Viktorija Antonova-Šiaudvytė¹                      

¹Vilnius University, Faculty of Medicine, Vilnius, Lithuania

Abstract

Benzodiazepines are psychotropic drugs whose indications for use include short-term anxiety or insomnia, withdrawal syndrome, etc. Benzodiazepines selectively act on the central nervous system by causing depression. Benzodiazepine intoxication is manifested by increased sedation, sluggishness, dysarthria, ataxia, diplopia, tachycardia, and at higher doses may cause coma, respiratory depression or death. Flumazenil is administered only in cases of accidental poisoning, otherwise life support is used. Gastric lavage should be performed no more than 1 hour after ingestion. Activated charcoal or haemodialysis shows no signifficant effect. Due to the frequent prescription of these drugs and the development of dependence, it is necessary to have a good knowledge of the clinical signs of poisoning caused by these drugs and to be able to administer treatment.

Aim: review the mechanisms of action, signs of intoxication and treatment tactics as described in the scientific literature.

Conclusions: Benzodiazepines have become one of the most commonly prescribed group of psychotropic drugs in recent years. Although the use of these drugs has significantly decreased in Lithuania, irrational prescribing and use of anxiolytics is still observed. The mechanism of action of benzodiazepines is CNS depression, and intoxication is manifested by increased sedation, sluggishness, dysarthria, ataxia, diplopia, tachycardia, and at higher doses can cause coma, respiratory depression or death. Flumazenil is administered only in cases of unintentional poisoning, otherwise life support is used. Gastric lavage is possible less than one hour after ingestion. Activated charcoal or haemodialysis is not significantly affected.

Methods: the international databases Pubmed and UpToDate were used for literature search. The following keywords or a combination of keywords were used in the search: benzodiazepines, indications for benzodiazepines, pharmacology of benzodiazepines, toxicity of benzodiazepines, benzodiazepine poisoning and treatment. Although every effort was made to analyse publications from the last 5 years, the citation period was not restricted. The results of the analysis of 19 articles out of 274 selected are presented in this article.  Keywords: benzodiazepines, poisoning, flumazenil.

Journal of Medical Sciences. May 4, 2022 - Volume 10 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

56

Medical Sciences 2022 Vol. 10 (2), p. 56-61, https://doi.org/10.53453/ms.2022.05.8

Recognizing benzodiazepine poisonings and providing

appropriate treatment

Viktorija Antonova-Šiaudvytė

1

1

Vilnius University, Faculty of Medicine, Vilnius, Lithuania

Abstract

Benzodiazepines are psychotropic drugs whose indications for use include short-term anxiety or

insomnia, withdrawal syndrome, etc. Benzodiazepines selectively act on the central nervous system by

causing depression. Benzodiazepine intoxication is manifested by increased sedation, sluggishness,

dysarthria, ataxia, diplopia, tachycardia, and at higher doses may cause coma, respiratory depression or

death. Flumazenil is administered only in cases of accidental poisoning, otherwise life support is used.

Gastric lavage should be performed no more than 1 hour after ingestion. Activated charcoal or

haemodialysis shows no signifficant effect. Due to the frequent prescription of these drugs and the

development of dependence, it is necessary to have a good knowledge of the clinical signs of poisoning

caused by these drugs and to be able to administer treatment.

Aim: review the mechanisms of action, signs of intoxication and treatment tactics as described in

the scientific literature.

Conclusions: Benzodiazepines have become one of the most commonly prescribed group of

psychotropic drugs in recent years. Although the use of these drugs has significantly decreased in Lithuania,

irrational prescribing and use of anxiolytics is still observed. The mechanism of action of benzodiazepines

is CNS depression, and intoxication is manifested by increased sedation, sluggishness, dysarthria, ataxia,

diplopia, tachycardia, and at higher doses can cause coma, respiratory depression or death. Flumazenil is

administered only in cases of unintentional poisoning, otherwise life support is used. Gastric lavage is

possible less than one hour after ingestion. Activated charcoal or haemodialysis is not significantly affected.

