąveiką, jos poveikį

širdies funkcijai ir remodeliacijai ŪMI metu.

Metodai

Literatūros šaltinių paieška buvo vykdoma šiose

duomenų bazėse: Pubmed, ClinicalKey,

Cohrane, ScienceDirect. Paieškai buvo

naudojami raktiniai žodžiai anglų kalba: heart

remodeling, cortisol, neuroendocrine regulation,

glucocorticoid receptor, mineralocorticoid

receptor, stress, acute myocardial infarction,

adrenal axis (lietuviškai – širdies remodeliacija,

kortizolis, neuroendokrininė reguliacija,

gliukokortikoidų receptoriai, mineralkortikoidų

receptoriai, stresas, ūminis miokardo infarktas,

pagumburio – hipofizės – antinksčių ašis).

Peržiūrėtos temai aktualiausios ir naujausios

šiose duomenų bazėse pateiktos publikacijos,

atrinkti autorių manymu išsamiausi ir geriausiai

temą atskleidžiantys straipsniai, kurie buvo

išanalizuoti. Šiame straipsnyje pateikiama

apibendrinta mokslinių publikacijų analizė tema

„Kortizolio ir mineralkortikoidų receptorių

sąveikos poveikis širdies funkcijai ir

remodeliavimuisi ūminio miokardo infarkto

metu“.

Literatūros analizė

Antinksčiuose kortizolis išskiriamas į kraują.

Kraujo plazmoje yra tik apie 8 proc. laisvo,

biologiškai aktyvaus kortizolio, kita dalis yra

susijungusi su transkortinu (gliukokortikoidus

surišančiu globulinu) ir albuminais.

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

181

Transkortinas reguliuoja laisvojo kortizolio kiekį

ir jo veikimą audiniuose. Kortizolio sekrecija yra

reguliuojama per neigiamą grįžtamąjį

mechanizmą, kai yra slopinamas kortikotropiną

atpalaiduojančio hormono ir

adrenokortikotropinių hormonų išsiskyrimas

padidėjus laisvojo kortizolio kiekiui (4).

Kortizolis veikia tikslinius audinius,

prisijungdamas prie specifinių branduolio

receptorių, kurie yra dviejų tipų:

mineralkortikoidiniai (MR) ir

gliukokortikoidiniai (GR). MR yra nustatomi

natrį transportuojančiame epitelyje (pvz.,

nefronų, storosios žarnos, prakaito liaukų, seilių

liaukų epiteliuose), kepenyse, leukocituose,

kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse bei

endotelyje, miokardo ir smegenų ląstelėse, prie

kurių gali jungtis tiek kortizolis, tiek

aldosteronas. GR receptoriai nustatomi beveik

visuose audiniuose ir prie jų jungiasi tik

kortizolis. Kortizolis prie GR jungiasi mažesniu

pajėgumu lyginant su MR - pastarieji turi 10

kartų didesnį afinitetą kortizoliui nei GR.

Kortizolis turi mažesnį giminingumą GR

palyginus su MR, tačiau manoma, kad

gliukokortikoidai, o ne aldosteronas yra

dominuojantis MR ligandas kardiomiocituose.

Gliukokortikoidai jungiasi prie MR, tačiau

sveikoje širdyje transkripcijos aktyvumas yra

ribojamas. Manoma, kad dėl sumažėjusio 11β-

hidroksisteroido dehidrogenazės (11β-HSD2)

kiekio kortizolis yra pagrindinis MR ligandas

širdyje. Kortizolis ir aldosteronas konkuruoja dėl

prisijungimo prie širdies MR – kortizolis jungiasi

tokiu pačiu pajėgumu kaip ir aldosteronas, tačiau

jo koncentracija aplinkoje yra iki tūkstančio

kartų didesnė nei aldosterono (1, 5 - 8).

