Norvilė Jotautaitė1, Akvilė Papievytė1, Artūras Kriukas1
1Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Faculty of Medicine
Abstract
The syndrome of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis was first described in 1987 by Marshall et al. It was called Marshall syndrome until the acronym PFAPA (Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, cervical Adenitis) was proposed in 1989.
The syndrome belongs to the spectrum of auto-inflammatory diseases, which are characterized by unprovoked, accidental inflammatory episodes without the production of autoantibodies or autoreactive T lymphocytes. The disease most commonly occurs in children under 5 years of age and is characterized by spontaneous episodes of periodic fever that recur every 3-8 weeks and last from 3 to 6 days. One or more other symptoms of PFAPA syndrome also occur: pharyngitis, cervical adenitis, aphthous stomatitis. Sometimes headache or abdominal pain, arthralgia, myalgia, nausea, vomiting, and diarrhea may also occur. The diagnosis is based on the Marshall criteria modified by Thomas and other co-authors in 1999 and excluding diseases that can cause recurrent febrile episodes: familial Mediterranean fever (FMF), tumor necrosis factor receptor-associated periodic fever syndrome (TRAPS), mevalonate kinase deficiency (MVKD) and cryopirin-associated periodic syndrome (CAPS).
Treatment for PFAPA syndrome consists of several treatment strategies. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs or paracetamol may be used to relieve the symptoms of a fever. Glucocorticoids are also effective in terminating an acute episode but do not prevent their recurrence. Colchicine, cimetidine, or tonsillectomy are suitable for the prevention of exacerbations. A larger sample of prospective studies is needed to elucidate the efficacy of these methods in the treatment of PFAPA syndrome.
Aim of the study. Review the prevalence of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) syndrome, etiopathogenic factors, clinic, diagnostic and treatment peculiarities based on the available scientific literature.
Material and methods. A search of scientific articles was performed in PubMed, ClinicalKey databases. The literature review includes 22 scientific publications describing the syndrome of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA).
Keywords: periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis, PFAPA syndrome, children, glucocorticoids, tonsillectomy.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
17
Medical Sciences 2021 Vol. 9 (4), p. 17-24
Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical
adenitis – PFAPA syndrome. Literature review
Norvilė Jotautaitė
1
, Akvilė Papievytė
1
, Artūras Kriukas
1
1
Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Faculty of Medicine
Abstract
The syndrome of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis was first
described in 1987 by Marshall et al. It was called Marshall syndrome until the acronym PFAPA (Periodic
Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, cervical Adenitis) was proposed in 1989.
The syndrome belongs to the spectrum of auto-inflammatory diseases, which are characterized by
unprovoked, accidental inflammatory episodes without the production of autoantibodies or autoreactive T
lymphocytes. The disease most commonly occurs in children under 5 years of age and is characterized by
spontaneous episodes of periodic fever that recur every 3-8 weeks and last from 3 to 6 days. One or more other
symptoms of PFAPA syndrome also occur: pharyngitis, cervical adenitis, aphthous stomatitis. Sometimes
headache or abdominal pain, arthralgia, myalgia, nausea, vomiting, and diarrhea may also occur. The diagnosis
is based on the Marshall criteria modified by Thomas and other co-authors in 1999 and excluding diseases that
can cause recurrent febrile episodes: familial Mediterranean fever (FMF), tumor necrosis factor receptor-
associated periodic fever syndrome (TRAPS), mevalonate kinase deficiency (MVKD) and cryopirin-associated
periodic syndrome (CAPS).
Treatment for PFAPA syndrome consists of several treatment strategies. Nonsteroidal anti-
inflammatory drugs or paracetamol may be used to relieve the symptoms of a fever. Glucocorticoids are also
effective in terminating an acute episode but do not prevent their recurrence. Colchicine, cimetidine, or
tonsillectomy are suitable for the prevention of exacerbations. A larger sample of prospective studies is needed
to elucidate the efficacy of these methods in the treatment of PFAPA syndrome.
