Kamilė Bertašiūtė1, Miglė Vidrinskaitė1
1 Faculty of Medicine, Medical Academy, Lithuanian University of Health Sciences
Abstract
Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) is multifactorial clinical syndrome, which causes endocrinologic, reproductive health and metabolic disorders. Nowadays the problem is relevant, as the population of women with PKS is as high as 6-20%. Patients’ quality of life is often affected by the predominant symptoms: irregular menstruation, anovulation, infertility, hirsutism, acne, depression and increased anxiety, weight gain and obesity, and symptoms caused by hyperglycemia. The pathophysiology of the syndrome has not yet been fully clarified, but it has been found that insulin resistance may be a major aspect of the pathogenesis of this syndrome and subsequent symptoms. Insulin resistance is found to in more than 60% of PKS patients, whether or not they are obese or of normal weight. Untreated PKS can lead to serious health problems such as diabetes and heart problems. The diagnosis of PKS is based on the Rotterdam criteria, the treatment is often complex and personalized for each patient. Also the correction of life habits is also recommended as a first line treatment. Metformin is usually given to reduce insulin resistance. Administration of metformin alone and in combination with Clomiphen citrate has shown not only positive changes in weight and reproductive system in PKS patients, but also adverse effects on the development of more severe cardiovascular and metabolic diseases. However, metformin often causes unwanted gastrointestinal manifestations that need to be considered before prescribing it to each patient taking into a count the patients‘ detailed medical history and comorbidities.
Keywords: polycystic ovarian syndrome, metformin, obesity, anovulation.
Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592
20
Medical Sciences 2020 Vol. 8 (17), p. 20-26
Polycystic ovary syndrome and treatment with metformin:
literature analysis
Kamilė Bertašiūtė
1
, Miglė Vidrinskaitė
1
1
Faculty of Medicine, Medical Academy, Lithuanian University of Health Sciences
Abstract
Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) is multifactorial clinical syndrome, which causes
endocrinologic, reproductive health and metabolic disorders. Nowadays the problem is relevant, as the
population of women with PKS is as high as 6-20%. Patients' quality of life is often affected by the
predominant symptoms: irregular menstruation, anovulation, infertility, hirsutism, acne, depression and
increased anxiety, weight gain and obesity, and symptoms caused by hyperglycemia. The pathophysiology of
the syndrome has not yet been fully clarified, but it has been found that insulin resistance may be a major
aspect of the pathogenesis of this syndrome and subsequent symptoms. Insulin resistance is found to in more
than 60% of PKS patients, whether or not they are obese or of normal weight. Untreated PKS can lead to
serious health problems such as diabetes and heart problems. The diagnosis of PKS is based on the Rotterdam
criteria, the treatment is often complex and personalized for each patient. Also the correction of life habits is
also recommended as a first line treatment. Metformin is usually given to reduce insulin resistance.
Administration of metformin alone and in combination with Clomiphen citrate has shown not only positive
changes in weight and reproductive system in PKS patients, but also adverse effects on the development of
more severe cardiovascular and metabolic diseases. However, metformin often causes unwanted
gastrointestinal manifestations that need to be considered before prescribing it to each patient taking into a
count the patients‘ detailed medical history and comorbidities.
Keywords: polycystic ovarian syndrome, metformin, obesity, anovulation.
Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592
21
Policistinių kiaušidžių sindromas ir gydymas metforminu:
literatūros apžvalga
Kamilė Bertašiūtė
1
, Miglė Vidrinskaitė
1
1
Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Medicinos fakultetas
Santrauka
Policistinių kiaušidžių sindromas (PKS) yra nevienalytis klinikinis sindromas, kuriam būdingi
endokrininiai, reprodukcinės sveikatos ir medžiagų apykaitos sutrikimai. Problema yra aktuoli, kadangi
populiacijoje yra net 6 - 20 proc. PKS sergančių moterų. Dažnai nukenčia sergančiųjų gyvenimo kokybė dėl
vyraujančių simptomų: nereguliarios menstruacijos, anovuliacija, nevaisingumas, hirsutizmas, aknė spuogai,
depresija ir padidėjęs nerimas, svorio padidėjimas ir nutukimas bei hiperglikemijos sukeliami simptomai.
