https://doi.org/10.53453/ms.2023.6.12
Phenylketonuria: epidemiology, etiology, pathophysiology,
diagnosis, treatment: a review of the literature
Paulius Kristupas Baikauskas
1
1
Vilnius University, Faculty of Medicine, Vilnius, Lietuva
Abstract
Background. Phenylketonuria is the most common congenital autosomal recessive disease of amino acid
metabolism, which, if untreated, can clinicaly manifest with varying degrees of neurological deficit. The condition
is usually diagnosed in the neonatal period during universal newborn screening.
Aim. Based on the latest scientific literature, summarize and present information about the latest treatment options
for phenylketonuria and their solutions.
Methods. Literature review was performed using PubMed, ScienceDirect databases. Scientific articles analyzed
according to keywords and their combinations: phenylketonuria epidemiology, pathophysiology, treatment. 21
publications reviewed.
Results. Specific treatment of phenylketonuria is applied to blood phenylalanine concentration > 360 mol/l.
Regardless of pathophysiology of phenylketonuria, it is recommended to consume a balanced medical diet
throughout life, to obtain the majority of calories from carbohydrate-rich foods and to avoid products rich in
phenylalanine. Medical treatment is selected based on pathophysiology of phenylketonuria: in the case of a defect
in the synthesis of cofactor BH4 or a mutated PAH enzyme, synthetic sapropterin dihydrochloride can be
prescribed, and in the case of difficult-to-control phenylalanine concentration in the blood, phenylalanine
ammonia lyase (PAL) is prescribed.
Conclusions. Specific treatment of phenylketonuria is based on strict low-phenylalanine diet. Medical treatment
with sapropterin dihydrochloride or phenylalanine ammonia lyase should be prescribed based on the
pathophysiology of the disease and be combined with nutritional recommendations.
Keywords: phenylketonuria epidemiology, pathophysiology, treatment.
Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
Medical Sciences 2023 Vol. 11 (5), p. 98-104, https://doi.org/10.53453/ms.2023.6.12
98
Fenilketonurija: epidemiologija, etiologija, patofiziologija,
diagnozė, gydymas: literatūros apžvalga
Paulius Kristupas Baikauskas
1
1
Vilniaus universitetas, Medicinos fakultetas, Vilnius, Lietuva
Santrauka
Įvadas. Fenilketonurija yra pati dažniausia įgimta autosominė recesyvinė aminorūgščių metabolizmo liga, kuri
negydoma gali kliniškai pasireikšti įvairaus lygio neurologiniu deficitu. Būklė paprastai diagnozuojama
neonataliniame periode visuotinės naujagimių patikros metu.
Tikslas. Remiantis naujausia moksline literatūra, apibendrinti ir pateikti informaciją apie fenilketonurijos
naujausias gydymo galimybes ir jų išeitis.
Metodai. Literatūros apžvalga buvo atlikta naudojant PubMed, ScienceDirect duomenų bazes. Analizuoti
moksliniai straipsniai pagal raktinius žodžius ir jų kombinacijas: fenilketonurijos epidemiologija, patofiziologija,
gydymas. Apžvelgta 21 publikacija.
Rezultatai. Specifinis fenilketonurijos gydymas taikomas fenilalanino koncentracijai kraujyje esant
> 360 mol/l. Nepriklausomai nuo fenilketonurijos patofiziologijos rekomenduojama visą gyvenimą vartoti
subalansuotą medicininį maistą, didžiąją kalorijų dalį gauti vartojant angliavandeniais praturtintą maistą ir vengti
gausiai fenilalanino turinčių produktų. Medikamentinis gydymas parenkamas remiantis fenilketonurijos
patofizioligija: esant kofaktoriaus BH4 sintezės defektui arba mutaciniam PAH fermentui gali būti skiriamas
sintetinis sapropterino dihidrochloridas, o esant sunkiai kontroliuojamai fenilalanino koncentracijai kraujyje
skiriama fenilalanino amoniako liazė (PAL).
Išvados. Specifinis fenilketonurijos gydymas grindžiamas griežta mažai fenilalanino turinčia dieta.
Medikamentinis gydymas sapropterino dihidrochloridu arba fenilalanino amoniako liaze turi būti skiriamas
remiantis ligos patofiziologija ir būti derinamas su mitybos rekomendacijomis.
Raktažodžiai: fenilketonurijos epidemiologija, fenilketonurijos patofiziologija, fenilketonurijos gydymas.
Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
99
1. Įvadas
Fenilketonurija (PKU) – pati dažniausia įgimta
autosominė recesyvinė aminorūgščių metabolizmo
liga, kurią sukelia patologiniai pakitimai
fenilalanino hidroksilazės (PAH) gene arba esant
fenilalanino metabolizmui reikalingo kofaktoriaus
tetrahidrobiopterino (BH4) stygiui [1].
Negydomiems pacientams stebimas aminorūgšties
fenilalanino (Phe) koncentracijos kraujyje
padidėjimas. Ilgalaikis Phe koncentracijos
padidėjimas pacientams sukelia sunkius intelekto
sutrikimus, epilepsiją, elgesio ir psichikos
problemas [2]. Diagnozė daugumoje valstybių
paprastai patvirtinama visuotinės naujagimių
patikros metu atlikus kraujo testą fenilalanino
koncentracijai nustatyti. Pagrindinis PKU gydymas
paremtas griežta dieta ir specifinių amino rūgščių
mitybos racione ribojimu [3].
2. Metodika
Literatūros apžvalga buvo atlikta naudojant PubMed
ir ScienceDirect duomenų bazes. Analizuoti
moksliniai straipsniai pagal raktinius žodžius ir jų
kombinacijas: fenilketonurijos epidemiologija,
fenilketonurijos patofiziologija, fenilketonurijos
gydymas. Išnagrinėta 21 publikacija.
3. Rezultatai
3.1. Epidemiologija ir etiologija
2020 m. atliktos epidemiologinės PKU studijos
metu paskaičiuota, kad pasaulinis PKU paplitimas
naujagimių tarpe yra 1:23930, prognozuojama, kad
pasaulyje yra apie 0,45 milijono fenilketonurija
sergančių žmonių, iš kurių dviem trečdaliams
reikalingas aktyvus gydymas dieta. Tos pačios
studijos metu paaiškėjo, kad didžiausias PKU
paplitimas būdingas Europoje (pvz.: Italijoje
1:4000, Airijoje 1:4500) ir kai kuriose Artimųjų rytų
(pvz. Jordanija 1:5000, Turkija 1:6667) valstybėse
gyvenančių žmonių tarpe. Žemiausias PKU dažnis
aptiktas Azijos šalyse (pvz. Tailande 1:227273,
Japonijoje 1:125000) [4]. Įdomu, kad PKU
pasireiškimas Suomijoje (1:112000) buvo gerokai
mažesnis nei kitose Europos šalyse [5]. Taip pat
galvojama, kad islamo kultūroje neretos santuokos
tarp giminaičių , ypač tarp pirmos eilės pusbrolių,
gali turėti įtakos tarp didesnio autosominių
recesyvinių ligų paveldėjimo dažnio [6].
PKU dažniausiai yra sukeliama atsiradus genetinėm
PAH geno variacijom 12 chromosomoje. Šie
pakitimai gali būti paveldimi autosominiu
recesyviniu būdu ir lemti dalinę ar absoliučią
fenilalanino hidrolazės (PAH) baltymo disfunkciją
ar šio baltymo nebuvimą. Kartais funkcinis PAH
nepakankamumas gali būti sukeltas kofaktoriaus
tetrahidrobiopterino (BH4) nebuvimo, dėl įgimtų
defektų biopterino sintezėje (GTP ciklohidrolazės
(GTPCH) arba 6-piruvil-tetrahidropterin sintazės
(PTPS) trūkumas) arba biopterino perdirbime
(dihidropteridino reduktazės (DHPR) arba pterin-
4a-karbinolamino dehidratazės (PCD) trūku-
mas) [3].
3.2. Patofiziologija
Fenilalanino hidroksilazė (PAH) yra tetramerinis
geležies turintis monooksigenazės fermentas
katalizuojants fenilalanino hidroksilinimą į tiroziną
(Tyr). Šiai reakcijai yra reikalingas molekulinis
deguonis kaip kofaktorius ir redukuotas pterinas
(BH4) kaip kosubstratas. Tirozinas naudojamas
daugelyje metabolinių procesų, įskaitant
neuromediatorių dopamino, adrenalino ir
norepinefrino gamyboje, tiroksino gamybai
skydliaukėje, melanino gamybai melanocituose,
katabolizmui Krebso cikle. Funkcinis PAH
aktyvumo trūkumas sukelia hiperfenilalaninemiją
(HPA), nedidelį tirozino trūkumą, esant sunkiai HPA
sukelia fenilpiruvato ir kitų fenilketonų išsiskyrimą
kartu su šlapimu [3].
Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
100
Įrodyta, kad padidėjusi fenilalanino koncentracija
smegenyse gali pakenkti neuropsichosocialinei
funkcijai [7]. Vaizdinių galvos smegenų tyrimų
aprašymai leidžia įtarti baltosios smegenų
medžiagos pažeidimus, susijusius su sumažėjusiu
mielino susidarymu baltojoje smegenų medžia-
goje [8]. Fenilalanino patekimą į smegenis per
hematoencefalinį barjerą medijuoja neutralių amino
rūgščių nešiklis L-aminorūgščių transporteris 1
(LAT1). Šis nešiklis taip pat svarbus tirozino,
dopamino ir norepinefrino prekursoriaus, ir
triptofano, serotonino prekusoriaus, pernešimui per
hematoencefalinį barjerą, tačiau per didelė
fenilalanino koncentraciją gali inhibuoti LAT1
veiklą ir tokių būdų sutrikdyti neurotransmiterių ir
baltymų sintezę smegenyse [9].
3.3. Diagnostika
Nustačius hiperfenilalaninemiją reikalingas
tolimesnis ištyrimas diferenciacijai tarp PAH
trūkumo ir BH4 metabolizmo sutrikimo. Pterinų
koncentracijos tyrimas ir DHPR aktyvumo
matavimas atliekamas sauso kraujo lašo (Dried
blood spots (DBS)) testu, tačiau taip pat gali būti
atliekamas tiriant šlapimo mėginį. Tais atvejais, kai
pterinų ir DHPR analizės rezultatai gali vėluoti,
galima atlikti 24 valandų BH4 pakrovimo testą.
Atliekant šį testą naujagimiui per burną skiriama
20 mg/kg sapropterino dihidrochlorido.
Fenilalanino koncentracija DBS testu matuojama
prieš pakrovimą ir praėjus 4, 8, 16 ir 24 valandoms
po pakrovimo. Praėjus 8 valandoms po pakrovimo
testo naujagimiams turintiems BH4 metabolizmo
defektą stebimas reikšmingas Phe koncentracijos
sumažėjimas kraujyje, tuo tarpu naujagimiams,
sergantiems BH4 reaktyvia PKU forma arba
turintiems DHPR trūkumą, paprastai stebimas daug
lėtesnis Phe koncentracijos sumažėjimas. Jei Phe
koncentracija nekinta, pacientas tikriausiai turi PAH
fermento trūkumą [3]. Šis tyrimas nėra iki galo
tikslus, nes naujagimių, kurių BH4 apkrovos testas
naujagimystėje buvo neigiamas, gali būti teigiamas
vyresniame amžiuje, todėl testą yra tikslinga kartoti
ateityje [11].
3.4. Gydymas
Negydomiems PKU sergantiems pacientams
reikšminga neurologinė disfunkcija pasireiškia apie
75 % atvejų, vėluojant pradėti specifinį PKU
gydymą kas 4 savaites stebėtas 4 intelekto taškų (IQ)
kritimas [12,13]. Iš pat pradžių gimę naujagimiai
nerodo jokių fizinių PKU požymių, tačiau esant
didelei fenilalanino koncentracijai su laiku vaikams
pradeda vystytis protinis atsilikimas, elgesio
sutrikimai, pasireiškia traukuliai, gali sumažėti odos
ir plaukų pigmentacija [2]. 2019 m. atliktos studijos
metu buvo tiriami 22 pacientai, kuriems PKU
diagnozuota iki pradėjus atlikti visuotinę naujagimių
patikros programą ir dėl šios priežasties nebuvo
taikytas aktyvus gydymas. 9 iš šių pacientų PKU
buvo diagnozuota neonataliniu periodu, 6 PKU
dianozuota amžiuje tarp 1,5 ir 6 metų ir 7 pacientams
diagnozė patvirtinta suaugusiųjų amžiuje.
Dažniausiai pasireiškiantys klinikiniai neurologiniai
simptomai buvo hiperrefleksija (73 %), spastinė
paraparezė (55 %), viršutinių galūnių tremoras
(36 %), regėjimo aštrumo sutrikimas (18 %),
dizartrija (19 %), smegenėlių ataksija (18 %),
parkinsonizmas (18 %), distonija (14 %) ir
epilepsija (9 %) [13].