Aim of the study. Review the prevalence of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical
adenitis (PFAPA) syndrome, etiopathogenic factors, clinic, diagnostic and treatment peculiarities based on the
available scientific literature.
Material and methods. A search of scientific articles was performed in PubMed, ClinicalKey databases. The
literature review includes 22 scientific publications describing the syndrome of periodic fever, aphthous
stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA).
Keywords: periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis, PFAPA syndrome, children,
glucocorticoids, tonsillectomy.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
18
Periodinis karščiavimas, aftinis stomatitas, faringitas ir kaklo
limfadenitas – PFAPA sindromas. Literatūros apžvalga
Norvilė Jotautaitė
1
, Akvilė Papievytė
1
, Artūras Kriukas
1
1
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, Medicinos fakultetas
Santrauka
Pirmą kartą periodinio karščiavimo, aftinio stomatito, faringito ir kaklo limfadenito sindromas
buvo aprašytas 1987 metais Marshall ir kitų bendraautorių. Iki tol jis buvo vadinamas Marshallo
sindromu, kol 1989 metais pasiūlytas PFAPA (Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, cervical
Adenitis) akronimas.
Sindromas yra priskiriamas autouždegiminių ligų spektrui, kuriam būdingi niekieno
neprovokuoti, atsitiktinai kilę uždegimo epizodai be autoantikūnių ar autoreaktyvių T limfocitų gamybos.
Liga dažniausiai pasireiškia vaikams iki 5 metų amžiaus bei pasižymi spontaniniais periodinio
karščiavimo epizodais, kurie pasikartoja kas 3-8 savaites ir tęsiasi nuo 3 iki 6 dienų. Kartu atsiranda bent
vienas ar keli kiti PFAPA sindromo simptomai: faringitas, kaklo limfadenitas, aftinis stomatitas. Rečiau
gali pasireikšti galvos ar pilvo skausmai, artralgijos, mialgijos, pykinimas, vėmimas ir viduriavimas.
Diagnozė grindžiama 1999 metais Thomas ir kitų bendraautorių modifikuotais Marshall kriterijais,
atmetant ligas, galinčias sukelti periodinio karščiavimo epizodus: Šeiminė Viduržemio jūros karštligė, su
TNF receptoriumi susijęs periodinis sindromas (TRSPS), su mevalonatkinaze susijęs periodinės karštligės
sindromas (MSPKS) ir kriopirinopatijos.
PFAPA sindromo gydymas susideda iš kelių gydymo strategijų. Karščiavimo simptomams
slopinti gali būti skiriami nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo arba paracetamolis. Gliukokortikoidai taip
pat veiksmingai nutraukia ūminį epizodą, tačiau neapsaugo nuo jų kartojimosi. Kolchicinas, cimetidinas
ar tonzilektomija tinkami paūmėjimų prevencijai, tačiau reikalingi didesnių imčių perspektyviniai tyrimai
norint išsiaiškinti šių metodų veiksmingumą PFAPA sindromo gydyme. Darbo tikslas Remiantis
prieinamos mokslinės literatūros duomenimis, apžvelgti periodinio karščiavimo, aftinio stomatito,
faringito ir kaklo limfadenito (PFAPA) sindromo paplitimą, etiopatogenezinius veiksnius, kliniką,
diagnostikos ir gydymo ypatumus. Medžiaga ir metodai. Mokslinių straipsnių paieška vykdyta PubMed,
ClinicalKey duomenų bazėse. Į literatūros apžvalgą įtrauktos 22 mokslinės publikacijos, kuriose
aprašomas periodinio karščiavimo, aftinio stomatito, faringito ir kaklo limfadenito (PFAPA) sindromas.