Sindromo patofiziologija iki šiol nėra pilnai išaiškinta, tačiau nustatyta, kad insulino rezistentiškumas gali būti
pagrindinis šio sindromo ir tolimesnių simptomų patogenezės faktorius. Insulino rezistentiškumas nustatomas
daugiau nei 60proc. PKS pacienčių, nepriklausomai ar nutukusios jos ar normalaus svorio. Negydomas gali
sukelti rimtų sveikatos problemų, tokių kaip cukrinis diabetas ir širdies veiklos sutrikimai. PKS diagnostika
remiasi Roterdamo kriterijais, o gydymas yra dažnai kompleksinis ir individuolus kiekvienai pacientei,
nepamirštant ir gyvenimo įpročių korekcijos. Siekiant sumažinti insulino rezistentiškumą, dažniausiai yra
skiriamas vaistas metforminas. Vartojant metforminą monoterapijoje ir politerapijoje kartu su klomifeno
citratu, stebimi ne tik teigiami svorio ir reprodukcinės sistemos pokyčiai PKS pacientėms, bet ir neigiamai
veikiamas sunkesnių kardiovaskulinių ir metabolinių ligų vystymąsis. Tačiau visgi metforminas dažnai
sukelia nepageidaujamus gastrointestinalinius reikškinius, kuriuos būtina apsvarstyti prieš skiriant gydymą
kiekvienai pacientei, atsižvelgiant į išsamią ligos anamnezę ir gretutines jos ligas.
Raktažodžiai: policistinių kiaušidžių sindromas; metforminas; nutukimas; anovuliacija.
Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592
22
Įvadas
Policistinių kiaušidžių sindromas (PKS)
šiuo metu yra viena aktualiausių reprodukcinio
amžiaus moterų problemų. Šis endokrininis
sindromas turi didelę neigiamą įtaką su sveikata
susijusiai moters gyvenimo kokybei bei
psichologinei būsenai [1][2]. PKS siejamas su
įvairiais sveikatos sutrikimais: ginekologinės
problemos kaip menstruacijų ciklo sutrikimai ir
nevaisingumas, dermatologinės problemos kaip
aknė ir hirsutizmas, taip pat metaboliniai
sutrikimai. Yra stebima stipri asociacija tarp šio
sindromo ir svorio priaugio bei nutukimo, kadangi
būklės kaip antrinė hiperinsulinemija ir
rezistentiškumas insulinui yra vienos pagrindinių
priežasčių, skatinančių PKS vystymąsi. Negydomi
metaboliniai sutrikimai progresuoja į rimtus
sveikatos susirgimus kaip arterinė hipertenzija bei
dukrinis diabetas. Nustatyta, kad net 5proc.
sumažinus kūno svorį ir koregavus insulino
rezistentiškumą, galima stebėti teigiamus
pokyčius hiperandrogenizmo, reprodukcinės
funkcijos ir metabolinės sistemos simptomų
korekcijoje. Todėl greta ginekologinių ir
dermatologinių simptomų gydymo ypač svarbus
yra insulino rezistentiškumo koregavimas ir
dažniausias vartojamas medikamentas tam yra
metforminas [3].
Epidemiologija
Policistinių kiaušidžių sindromas (PKS)
yra kompleksinis reprodukcinio amžiaus moterų
sutrikimas, sukeliantis įvairias endokrinines,
reprodukcines ir metabolines organizmo
disfunkcijas. Tai yra viena dažniausių
endokrinopatijų, moterų populiacijoje pasitaikanti
net 6 - 20 proc. [4][5].