Sprendimas pradėti aktyvų PKU gydymą yra
priimamas remiantis Phe koncetracija kraujyje.
Egzistuoja sutarimas, kad negydomų pacientų tarpe
Phe koncentracijai kraujyje esant < 360 mol/l,
gydymas nėra reikalingas ir kad gydymą reiktų
pradėti, kai Phe koncentracija yra > 360 mol/l,
ilgalaikis > 600 mol/l Phe koncentracijos
padidėjimas yra siejamas su suboptimaliomis
išeitimis, todėl gydymas turėtų būti tęsiamas visą
gyvenimą [15].
Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
101
1) Dieta su mažu fenilalanino kiekiu
Pagrindinis gydymo tikslas yra suteikti pakankamai
natūralių baltymų sveikam ir augimai palaikyti,
tačiau tuo pat metu palaikyti Phe koncetraciją
normaliame diapazone. Šį tikslą sunku pasiekti
nenaudojant specialiai tam pritaikyto medicininio
maisto turinčio labai mažai fenilalanino. Viena iš
seniausių ir vis dar plačiai naudojamų medicininių
maisto formų yra geriamasis Phe neturintis
aminorūgščių mišinys, paprastai subalansuotas su
kitomis maistinėmis medžiagomis. Taip pat yra
mažai baltymų turinčių maisto produktų, kurie
suteikia daugiau mitybos įvairovės [16].
Fenilalanino tolerancija pacientams sergantiems
PKU skiriasi priklausomai nuo amžiaus, todėl norint
užtikrinti tinkamą Phe koncentraciją kraujyje
reikalinga nuolatinė priežiūra. Iki 1 m. amžiaus Phe
koncentracija turėtų būti matuojama kartą per
savaitę, nuo 1 iki 12 metų amžiaus kraujo tyrimus
reikalinga atlikti kas dvi savaites, > 12 m. amžiuje
tyrimą tikslingą kartoti kartą per mėnesį [17].
Laikantis dietos rekomenduojama medicininį maistą
vartoti 3-4 k. per dieną lygiomis porcijomis,
skatinama valgyti vaisius ir daržoves turinčius
75 mg/100 g Phe, svarbu mitybą grįsti mažai
baltymų turinčiu maisto racionu, pagrindinį kalorijų
kiekį gauti iš angliavandenių (duona, makaronai),
dėl padidėjusios karieso išsivystymo rizikos –
reguliariai lankytis pas odontologą, vengti dirbtinio
saldiklio aspartamo (E951), kurio 56 %
metabolizuojama į laisvą fenilalaniną [18].
2) Sapropterino dihidrochlorido vartojimas
kaip papildomas gydymas kartu su mažai
fenilalanino turinčia dieta
Sapropterino dihidrochloridas yra sintetinė
tetrahidrobiopterino (BH4), natūralaus fenilalanino
hidroksilazės kofaktoriaus, forma. Gydymas
skiriamas pacientams turintiems BH4 sintezės
defektą, tačiau taip pat yra naudojamas mutacinio
PAH fermento aktyvacijai [16]. Tyrimų metu
stebėta, kad skiriant sapropterino dihidrochlorido
20 mg/kg per parą 56 % pacientų Phe lygis per 8
dienas sumažėjo 30 %. Teigiamai į gydymą
sapropterino dihidrochloridu reagavusiems
pacientams rekomenduota toliau laikytis mažai
fenilalanino turinčios dietos, tačiau pagerėjus Phe
tolerancijai jie galėjo rinktis platesnį natūralių
baltymų turintį maistą [19].
3) Fenilalanino amoniako liazė (PAL)
2018 m. FDA patvirtintas gydymas PAL skirtas
sunkiai kontroliuojamai Phe koncentracijai
gydyti [20]. PAL veikia kaip pakeičiamoji fermentų
terapija, kurioje deficitinis PAH yra pakeičiamas
kitu fermentu, kuris gali pakeisti dalį PAH funkcijos
metabolizuodamas Phe į trans-cinamono rūgštį ir
mažą kiekį amoniako, kurie yra ekskretuojami kartu
su šlapimu [16]. Pacientų ,gydytų 12 mėnesių, tarpe
Phe lygis sumažėjo 51 %, o 24 mėnesius gydytų
tarpe – 69 %, per 24 mėnesius 68 % pacientų
plazmos Phe lygis buvo 600 mol/l, 61 %
- 360 mol/l ir 51 % pacientų 120 mol/l [21].