Aktyvaus kortizolio kiekį audinių ląstelėse

reguliuoja 11β-hidroksisteroido dehidrogenazės,

kurių yra du tipai. 11β-hidroksisteroido

dehidrogenazės 1 tipas (11β-HSD1) neaktyvų

kortizoną paverčia aktyviu kortizoliu, o 2 tipas

(11β-HSD2), atvirkščiai, - aktyvų kortizolį

verčia neaktyviu kortizonu. Šių fermentų kiekis

širdyje, inkstuose ir kituose organuose yra

skirtingas. Sveikoje širdyje 11β-HSD1 yra

randamas kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse,

fibroblastuose bei kardiomiocituose. Tačiau

kardiomiocituose beveik nėra arba visai nėra

11β-HSD2. Šios 2 tipo dehidrogenazės

didžiausias kiekis yra inkstuose. Dėl šios

priežasties inkstų MR yra jautresni aldosteronui

nei kortizoliui. Miokardo MR yra jautresni

kortizoliui nei aldosteronui, nes širdyje, kaip ir

kituose organuose kortizolio kiekis tūkstantį

kartų didesnis nei aldosterono, taip pat čia nėra

11β-HSD2, kuri aktyvų kortizolį paverstų

neaktyviu kortizonu (6).

Kortizolis ir kiti streso metu išskiriami hormonai,

veikia ląstelę negenominiu ir genominiu keliais –

negenominis kelias vyksta hormonui perėjus

plazminę membraną ir patekus į citoplazmą, o

genominis – hormonui susijungus su MR ar GR

ir specifiniais baltymais, pasikeitus jų

konfigūracijai ir šiems kompleksams patekus į

branduolį. Citoplazmoje nesusijungę su ligandu

MR ar GR yra komplekse su šiluminio šoko

baltymais, šaperonais ir košaperonais (hsp90, ir

hsp70, hsp 56, p23) bei FK506 šeimos

imunofilinais (FKBP 51, FKBP 52, Cyp44 ir

PP5). MR ir GR komplekse su baltymais jungiasi

su kortizoliu, pakinta komplekso konfigūracija ir

įvyksta GR translokacija į branduolį, kur GR gali

aktyvinti arba inhibuoti genų ekspresiją.

Pažeistoje širdyje MR aktyvumą sužadina

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

182

reaktyviosios deguonies formos. MR ir GR

susijungę su savo ligandu gali atlikti greitą

(kelios sek.- 10 min.) negenominį efektą,

vykstantį šalia branduolio ar lėtą (10 min.- kelios

valandos) genominį efektą, vykstantį

branduolyje. Negenominis efektas, vykstantis

citoplazmoje, per tirozino Src kinazę kryžminiu

būdu yra susijęs su kitais receptoriais:

angiotenzino II 1 tipo (AT1R), estrogenų

(GPER) ir epidermio augimo faktoriaus (EGFR).

Susijungus ligandui su MR ar GR, dalis jų

keliauja į branduolį ir kartu su transkripcijos

veiksniais ir reguliaciniais baltymais reguliuoja

genų raišką (9). Negenominio efekto metu

sukeliamas kardiomiocitų uždegimas, fibrozė,

hipertrofija, ląstelių žūtis ir oksidacinis stresas.

Šis greitas negenomis efektas skiriasi įvairiuose

audiniuose. Genominis efektas yra atsakingas už

kardiomiocitų hipertrofiją (6).

Įrodyta, kad MR receptorių antagonistai

(spironolaktonas, eplerenonas) blokuodami šiuos

receptorius žymiai sumažina pacientų

sergamumą širdies nepakankamumu ir

mirštamumą po ŪMI. Tačiau pagrindiniai šio

teigiamo poveikio molekuliniai mechanizmai dar

iki šiol nėra žinomi (10).

2019 metų literatūroje publikuojamas straipsnis,

kuriame Oakley ir kt. atliko tyrimus su pelėmis,

norėdami išsiaiškinti MR ir GR veikimą

kardiomiocituose streso metu. Jie sukūrė pelių

modelius, kurių kardiomiocituose trūko MR

(MR-), GR (GR-) ar abiejų receptorių (MR/GR-

). Pelėms GR(-), spontaniškai išsivystė širdies

hipertrofija ir kairiojo skilvelio sistolinė

disfunkcija ir jos greitai mirė nuo ŠN. Priešingu

atveju - pelės MR (-) turėjo normalią širdies

morfologiją ir funkciją. Nepaisant streso

miokardui, pelės (MR/GR-) buvo atsparios

širdies remodeliavimuisi, kairiojo skilvelio

disfunkcijai ir ankstyvai mirčiai, kas buvo

būdinga GR (-) pelėms (11). 2015 metais tie

patys tyrėjai atliko kitą tyrimą su pelėmis,

inaktyvuodami MR ir GR genus

kardiomiocituose. Tokiu būdu jie nustatė, kad

MR nėra reikalingi sveikos širdies funkcijai, o

GR yra labai svarbūs vaisiaus širdies vystymuisi

ir sveikos širdies funkcijai (6).