Etiologija
PKS yra sutrikimas, kurio etiologija yra
sudaryta iš tokių faktorių kaip genetika ir aplinkos
įtaka, tačiau iki galo nėra išaiškinta [6]. Nors
sindromo patofiziologija yra sudėtinga ir kol kas
nėra išskirta vieno aiškaus defektyvaus faktoriaus,
kuris darytų nepaneigiamą įtaką PKS
pasireiškimui, dalis ankstesnių mokslinių tyrimų
teigia, kad PKS išsivysto jau esant pirminėms
kiaušidžių anomalijoms. Visgi šiuo metu yra
keliama hipotezė, kad rezistentiškumas insulinui
yra pagrindinis šio sindromo ir tolimesnių
simptomų patogenezės aspektas. Rezistentiškumas
insulinui nustatomas daugiau nei 60 proc.
pacienčių, nepriklausomai ar nutukusios jos ar
normalaus svorio [7][8]. Nustatyta, kad lyginant
su bendrąja populiacija, metabolinis sindromas
yra 2 kartus dažnesnis tarp PKS pacienčių, o
rizika susirgti 2 tipo cukriniu diabetu net 4 kartus
didesnė [5][9].
Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592
23
Simptomai
Pagrindiniai PKS simptomai yra susiję su
androgenų pertekliumi, anovuliacija bei
metaboliniu sindromu, sukeldami ginekologinius,
dermatologinius ir metabolinius sutrikimus, nors
PKS gali pasireikšti ir visiškai asimptomatiškai
[10]. Dažniausi simptomai yra padidėjęs svoris ir
nutukimas – 80 proc., nereguliarios menstruacijos
– 71,8 proc., hirsutizmas – 68 proc., aknė – 67,3
proc., hiperglikemija – 63,2 proc. bei ultragarsu
patvirtintos daugybinės daugiau nei 1cm
skersmens cistos kiaušidėse – 61 proc. Negydomi
šie simptomai progresuoja ir sukelia ligas ir
būkles kaip arterinė hipertenzija, cukrinis
diabetas, miego apnėja, nevaisingumas, padidėjęs
endometriumo storis, savaiminiai persileidimai,
depresija, padidėjusi cholesterolio koncentracija
kraujyje ir hiperandrogenizmas, kurios vėliau
reikalauja papildomo gydymo [7][10].
Diagnostika
Diagnozuojant PKS, endokrinologų
draugija siūlo naudotis Roterdamo kriterijais t.y.
bent 2 teigiami kriterijai: hiperandrogenizmas,
kiaušidžių disfunkcija ir/arba ultragarsu randamos
policistinės kiaušidės. Taip pat reikia atmesti kitas
galimas priežastis kaip suaugusiųjų įgimtą
antinksčių hiperplaziją, hiperprolaktinemiją ar
androgenus sekretuojančias neoplazmas, galinčias
sukelti hiperandrogenizmą bei kiaušidžių
disfunkcijas [7][9][11]. Nerekomenduojama
skubėti ir pradėti tirti bei gydyti merginas bent 2
metus nuo pirmųjų menstruacijų pradžios, kadangi
menstruacijų reguliarumas dar nėra susiformavęs,
ir patartina šios amžiaus grupės pacientėms
diagnozuoti PKS tik patvirtinus visus tris
Roterdamo kriterijus [9].
Gydymas
PKS gydymas turi būti individualizuotas
kiekvienai pacientei ir jos poreikiams, labiausiai
atsižvelgiant į norą pastoti. Nevaisingumo
gydymui pirmos eilės medikamentai yra
klomifeno citratas ir letrozolis. Menstruacijų
nereguliarumui ar dermatologiniams simptomams
(aknė, hirsutizmas) pirmos eilės medikamentai yra
hormoniniai kontraceptikai. Turinčioms antsvorį
ar nutukusioms pacientėms pirmos eilės gydymas
yra svorio mažinimas ir gyvensenos korekcija
[9][12][13]. Sumažinus kūno svorį 2-5 proc.
stebimi teigiami pokyčiai ovuliacijos procese ir
hiperandrogenizmo korekcijoje [10]. Kadangi
nėra specifinių dietos ir fizinio aktyvumo
rekomendacijų būtent visoms PKS pacientėms,
patariama laikytis populiacijoje vyraujančia
subalansuota dieta ir pasiekti bent 150-300 min.
įvairaus intensyvumo fizinio aktyvumo per
savaitę. Žinoma, kiekviena pacientė turėtų būti
nuodugniai ištirta ir konsultuota dietologo,
atsižvelgiant į ankstesnius svorio pokyčius,
medicininę anamnezę bei pacientės tikslus
[10][14].