Raktažodžiai: periodinis karščiavimas, aftinis stomatitas, faringitas, kaklo limfadenitas, PFAPA
sindromas, vaikai, gliukokortikoidai, tonzilektomija.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
19
Įvadas
Periodinio karščiavimo, aftinio
stomatito, faringito ir kaklo limfadenito
(PFAPA) sindromas priklauso autouždegiminių
ligų spektrui, kuriam būdingi neprovokuoti,
atsitiktinai kilę uždegimo epizodai be
autoantikūnių ar autoreaktyvių T limfocitų
gamybos [1]. Pirmą kartą sindromas buvo
aprašytas 1987 metais G. S. Marshall bei kitų
bendraautorių ir pavadintas Marshallo
sindromu. 1989 metais, jam apibūdinti
pasiūlytas PFAPA akronimas [2]. Šiandien
PFAPA sindromas yra laikomas dažniausia
pasikartojančio karščiavimo vaikams iki 5-erių
metų priežastimi [3], apimanti reguliarius ligos
pasikartojimo epizodus, greitą atsaką į
gliukokortikoidus ūminio epizodo metu, tonzilių
vaidmenį sindromo patogenezėje bei
tonzilektomijos efektyvumą jo gydyme [4].
Epidemiologija
PFAPA sindromas yra dažniausia
periodinį karščiavimą vaikų amžiuje sukelianti
būklė, 90 proc. šio sindromo atvejų pasireiškia
vaikams jaunesniems nei 5-erių metų amžiaus
[5]. Tikslus sindromo paplitimas išlieka
neaiškus, tačiau remiantis viena Norvegijos
studija, sergančiųjų dažnis per metus gali siekti
2,3 atvejus 10 000 vaikų iki 5-erių metų
amžiaus [2, 4, 6]. PFAPA sindromas būdingas
abiejų lyčių vaikams, tačiau 55-65 proc. dažniau
pasireiškia berniukams [7].
Etiopatogenezė
Tiksli sindromo etiopatogenezė iki šiol
išlieka nežinoma. Buvo manoma, kad
pasikartojančius ligos paūmėjimus gali sukelti
infekcinis procesas, tačiau dėl mažo atsako į
gydymą antibiotikais, gero gliukokortikoidų
veiksmingumo, nutraukiant karščiavimo
epizodus [2], pasikartojančių ligos epizodų,
aftinio stomatito pasireiškimo, retų infekcijų
tarp šeimos narių bei neigiamo bakteriologinio
tyrimo – ši hipotezė atmesta [8].
Labiau tikėtinas veiksnys PFAPA
etiopatogenezėje yra perdėta organizmo reakcija
į jį veikiančius aplinkos veiksnius, dėl genetinės
predispozicijos ir imuninės sistemos reguliacijos
sutrikimų [2]. Tai patvirtina PFAPA paūmėjimo
metu suintensyvėjusi serumo citokinų
(interleukino-2 (IL-2), interferono-γ (IFN-γ) ir
naviko nekrozės faktoriaus α (TNFα)) kiekio
aktyvacija bei tonzilėse padidėjęs ankstyvos
raidos T limfocitų ir T ląstelių chemoatraktantų
skaičius [3]. Panašu, kad tiek įgimtas, tiek
įgytas imunitetas atlieka svarbų vaidmenį
PFAPA sindromo patogenezėje. Tai patvirtina
karščiavimo epizodų metu atsiradusi
limfopenija, neutrofilija ir monocitozė su
padidėjusiais S100 baltymais. Literatūros
duomenimis, pradinis žingsnis – įgimtos
imuninės sistemos aktyvavimas, kurį
greičiausiai sukelia inflamosomos, po kurių
seka T ląstelių sukeltas įgytas imuninis atsakas.
Inflamosomos – tai daugiabaltyminiai
kompleksai, kurie kontroliuoja kaspazės-1
aktyvavimą. Ji suskaldo pro-interleukiną-1 (pro-
IL-1) ir pro-interleukiną-18 (pro-IL-18) į
biologiškai aktyvias formas. Keliuose atliktuose
tyrimuose buvo stebėtos padidėjusios IL-1β, IL-
6, IL-8 koncentracijos serume ar plazmoje
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
20
PFAPA paūmėjimų metų, kas rodo
inflamosomų vaidmenį ligos patogenezėje [2].