Methods: the international databases Pubmed and UpToDate were used for literature search. The

following keywords or a combination of keywords were used in the search: benzodiazepines, indications

for benzodiazepines, pharmacology of benzodiazepines, toxicity of benzodiazepines, benzodiazepine

poisoning and treatment. Although every effort was made to analyse publications from the last 5 years, the

citation period was not restricted. The results of the analysis of 19 articles out of 274 selected are presented

in this article. Keywords: benzodiazepines, poisoning, flumazenil.

Journal of Medical Sciences. May 4, 2022 - Volume 10 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

57

Apsinuodijimų benzodiazepinais atpažinimas ir tinkamo

gydymo taikymas

Viktorija Antonova-Šiaudvytė

1

1

Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas, Vilnius, Lietuva

Santrauka

Benzodiazepinai yra psichotropiniai vaistai, kurių vartojimo indikacijos yra trumpalaikis nerimo

ar nemigos sutrikimas, abstinencijos sindromas ir kt. Benzodiazepinai selektyviai veikia centrinę nervų

sistemą sukeldami slopinimą. Apsinuodijimas benzodiazepinais pasireiškia padidinta sedacija, vangumu,

dizartrija, ataksija, diplopija, tachikardija, didesnės dozės gali sukelti komą, kvėpavimo funkcijos slopinimą

ar mirtį. Flumazenilis skiriamas tik esant netyčiniam apsinuodijimui, kitais atvejais yra taikomas

gyvybinių funkcijų palaikymas. Skrandžio plovimas atliekamas praėjus ne ilgiau, nei 1 valandai nuo

medžiagų suvartojimo. Aktyvinta anglis ar hemodializės taikymas neturi reikšmingos įtakos. Dėl dažno

šių vaistų paskyrimo ir priklausomybės išsivystymo būtina gerai išmanyti šių vaistų sukeltus apsinuodijimo

klinikinius požymius bei mokėti taikyti gydymą.

Darbo tikslas: apžvelgti mokslinėje literatūroje aprašytus benzodiazepinų veikimo mechanizmus,

apsinuodijimo požymius bei gydymo taktikas.

Darbo metodika: literatūros paieškai buvo naudojamos tarptautinės duomenų bazės Pubmed,

UpToDate. Paieškos metu buvo naudojami raktažodžiai ar jų kombinacija: benzodiazepinai,

benzodiazepinų indikacijos, benzodiazepinų farmakologija, benzodiazepinų toksiškumas, benzodiazepinų

apsinuodijimas ir gydymas. Nors stengtasi nagrinėti paskutinių 5 metų publikacijas, citavimo laikotarpis

nebuvo ribojamas. Iš 274 atrinktų 19 straipsnių analizės rezultatai pateikiami šiame straipsnyje.

Išvados: Benzodiazepinai pastaraisiais metais tapo viena iš dažniausiai skiriamų psichotropinių

vaistų grupė. Nors Lietuvoje šių vaistų vartojimas ženkliai sumažėjo vis tiek yra stebimas neracionalus

anksiolitikų skyrimas ir vartojimas. Benzodiazepinų veikimo mechanizmas sukelia CNS slopinimą, o

apsinuodijimas pasireiškia padidinta sedacija, vangumu, dizartrija, ataksija, diplopija, tachikardija,

didesnės dozės gali sukelti komą, kvėpavimo funkcijos slopinimą ar mirtį. Flumazenilis skiriamas tik esant

netyčiniam apsinuodijimui, kitais atvejais yra taikomas gyvybinių funkcijų palaikymas. Skrandžio

plovimas galimas praėjus mažiau nei valandai nuo vaistų suvartojimo. Aktyvinta anglis ar hemodializės

taikymas neturi reikšmingos įtakos.

Raktažodžiai: benzodiazepinai, apsinuodijimas, flumazenilis.

Journal of Medical Sciences. May 4, 2022 - Volume 10 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

58

Įvadas

Benzodiazepinai (BZD) yra

psichotropiniai vaistai, kurių vartojimo

indikacijos yra trumpalaikis nerimo ar nemigos

sutrikimas (1), depresiniai sutrikimai,

adaptacijos sutrikimas, šizoafektiniai sutrikimai,

traukuliai, epilepsinės būklės (2), abstinencijos

sindromas (3) ir kt.