Metforminas skiriamas pirmu numeriu
gydyti metaboliniams simptomams, nes mažina
insulino rezistentiškumą ir kraujo glikemiją, taip
pat MTL ir bendro cholesterolio koncentraciją
kraujyje [9][15].
Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592
24
Metforminas lyginant su gydymu placebu
Apžvelgus 41 tyrimą, nustatyta, kad
vartojant metforminą gyvų naujagimių
gimstamumas gali būti nuo 19 proc. iki 37 proc.,
kol placebo grupėje tik apie 19 proc. Taip pat
pastebėta, kad pacientėms vartojančioms
metforminą 22 – 40 proc. dažniau pasireiškia
gastrointestinaliniai simptomai – diarėja, pilvo
skausmai. Lyginant su placebą gaunančiomis
moterimis tokie simptomai pasitaikė tik 10 proc.
Taip pat nedidelės kokybės įrodymais teigiama,
kad klinikinio nėštumo ir ovuliacijos atvejų turbūt
būna dažniau vartojant metforminą nei placebą.
Tačiau pilnai nenustayta, ar metformino ir placebo
vartojimas turi įtakos persileidimų dažniui [16].
Taip pat pastebėti ir KMI teigiami pokyčiai
vartojančių metforminą grupėje [17].
Metforminas derinyje su klomifeno citratu
lyginant su gydymu tik klomifeno citratu
Nebuvo pastebėta, kad vartojant
metformino ir klomifeno citrato derinį gyvų
naujagimių gimstamumas 23-34 proc. būtų
reikšmingai didesnis nei vartojant tik klomifeno
citratą 24 proc. Tačiau nustatyta, kad
gastrointestinaliniai simptomai vartojant tik
klomifeno citratą pasireiškia 9 proc. pacienčių, kol
vartojant medikamentų derinį – 31 – 37 proc.
Žemos kokybės įrodymais teigiama, kad
pacientėms gydomoms metformino ir klomifeno
citrato deriniu gali būti dažniau nustatomas
klinikinis nėštumas ir ovuliacija. Tačiau aiškių
įrodymų nerasta, kad gydymas medikamentų
deriniu ar gydymas tik klomifeno citratu didintų
ar mažintų įvykusių persileidimų skaičių [16].
Metforminas lyginant su gydymu klomifeno
citratu
Apžvelgiant klinikinius tyrimus, aiškių ir
neginčytinų išvadų lyginant šias grupes
nenustatyta, kadangi medikamentai yra skirtingų
grupių ir tyrimų kokybės įrodymai yra maži, todėl
negalima teigti, kad gydymas vienu ar kitu
medikamentu turėtų įtakos gyvų naujagimių
gimstamumui. Išskirsčius pacientes į dvi grupes:
nutukusios ir normalaus svorio, buvo pastebėta,
kad nutukusių grupėje, vartojančių metforminą,
gyvų naujagimių gimstamumas buvo mažesnis,
nei normalaus svorio, vartojančių metforminą,
grupėje. Taip pat dėl labai žemos kokybės
įrodymų, negalima daryti išvadų, kad gydymas
metforminu turi nepaneigiamą įtaką t.y. gali būti,
kad nutukusių moterų tarpe vartojant metforminą
klinikinio nėštumo ir ovuliacijos atvejų būna
mažiau nei nenutukusiųjų grupėje, kur galimai
didesni klinikinio nėštumo atvejai, bet ovuliacijos
atvejų pokyčių nestebima. Taip pat nėra aišku, ar
yra skirtumų tarp grupių vertinant persileidimų
atvejus [16].
Apibendrinimas
Apžvelgus egzistuojančią literatūrą,
galima pastebėti metformino naudą kontroliuojant
ir gydant PKS bei pacienčių gyvenimo kokybės
pagerėjimą. Vartojant metforminą monoterapijoje
ir politerapijoje kartu su vaistų deriniais, stebimi
ne tik teigiami svorio ir reprodukcinės sistemos
Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592
25
pokyčiai PKS pacientėms, bet ir neigiamai
veikiamas sunkesnių kardiovaskulinių ir
metabolinių ligų vystymąsis. Tačiau visgi
metforminas dažnai sukelia nepageidaujamus
gastrointestinalinius reikškinius, kuriuos būtina
apsvarstyti prieš skiriant gydymą kiekvienai
pacientei individuoliai.