4. Išvados
Fenilketonuja yra dažniausias įgimtas autosominis
recesyvinis aminorūgščių apykaitos sutrikimas.
Kliniškai šis sutrikimas vėlesniame amžiuje
pasireiškia neurologiniu deficitu negydomiems arba
nediagnozuotiems pacientams. Dėl skirtingos ligos
patofiziologijos gydymas gali skirtis, tačiau labai
svarbi nuolatinė mažai fenilalanino turinti dieta ir
subalansuoto medicininio maisto nuolatinė
vartosena. Esant BH4 kofaktoriaus sintezės defektui
arba mutaciniam PAH fermentui gali būti skiriamas
sintetinis sapropterino dihidrochloridas. 2018 m.
FDA patvirtintas gydymas fenilalanino amoniako
liaze skirtas sunkiai kontroliuojamai Phe
koncentracijai mažinti.
Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
102
Literatūros šaltiniai
1. Kaufman S. Phenylketonuria: biochemical
mechanisms, 1–32. In: Agranoff BW, Aprison MH
(eds): Adv Neurochem, 1976, vol 2. Plenum Press,
New York.
2. Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL.
Phenylketonuria. Lancet. 2010 Oct
23;376(9750):1417-27. doi: 10.1016/S0140-
6736(10)60961-0. PMID: 20971365.
3. van Spronsen FJ, Blau N, Harding C, Burlina A,
Longo N, Bosch AM. Phenylketonuria. Nat Rev Dis
Primers. 2021 May 20;7(1):36. doi:
10.1038/s41572-021-00267-0. PMID: 34017006;
PMCID: PMC8591558.
4. Hillert A, Anikster Y, Belanger-Quintana A,
Burlina A. et al. The Genetic Landscape and
Epidemiology of Phenylketonuria. Am J Hum
Genet. 2020 Aug 6;107(2):234-250. doi:
10.1016/j.ajhg.2020.06.006. Epub 2020 Jul 14.
PMID: 32668217; PMCID: PMC7413859.
5. Guldberg P, Henriksen KF, Sipilä I, Güttler F, de
la Chapelle A. Phenylketonuria in a low incidence
population: molecular characterisation of mutations
in Finland. J Med Genet. 1995 Dec;32(12):976-8.
doi: 10.1136/jmg.32.12.976. PMID: 8825928;
PMCID: PMC1051781.
6. Shoraka HR, Haghdoost AA, Baneshi MR,
Bagherinezhad Z, Zolala F. Global prevalence of
classic phenylketonuria based on Neonatal
Screening Program Data: systematic review and
meta-analysis. Clin Exp Pediatr. 2020 Feb;63(2):34-
43. doi: 10.3345/kjp.2019.00465. Epub 2020 Feb 6.
PMID: 32024337; PMCID: PMC7029670.
7. Surtees R, Blau N. The neurochemistry of
phenylketonuria. Eur J Pediatr. 2000 Oct;159 Suppl
2:S109-13. doi: 10.1007/pl00014370. PMID:
11043156.
8. Pearsen KD, Gean-Marton AD, Levy HL, Davis
KR. Phenylketonuria: MR imaging of the brain with
clinical correlation. Radiology. 1990
Nov;177(2):437-40. doi:
10.1148/radiology.177.2.2217781. PMID: 2217781.
9. Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL.
Phenylketonuria. Lancet. 2010 Oct
23;376(9750):1417-27. doi: 10.1016/S0140-
6736(10)60961-0. PMID: 20971365.
10. Zhang D, Li W, Zhang J, Tang W, Qian C, Feng
M, Chu Q, Ye J. Study on urinary metabolic profile
of phenylketonuria by micellar electrokinetic
capillary chromatography with dual electrochemical
detection--potential clinical application in fast
diagnosis of phenylketonuria. Anal Chim Acta. 2011
May 23;694(1-2):61-6. doi:
10.1016/j.aca.2011.03.044. Epub 2011 Mar 30.
PMID: 21565303.
11. Anjema K, Hofstede FC, Bosch AM, Rubio-
Gozalbo ME, de Vries MC, Boelen CC, van Rijn M,
van Spronsen FJ. The neonatal tetrahydrobiopterin
loading test in phenylketonuria: what is the
predictive value? Orphanet J Rare Dis. 2016 Jan
29;11:10. doi: 10.1186/s13023-016-0394-2. PMID:
26822130; PMCID: PMC4731980.