Lyginant su barbitūratais ir kitais, ne

barbitūratiniais medikamentais, benzodiazepinai

pasižymi savo saugumu, bet taip pat ir sukeliama

griuvimų, demencijos, kognityvinių funkcijų

sumažėjimo bei perdozavimo rizika. (4)

Benzodiazepinai pastaraisiais metais

tapo viena iš dažniausiai skiriamų psichotropinių

vaistų grupe ir neretai yra skiriami ir vartojami

netinkamai. (5) JAV ligų kontrolės ir prevencijos

centro duomenimis, 2020 metais dėl COVID-19

pandemijos socialinio gyvenimo pokyčių,

depresinių sutrikimų ir nemigos atvejų

registruota tris kartus daugiau, nei 2019 metais, o

Italijos duomenimis BZD paskyrimai išaugo 17-

19% (11). Lietuvos duomenimis 2017 metais

šalyje benzodiazepinų vartojimas buvo dvigubai

didesnis, nei 2010-2015 metais Latvijoje ir

Estijoje. Nors Lietuvoje BZD vartojimas nuo

2016 metų iki 2020 metų ženkliai sumažėjo (nuo

40,781 iki 29,610 vidutinių terapinių dienos

(paros) dozių (angl. defined daily dose, DDD)

1000 gyventojų), vis tiek yra stebimas

neracionalus anksiolitikų skyrimas ir vartojimas

(12).

Šiaurės Europos duomenimis

dažniausias BZD apsinuodijimų atvejų amžiaus

vidurkis yra 30 metų moterų tarpe ir 26 metai

vyrų tarpe. Netyčiniai apsinuodijimai dažniausiai

pasitaiko vyresnių, nei 60 metų amžiaus žmonių

grupėse, tuo tarpu tyčiniai apsinuodijimai

nustatomi paauglių ir darbingo amžiaus grupėse.

Vadovaujantis Islandijos tyrimais, iš visų BZD

apsinuodijimo atveju apie 60 proc. sudaro

tyčiniai perdozavimai (13, 14).

Netyčiniai perdozavimai

benzodiazepinais, pvz.: bromazepamu,

nitrazepamu ar triazolamu, gali atsitikti vartojant

netinkamomis dozėmis, tačiau mirtinų atvejų

pasitaiko retai. Sunkios komplikacijos, koma

arba mirtis galima, kai didelės dozės BZD yra

vartojamos kartu su alkoholiu, barbitūratais,

opioidais ar tricikliais antidepresantais (4).

Dėl dažno šių vaistų paskyrimo ir

priklausomybės išsivystymo būtina gerai

išmanyti šių vaistų sukeltus apsinuodijimo

klinikinius požymius bei mokėti taikyti tinkamą

gydymą.

Darbo tikslas: apžvelgti mokslinėje

literatūroje aprašytus benzodiazepinų veikimo

mechanizmus, apsinuodijimo požymius bei

gydymo taktiką.

Darbo metodika

Literatūros paieškai buvo naudojamos

tarptautinės duomenų bazės Pubmed, UpToDate.

Paieškos metu buvo naudojami raktažodžiai ar jų

kombinacija: benzodiazepinai, benzodiazepinų

indikacijos, benzodiazepinų farmakologija,

benzodiazepinų toksiškumas, benzodiazepinų

apsinuodijimas ir gydymas. Atrinktų mokslinių

straipsnių analizės rezultatai pateikiami šiame

straipsnyje.

Benzodiazepinų veikimo mechanizmas

Benzodiazepinai selektyviai veikia

centrinę nervų sistemą sustiprindami

neurotransmiterio A tipo gama-amino sviesto

rūgšties (GASR

A

) prisijungimą prie receptorių ir

Journal of Medical Sciences. May 4, 2022 - Volume 10 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

59

tokiu būdu slopina neuronų aktyvumą smegenyse

(6, 7). GASR yra pagrindinis centrinę nervų

sistemą slopinantis mediatorius, kuris susijungęs

su neurono receptoriumi atveria ląstelės ligandų

valdomus jonų kanalus ir skatina Cl

-

judėjimą į

ląstelę. Benzodiazepinai skatina GASR

A

susijungimą su receptoriumi, įvyksta

hiperpoliarizacija, dėl ko neuronai yra slopinami

(8). Šis veikimo mechanizmas sukelia sedaciją,

mieguistumą, miorelaksaciją, ataksiją, bei

anterogradinę amneziją (9, 10).