Literatūros sąrašas
1. de Lima Nunes R, Dos Santos IK, Cobucci RN,
Pichini GS, Soares GM, de Oliveira Maranhao
TM, et al. Lifestyle interventions and quality of
life for women with polycystic ovary syndrome:
A systematic review and meta-analysis protocol.
Medicine (Baltimore) 2019 Dec;98(50):e18323.
2. Azziz R. Polycystic Ovary Syndrome. Obstet
Gynecol 2018 Aug;132(2):321-336.
3. Barber TM, Dimitriadis GK, Andreou A, Franks
S. Polycystic ovary syndrome: insight into
pathogenesis and a common association with
insulin resistance. Clin Med (Lond) 2016
Jun;16(3):262-266.
4. Wikiera B, Zubkiewicz-Kucharska A, Nocon-
Bohusz J, Noczynska A. Metabolic disorders in
polycystic ovary syndrome. Pediatr Endocrinol
Diabetes Metab 2017;23(4):204-208.
5. Bachelot A. Polycystic ovarian syndrome: clinical
and biological diagnosis. Ann Biol Clin (Paris)
2016 Dec 1;74(6):661-667.
6. Concha CF, Sir PT, Recabarren SE, Perez BF.
Epigenetics of polycystic ovary syndrome. Rev
Med Chil 2017 Jul;145(7):907-915.
7. Sidra S, Tariq MH, Farrukh MJ, Mohsin M.
Evaluation of clinical manifestations, health risks,
and quality of life among women with polycystic
ovary syndrome. PLoS One 2019 Oct
11;14(10):e0223329.
8. Teede HJ, Misso ML, Costello MF, Dokras A,
Laven J, Moran L, et al. Recommendations from
the international evidence-based guideline for the
assessment and management of polycystic ovary
9. syndrome. Hum Reprod 2018 Sep 1;33(9):1602-
1618.
10. Williams T, Mortada R, Porter S. Diagnosis and
Treatment of Polycystic Ovary Syndrome. Am
Fam Physician 2016 Jul 15;94(2):106-113.
11. Lua ACY, How CH, King TFJ. Managing
polycystic ovary syndrome in primary care.
Singapore Med J 2018 Nov;59(11):567-571.
12. McCartney CR, Marshall JC. CLINICAL
PRACTICE. Polycystic Ovary Syndrome. N Engl
J Med 2016 Jul 7;375(1):54-64.
13. Lua ACY, How CH, King TFJ. Managing
polycystic ovary syndrome in primary care.
Singapore Med J 2018 Nov;59(11):567-571.
14. Dos Santos IK, Ashe MC, Cobucci RN, Soares
GM, de Oliveira Maranhao TM, Dantas PMS. The
effect of exercise as an intervention for women
with polycystic ovary syndrome: A systematic
review and meta-analysis. Medicine (Baltimore)
2020 Apr;99(16):e19644.
15. Lim S, Smith CA, Costello MF, MacMillan F,
Moran L, Ee C. Barriers and facilitators to weight
management in overweight and obese women
living in Australia with PCOS: a qualitative study.
BMC Endocr Disord 2019 Oct 23;19(1):106-019-
0434-8.
16. Al Khalifah RA, Florez ID, Dennis B, Thabane L,
Bassilious E. Metformin or Oral Contraceptives
for Adolescents With Polycystic Ovarian
Syndrome: A Meta-analysis. Pediatrics 2016
May;137(5):10.1542/peds.2015-4089.
17. Sharpe A, Morley LC, Tang T, Norman RJ, Balen
AH. Metformin for ovulation induction (excluding
Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592
26
gonadotrophins) in women with polycystic ovary
syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2019 Dec
17;12:CD013505.
18. Naderpoor N, Shorakae S, de Courten B, Misso
ML, Moran LJ, Teede HJ. Metformin and lifestyle
modification in polycystic ovary syndrome:
systematic review and meta-analysis. Hum
Reprod Update 2015 Sep-Oct;21(5):560-574.