12. Zhang D, Li W, Zhang J, Tang W, Qian C, Feng
M, Chu Q, Ye J. Study on urinary metabolic profile
of phenylketonuria by micellar electrokinetic
capillary chromatography with dual electrochemical
detection--potential clinical application in fast
diagnosis of phenylketonuria. Anal Chim Acta. 2011
May 23;694(1-2):61-6. doi:
10.1016/j.aca.2011.03.044. Epub 2011 Mar 30.
PMID: 21565303.
13. Smith I, Beasley MG, Ades AE. Intelligence and
quality of dietary treatment in phenylketonuria.
Arch Dis Child. 1990 May;65(5):472-8. doi:
10.1136/adc.65.5.472. PMID: 2357082; PMCID:
PMC1792169.
14. Neurological manifestations in adults with
phenylketonuria: new cases and review of the
literature. J Neurol. 2020 Feb;267(2):531-542. doi:
Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
103
10.1007/s00415-019-09608-2. Epub 2019 Nov 7.
PMID: 31701331.
15. van Spronsen FJ, van Wegberg AM, Ahring K,
Bélanger-Quintana A, Blau N, Bosch AM, Burlina
A, Campistol J, Feillet F, Giżewska M, Huijbregts
SC, Kearney S, Leuzzi V, Maillot F, Muntau AC,
Trefz FK, van Rijn M, Walter JH, MacDonald A.
Key European guidelines for the diagnosis and
management of patients with phenylketonuria.
Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Sep;5(9):743-
756. doi: 10.1016/S2213-8587(16)30320-5. Epub
2017 Jan 10. PMID: 28082082.
16. Lichter-Konecki U, Vockley J. Phenylketonuria:
Current Treatments and Future Developments.
Drugs. 2019 Apr;79(5):495-500. doi:
10.1007/s40265-019-01079-z. PMID: 30864096.
17. van Wegberg AMJ, MacDonald A, Ahring K,
Bélanger-Quintana A, Blau N, Bosch AM, Burlina
A, Campistol J, Feillet F, Giżewska M, Huijbregts
SC, Kearney S, Leuzzi V, Maillot F, Muntau AC,
van Rijn M, Trefz F, Walter JH, van Spronsen FJ.
The complete European guidelines on
phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet
J Rare Dis. 2017 Oct 12;12(1):162. doi:
10.1186/s13023-017-0685-2. PMID: 29025426;
PMCID: PMC5639803.
18. MacDonald A, van Wegberg AMJ, Ahring K,
Beblo S, Bélanger-Quintana A, Burlina A,
Campistol J, Coşkun T, Feillet F, Giżewska M,
Huijbregts SC, Leuzzi V, Maillot F, Muntau AC,
Rocha JC, Romani C, Trefz F, van Spronsen FJ.
PKU dietary handbook to accompany PKU
guidelines. Orphanet J Rare Dis. 2020 Jun
30;15(1):171. doi: 10.1186/s13023-020-01391-y.
Erratum in: Orphanet J Rare Dis. 2020 Sep
1;15(1):230. PMID: 32605583; PMCID:
PMC7329487.
19. Trefz FK, Burton BK, Longo N, Casanova MM,
Gruskin DJ, Dorenbaum A, Kakkis ED, Crombez
EA, Grange DK, Harmatz P, Lipson MH,
Milanowski A, Randolph LM, Vockley J, Whitley
CB, Wolff JA, Bebchuk J, Christ-Schmidt H,
Hennermann JB; Sapropterin Study Group. Efficacy
of sapropterin dihydrochloride in increasing
phenylalanine tolerance in children with
phenylketonuria: a phase III, randomized, double-
blind, placebo-controlled study. J Pediatr. 2009
May;154(5):700-7. doi:
10.1016/j.jpeds.2008.11.040. Epub 2009 Mar 4.
PMID: 19261295.
20. PALYNZIQ. (2018).
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/la
bel/2018/761079s000lbl.pdf
21. Thomas J, Levy H, Amato S, Vockley J, Zori R,
Dimmock D, Harding CO, Bilder DA, Weng HH,
Olbertz J, Merilainen M, Jiang J, Larimore K, Gupta
S, Gu Z, Northrup H; PRISM investigators.
Pegvaliase for the treatment of phenylketonuria:
Results of a long-term phase 3 clinical trial program
(PRISM). Mol Genet Metab. 2018 May;124(1):27-
38. doi: 10.1016/j.ymgme.2018.03.006. Epub 2018
Mar 31. PMID: 29653686.
Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
104