Apsinuodijimo benzodiazepinais atpažinimas

ir gydymas

Apsinuodijimas benzodiazepinais gali

būti tyčinis arba netyčinis, tačiau abiejų atvejų

klinika yra panaši. Apsinuodijimas pasireiškia

padidinta sedacija, vangumu, dizartrija, ataksija,

diplopija, tachikardija, didesnės dozės gali

sukelti komą, kvėpavimo funkcijos slopinimą ar

mirtį (15).

Perdozavimas benzodiazepinais yra

vertinamas pagal klinikinę išraišką, dauguma

pacientų yra sąmoningi ir gali suteikti pilną

informaciją apie suvartotus vaistus. Kai pacientai

yra nesąmoningi pirmiausiai dėmesys yra

skiriamas kvėpavimo ir kitų būtinų gyvybinių

funkcijų palaikymui. Hipoglikeminės būklės

atmetimui atliekamas gliukozės koncentracijos

nustatymas kraujo serume (plazmoje), o

hemodinamikos stabilumui palaikyti

rekomenduojama infuzine skysčių terapija.

Paracetamolio, aspirino ir alkoholio kiekio

kraujyje nustatymas rekomenduojamas įtariant

tyčinį apsinuodijimą. EKG gali būti atliktas

norint įvertinti ar suvartoti medikamentai

nesukėlė aritmijų (4).

Dauguma autorių teigia, kad skrandžio

plovimas ar zondavimas rutiniškai neturėtų būti

taikomas dėl didelės hipoksijos, laringospazmo ir

aspiracinės pneumonijos rizikos. Tais atvejais,

kai įtariamas mišrus perdozavimas skrandžio

plovimą galima atlikti praėjus ne ilgiau, nei 1

valandai nuo medžiagų suvartojimo. Aktyvinta

anglis ar hemodializės taikymas neturi

reikšmingos įtakos (4, 17, 18).

Vaikų apsinuodijimų bei kitų netyčinių

apsinuodijimų atveju galima skirti flumazenilio.

Rekomenduojama suleisti 0.1 mg (arba 0.01

mg/kg) per minutę neviršijant 1 mg per parą, kol

nesumažės perdozavimo simptomai arba kol

neatsiras flumazenilio toksiškumo požymiai.

Maždaug po valandos nuo terapijos pradžios

BZD apsinuodijimo požymiai gali pakartotinai

išryškėti dėl trumpo flumazenilio pusperiodžio

(50 minučių), o daugumos benzodiazepinų

pusperiodis yra nuo 2 iki 24 valandų. Tokiu

atveju infuzoterapiją flumazeniliu reikėtų kartoti

(17, 18, 19).

Flumazenilis yra kontraindikuotinas

esant aukštai benzodiazepinų tolerancijai,

mišriam apsinuodijimui, traukuliams ir

prailgintam QRS intervalui (16).

Išvados

Benzodiazepinai pastaraisiais metais

tapo viena iš dažniausiai skiriamų psichotropinių

vaistų grupe ir neretai yra skiriami ir vartojami

netinkamai. Nors Lietuvoje BZD vartojimas nuo

2016 metų iki 2020 metų ženkliai sumažėjo, vis

tiek yra stebimas neracionalus anksiolitikų

skyrimas ir vartojimas. Benzodiazepinų veikimo

mechanizmas sukelia sedaciją, mieguistumą,

miorelaksaciją, ataksiją bei anterogradinę

amneziją, o apsinuodijimas pasireiškia padidinta

sedacija, vangumu, dizartrija, ataksija, diplopija,

tachikardija, didesnės dozės gali sukelti komą,

kvėpavimo funkcijos slopinimą ar mirtį.

Journal of Medical Sciences. May 4, 2022 - Volume 10 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

60

Benzodiazepinu antidotas yra flumazenilis,

tačiau jis yra skiriamas tik esant netyčiniam

apsinuodijimui vienos rūšies benzodiazepinais,

kitais atvejais yra taikomas gyvybinių funkcijų

palaikymas. Jei pagalba suteikiama ne vėliau, nei

praėjus valandai nuo vaistų suvartojimo galimas

skrandžio plovimas. Aktyvinta anglis ar

hemodializės taikymas neturi reikšmingos

įtakos.