PFAPA sindromo etiopatogenezėje
išryškėja ir genetinių veiksnių sąlygota ligos
kilmė su autosominiu dominuojančiu ligos
modeliu. Daugėja tyrimų, įrodančių ryšį tarp
PFAPA sindromo ir Šeiminės Viduržemio jūros
karštligės MEFV geno [9, 10]. Ligos variantams
su teigiama MEFV geno mutacija būdingi
trumpesni karščiavimo epizodai, ilgesni
remisijos laikotarpiai ir geresnis atsakas į
gydymą gliukokortikoidais [6].
Klinika
Pirmieji PFAPA sindromo simptomai
dažniausiai prasideda vaikams nuo 11 mėnesių
iki 5-erių metų amžiaus, tačiau simptomai gali
atsirasti ir vyresniems vaikams [7]. PFAPA
sukelia spontaninius periodinio karščiavimo
epizodus, kurie įprastai trunka 3-6 dienas ir
reguliariai pasikartoja kas 3-8 savaites [11].
Ankstyvoje ligos pradžioje, paūmėjimo epizodai
pasireiškia reguliariais intervalais, vėliau
paūmėjimų dažnis, trukmė ir klinikinė eiga gali
kisti [2, 4]. Kliniškai dažniausiai stebimas
febrilus karščiavimas (100 proc.) kartu su vienu
ar keliais kitais PFAPA sindromo simptomais:
eriteminiu arba eksudaciniu faringitu (> 90
proc.), kaklo limfadenitu (> 75 proc.), aftiniu
stomatitu (> 50 proc.). Galimi ir kiti simptomai
– galvos ar pilvo skausmai, mialgijos,
artralgijos, pykinimas, vėmimas, viduriavimas
[12]. Maždaug 60 proc. pacientų būdingas
prodrominis simptomas – nuovargis [2].
Laikotarpyje tarp paūmėjimo epizodų, vaikai
nejaučia jokių ligos simptomų [13].
Diagnostika
Šiuo metu diagnostika remiasi
modifikuotais Marshall kriterijais, kurie buvo
pasiūlyti 1999 metais. Kriterijų galia išlieka
ribota dėl mažo specifiškumo [14]. Thomas ir
bendraautorių modifikuoti diagnostiniai
kriterijai pateikti 1 lentelėje [3, 4, 13-15].
Diagnozė grindžiama būdingais klinikiniais
simptomais, padidėjusiu C reaktyviniu baltymu
(CRB) be padidėjusio prokalcitonino ir
vitamino D kiekio bei neturint įrodymų, kad
karščiavimą sukėlė infekcija. Taip pat yra
atmetamos kitos ligos, galinčios sukelti
periodinio karščiavimo epizodus: Šeiminė
Viduržemio jūros karštligė, su TNF
receptoriumi susijęs periodinis sindromas
(TRSPS), su mevalonatkinaze susijęs periodinės
karštligės sindromas (MSPKS) ir
kriopirinopatijos [10].
1 lentelė. Thomas ir bendraautorių modifikuoti
klasikiniai PFAPA sindromo diagnostikos kriterijai
1. Reguliariai pasikartojantys karščiavimo
epizodai ankstyvame amžiuje (jaunesniems nei
5-erių metų amžiaus vaikams);
2. Pasireiškia bent vienas iš šių klinikinių
simptomų, kai nėra viršutinių kvėpavimo takų
infekcijos:
2.1 Aftinis stomatitas,
2.2 Kaklo limfadenitas,
2.3 Faringitas;
3. Ciklinės neutropenijos atmetimas;
4. Nėra jokių simptomų tarpuose tarp epizodų;
5. Nesutrikęs vaiko augimas ir vystymasis.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
21
Gydymas
Remiantis literatūros apžvalga, PFAPA
gydymas susideda iš keturių gydymo strategijų:
Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ir
antipiretikai
PFAPA sukeltiems karščiavimo
simptomams slopinti gali būti skiriami
nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU)
arba paracetamolis. Nors NVNU efektyviau
mažina karščiavimą nei paracetamolis, tačiau
neretai monoterapijos NVNU nepakanka ir
reikia pridėti vienkartines paracetamolio dozes
[4].