Išvados

Nors šiandien ir turime daug įrodymų apie GR ir

MR poveikį širdies funkcijai ir

remodeliavimuisi, persirgus ŪMI, vis dar lieka

daug neatsakytų klausimų apie kortizolio ir kitų

streso metu išsiskiriančių hormonų poveikio

mechanizmus. Aišku, jog aprašomų procesų

pasekoje spartėja širdies remodeliavimasis,

vystosi širdies nepakankamumas ir blogėja

pacientų, persirgusių ŪMI, prognozė bei išeitys.

Remiantis šiai dienai turimais duomenimis,

MRA grupės vaistai efektyviai veikia minimus

MR receptorius, blokuoja jų aktyvumą, taip

stabdydami miokardo pažaidos progresavimą,

todėl galėtų būti siūlomi pacientų, persirgusių

ŪMI, gydymui. Siekiant maksimaliai sumažinti

šių receptorių poveikio žalą pacientams po ŪMI,

šių procesų moduliavimas galėtų būti svarbi

užduotis, siekiant pagerinti pacientų ligos

prognozę bei išeitis.

Literatūros šaltiniai

1. Ricardo A Perez de la Hoz, Sandra

Patricia Swieszkowski, Federico Matias Cintora,

Jose Martin Aladio, Claudia Mariana Papini et al.

Neuroendocrine System Regulatory

Mechanisms: Acute Coronary Syndrome And

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

183

Stress Hyperglycaemia. Eur Cardiol. 2018 Aug;

13(1):29-34

2. Albinas Stankus, Anžela Slušnienė.

Cortisol and stress effects. Review of literature.

Biologinė psichiatrija ir psichofarmakologija. T.

11, Nr. 1, 2009 august.

3. Burford, N., Webster, N. and Cruz-

Topete, D., 2017. Hypothalamic-Pituitary-

Adrenal Axis Modulation of Glucocorticoids in

the Cardiovascular System. International

Journal of Molecular Sciences, 18(10), p.2150.

4. McCance, K. and Huether, S.,

2014. Pathophysiology the Biologic Basis for

Disease in Adults and Children. 8th ed. p.329.

5. James P. Herman, Jessica M.

McKlveen, Sriparna Ghosal, Brittany Kopp,

Aynara Wulsin et al. Regulation of the

hypothalamic-pituitary-adrenocortical stress

response. Compr Physiol. 2016; 6(2): 603–621.

6. Robert H.Oakley and John A.

Cidlowski. Glucocorticoid Signaling in the

Heart: A Cardiomyocyte Perspective. J Steroid

Biochem Mol Biol. 2015 Sep; 153:27-34 .

7. Sandeep K. Jutlaa, Matthew F.

Yuyuna, Paulene A. Quinna, Leong L. Nga.

Plasma cortisol and prognosis of patients with

acute myocardial infarction. J Cardiovasc Med

2014, 15:33–41.

8. M.J.M.Schaaf , O.C.Meijer. Stress:

Neuroendocrynology and Neurobyology.

Handbook of Stress series, Volume 2, 2017,

Pages 295-302.

9. Kathryn M. Madalena and Jessica

K. Lerch. The Effect of Glucocorticoid and

Glucocorticoid Receptor Interactions on Brain,

Spinal Cord, and Glial Cell Plasticity. Neural

Plast. 2017; 2017: 8640970.

10. Bossard, M., Binbraik, Y., Beygui,

F., Pitt, B., Zannad, F., Montalescot, G. and

Jolly, S., 2018. Mineralocorticoid receptor

antagonists in patients with acute myocardial

infarction — A systematic review and meta-

analysis of randomized trials. American Heart

Journal, 195, pp.60-69.

11. Robert H. Oakley, Diana Cruz-

Topete, Bo He, Julie F. Foley, Page H. Myers et

al. Cardiomyocyte glucocorticoid and

mineralocorticoid receptors directly and

antagonistically regulate heart disease in mice.

Science Signaling 16 Apr 2019: Vol. 12, Issue

577.