Literatūra

1. Hayhoe B, Lee-Davey J. Tackling

benzodiazepine misuse. BMJ. 2018;:k3208.

2. Stroup TS, Gray N. Management of

common adverse effects of antipsychotic

medications. World Psychiatry. 2018

Oct;17(3):341–56.

3. Sachdeva A. Alcohol Withdrawal

Syndrome: Benzodiazepines and Beyond.

JOURNAL OF CLINICAL AND

DIAGNOSTIC RESEARCH. 2015.

4. Kang M, Galuska MA, Ghassemzadeh S.

Benzodiazepine Toxicity. 2021 Jul 26. In:

StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL):

StatPearls Publishing; 2022 Jan.

5. Votaw V, Geyer R, Rieselbach M, McHugh

R. The epidemiology of benzodiazepine

misuse: A systematic review. Drug and

Alcohol Dependence. 2019;200:95-114.

6. Brown M, Bellone C, Mameli M, Labouèbe

G, Bocklisch C, Balland B et al. Drug-

Driven AMPA Receptor Redistribution

Mimicked by Selective Dopamine Neuron

Stimulation. PLoS ONE.

2010;5(12):e15870.

7. Kim J, Gharpure A, Teng J, Zhuang Y,

Howard R, Zhu S et al. Shared structural

mechanisms of general anaesthetics and

benzodiazepines. Nature.

2020;585(7824):303-308.

8. Gielen M, Lumb M, Smart T.

Benzodiazepines Modulate GABAA

Receptors by Regulating the Preactivation

Step after GABA Binding. Journal of

Neuroscience. 2012;32(17):5707-5715.

9. Griffin CE 3rd, Kaye AM, Bueno FR, Kaye

AD. Benzodiazepine pharmacology and

central nervous system-mediated effects.

Ochsner J. 2013 Summer;13(2):214-23.

10. Nilsson A. Pharmacokinetics of

benzodiazepines and their antagonists.

Baillière's Clin Anaesthesiol 1991;5(3):615-

34.

11. Sarangi A, McMahon T, Gude J.

Benzodiazepine Misuse: An Epidemic

Within a Pandemic. Cureus. 2021.

12. Valauskaite G, Repšytė G, Andriuškevičiūtė

D, Eitmontaite D. FIGHTING THE

BENZODIAZEPINES MISUSE IN

LITHUANIA: HOW DO

DETOXIFICATION TREATMENT

RESULTS DIFFER BETWEEN MEN

AND WOMEN? 2022 (Ruošiamas

publikacijai).

13. Lund, C., Teige, B., Drottning, P. et al. A

one-year observational study of all

hospitalized and fatal acute poisonings in

Oslo: Epidemiology, intention and follow-

up. BMC Public Health 12, 858 (2012).

14. Kristinsson J, Palsson R, Gudjonsdottir G,

Blondal M, Gudmundsson S, Snook C.

Acute poisonings in Iceland: A prospective

nationwide study. Clinical Toxicology.

2008;46(2):126-132.

15. Gaudreault P, Guay J, Thivierge R, Verdy I.

Benzodiazepine Poisoning Clinical and

Journal of Medical Sciences. May 4, 2022 - Volume 10 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

61

Pharmacological Considerations and

Treatment. Drug Safety. 1991;6(4):247-265.

16. Sivilotti M. Flumazenil, naloxone and the

‘coma cocktail’. British Journal of Clinical

Pharmacology. 2015;81(3):428-436.

17. Pajoumand A, Hassanian-Moghaddam H,

Zamani N. Response to: Adverse Events

Associated with Flumazenil Treatment for

the Management of Suspected

Benzodiazepine Intoxication - A Systematic

Review with Meta-Analyses of Randomised

Trials. Basic & Clinical Pharmacology &

Toxicology. 2015;118(5):323-324.

18. An H, Godwin J. Flumazenil in

benzodiazepine overdose. Canadian

Medical Association Journal. 2016;188(17-

18):E537-E537.

19. de Vries O, Peeters G, Elders P, Sonnenberg

C, Muller M, Deeg D et al. The elimination

half-life of benzodiazepines and fall risk:

two prospective observational studies. Age

and Ageing. 2013;42(6):764-770.