Gydymas gliukokortikoidais
Gliukokortikoidai veiksmingai
sumažina PFAPA ūminių karščiavimo epizodų
trukmę beveik 95 proc. pacientų, tačiau epizodai
kartojasi toliau [7]. Atsitiktinių imčių
klinikiniame tyrime, įprasta 0,5-2 mg/kg
prednizolono dozė pasirodė veiksminga
simptomams slopinti [16]. Karščiavimas praeina
per kelias valandas, vėliau išnyksta ir kiti
simptomai [4]. Toks greitas atsakas į gydymą
gliukokortikoidais laikomas savitu PFAPA
sindromo diagnostiniu bruožu [16]. Vartojant
gliukokortikoidus vaikams, galimos
trumpalaikis šalutinis vaistų poveikis: vėmimas,
elgesio pokyčiai (neramumas), miego
sutrikimai, tačiau jų galima išvengti skiriant
dozę 4-6 valandas prieš miegą. Kol kas nėra
tikslių duomenų dėl ilgalaikio šalutinio
gliukokortikoidų poveikio, reguliariai vartojant
vienkartinę jų dozę [4].
Profilaktika kolchicinu ir cimetidinu
Kolchicinas – alkaloidas, seniai
žinomas preparatas podagrai gydyti. Veikimo
mechanizmas grindžiamas įvairių ląstelių
funkcijų (mikrovamzdelių susidarymo, ląstelių
sukibimo) ir uždegimo slopinimu. 2009 metais
šio preparato vartojimo indikacijos prasiplėtė ir
kolchicinas buvo oficialiai patvirtintas
Amerikos Maisto ir vaistų administracijos
(FDA) Šeiminei Viduržemio jūros karštligei
gydyti [16]. Ilgainiui kolchicino veiksmingumas
buvo tiriamas ir vaikams, sergantiems PFAPA.
2016 m. atliktame atsitiktinių imčių
kontroliuojamame tyrime, 18 vaikų grupėje,
gydytų kolchicinu (skiriant 0,5 mg per parą, jei
< 5 metai; 1 mg per parą, jei 5-10 metų; 1,5 mg
per parą, jei > 10 metų), karščiavimo epizodai
buvo geriau kontroliuojami nei kontrolinėje
vaikų grupėje (p < 0,01) [10]. Kiti tyrimai
nustatė teigiamą kolchicino atsaką ir geresnes
išeitis sindromo gydyme pacientams, turintiems
heterozigotines MEFV geno mutacijas [9, 17].
Cimetidinas – H2 receptorių
blokatorius, pasižymintis
imunomoduliuojamuoju poveikiu. Dviejuose
pradiniuose cimetidino veiksmingumo PFAPA
sindromo gydyme buvo nustatyta, kad šis
preparatas maždaug trečdaliui pacientų gali
sukelti ligos remisiją [18, 19].
Chirurginis gydymas
Pirmą kartą apie
tonzilektomijos/adenotonzilektomijos
veiksmingumą gydant PFAPA sindromą 4
vaikams buvo paskelbta 1989 m. [20]. Nuo to
laiko atlikta atlikta nemažai tonzilektomijų šiam
sindromui gydyti, tačiau vis dar diskutuojama
dėl operacijos tikslingumo. Du nedidelių
atsitiktinių imčių tyrimai parodė, jog
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
22
pacientams, sergantiems PFAPA, po operacijos
karščiavimo epizodai ir kiti ligos simptomai
buvo retesni (nuo 1 k./2 mėnesius iki < 1k./2
metus) nei tiems, kuriems ji nebuvo atlikta [20,
21]. 2019 metų Cochrane duomenų bazėje
publikuotos apžvalgos duomenimis šie tyrimai
buvo įvertinti kaip vidutiniškai kokybiški,
kadangi maža tyrimų imtis kelia susirūpinimą
rezultatų kokybe [22]. Tikėtina, jog chirurginis
gydymas yra efektyvus, tačiau ligos eiga yra
gerybinė, per kurį laiką ji praeina savaime,
gliukokortikoidai dažniausiai padeda nutraukti
ūminį epizodą, o operacija visuomet yra susijusi
su komplikacijų rizika – pooperaciniu
kraujavimu [7].
Apibendrinimas
PFAPA sindromas vis dar yra paslaptis
dėl genetinės predispozicijos bei pilnai
neišaiškinto ligos mechanizmo. Nepaisant to,
kad sindromas ganėtinai dažnai pasireiškia
vaikystėje, jis gali išlikti ir suaugus. Vienas
svarbiausių uždavinių – PFAPA sindromo
diferencijavimas nuo kitų monogeninių
autouždegiminių ligų. Gydymui naudojami
gliukokortikoidai efektyviai kontroliuoja
periodinio karščiavimo epizodus. Operacinis
gydymas taip pat gali būti efektyvus ligos
paūmėjimų retinimui ar jų stabdymui. Visgi
PFAPA sindromas – dažniausiai gerybinio
pobūdžio liga, turinti gerą atsaką į gydymą
gliukokortikoidais ir paprastai praeinanti
savaime per keletą metų, todėl operacija nėra
pirmo pasirinkimo gydymo metodas.
Literatūra
1. B BK, Matkowska-kocjan A, Szenborn L.
The Pathogenesis of Periodic Fever , Aphthous
Stomatitis , Pharyngitis , and Cervical Adenitis
Syndrome : A Review of Current Research.
2015;2015:13–5.
2. Batu ED. Periodic fever, aphthous stomatitis,
pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA)
syndrome: main features and an algorithm for
clinical practice. Rheumatol. Int. [Internet].
Springer Berlin Heidelberg; 2019;0:0. Available
from: http://dx.doi.org/10.1007/s00296-019-
04257-0
3. Theodoropoulou K, Vanoni F, Hofer M.
Periodic Fever , Aphthous Stomatitis ,
Pharyngitis , and Cervical Adenitis ( PFAPA )
Syndrome : a Review of the Pathogenesis.
2016;1–7.
4. Wekell P. Quarterly Medical Review Periodic
fever , aphthous stomatitis , pharyngitis , and
cervical adenitis syndrome – PFAPA syndrome.
Presse Med. [Internet]. Elsevier Masson SAS;
2019; Available from:
https://doi.org/10.1016/j.lpm.2018.08.016
5. Bs NSA, Sartori-valinotti JC, Mb AJB. PT.
Clin. Dermatol. [Internet]. Elsevier B.V.; 2016;
Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.clindermatol.2016.02
.021
6. Amarilyo G, Rothman D, Manthiram K,
Edwards KM, Li SC, Marshall GS, et al.
Consensus treatment plans for periodic fever ,
aphthous stomatitis , pharyngitis and adenitis
syndrome ( PFAPA ): a framework to evaluate
treatment responses from the childhood arthritis
and rheumatology research alliance ( CARRA )
PFAPA work group. Pediatric Rheumatology;
2020;1–7.
7. Renko M. Towards better diagnostic criteria
for periodic fever , aphthous stomatitis ,
pharyngitis and adenitis syndrome. 2019;1385–
92.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
23
8. Wekell P, Karlsson A, Berg S, Fasth A,
Wekell P. Review of autoinflammatory
diseases, with a special focus on periodic fever,
aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical
adenitis. 2016;0.
9. Cekic S, Id O, Date R, Date R, Date A,
Articles O. Category of manuscript: Pediatric
Rheumatology and Pediatric Immunology Title:
“Is colchicine more effective to prevent PFAPA
episodes in MEFV variants ?” A running title:
“Prevent of PFAPA episodes” Muhammed
Gunes,. 2017;0–2.
10. Butbul Aviel Y, Harel L, Abu Rumi M, Brik
R, Hezkelo N, Ohana O, et al. Familial
Mediterranean Fever Is Commonly Diagnosed
in Children in Israel with Periodic Fever
Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis
Syndrome. J. Pediatr. [Internet]. Elsevier Inc.;
2019;204:270–4. Available from:
https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2018.08.080
11. Kettunen S, Lantto U, Koivunen P,
Tapiainen T, Uhari M, Renko M. Risk factors
for periodic fever , aphthous stomatitis ,
pharyngitis , and adenitis ( PFAPA ) syndrome :
a case-control study. European Journal of
Pediatrics; 2018;
12. Sag E, Bilginer Y, Ozen S.
Autoinflammatory Diseases with Periodic
Fevers. Current Rheumatology Reports;
2017;1–10.
13. Vanoni F, Theodoropoulou K, Hofer M.
PFAPA syndrome : a review on treatment and
outcome. Pediatr. Rheumatol. [Internet].
Pediatric Rheumatology; 2016;1–5. Available
from: http://dx.doi.org/10.1186/s12969-016-
0101-9
14. Vanoni F, Caorsi R, Aeby S, Cochard M,
Antón J, Berg S, et al. Towards a new set of
classification criteria for PFAPA syndrome.
Pediatric Rheumatology; 2018;2–5.
15. Manthiram K, Lapidus S, Edwards K.
Unraveling the pathogenesis of periodic fever ,
aphthous stomatitis , pharyngitis , and cervical
adenitis through genetic , immunologic , and
microbiologic discoveries : an update. 2017;1–
7.
16. Soriano A, Soriano M, Espinosa G, Manna
R. Current Therapeutic Options for the Main
Monogenic Autoinflammatory Diseases and
PFAPA Syndrome : Evidence-Based Approach
and Proposal of a Practical Guide. 2020;11:1–
19.
17. Dusser P, Hentgen V, Neven B, Koné-paut
I. Is colchicine an effective treatment in periodic
fever, aphtous stomatitis, pharyngitis, cervical
adenitis (PFAPA) syndrome? Jt. Bone Spine
[Internet]. Société française de rhumatologie;
2016;2:2–7. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2015.08.017
18. Syndrome AP, Manthiram K, Nesbitt E,
Morgan T, Edwards KM. Family History in
Periodic Fever , Aphthous Stomatitis ,
Pharyngitis ,. 2016;138.
19. Pehlivan E, Adrovic A, Sahin S, Barut K,
Cınar OK, Kasapcopur O. PFAPA Syndrome in
a Population with Endemic Familial
Mediterranean Fever. J. Pediatr. [Internet].
Elsevier Inc.; 2017;10–2. Available from:
https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2017.08.078
20. Trial C, Fever P, Stomatitis A, Syndrome A.
A Randomized , Controlled Trial of
Tonsillectomy in Periodic Fever ,. 2007;289–92.
21. Garavello W, Romagnoli M, Gaini RM.
Effectiveness of Adenotonsillectomy in PFAPA
Syndrome: A Randomized Study. J. Pediatr.
[Internet]. Mosby, Inc.; 2009;155:250–3.
Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2009.02.038
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
24
22. Burton MJ, Pollard AJ, Ramsden JD,
Chong LY, Venekamp RP. Tonsillectomy for
periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis
and cervical adenitis syndrome
(PFAPA). Cochrane Database Syst Rev.
2019;12(12):CD008669. Published 2019 Dec
30. doi:10.1002/14651858.CD008669.pub3