https://doi.org/10.53453/ms.2024.11.4
Pathophysiology and treatment of HIV-related neurocognitive
disorders – literature review
Dioniz Vysocki
1
, Lukas Pilipavičius
2
1
Faculty of Medicine, Vilnius University, Vilnius, Lithuania
2
Karoliniškių Polyclinic, Vilnius, Lietuva
Abstract
Background. Human immunodeficiency virus (HIV), once considered fatal, can now be managed with combined
antiretroviral treatment (CART). However, despite expectations of decreasing case numbers, Lithuania's 2022
HIV-1 statistics show an opposite trend. HIV infiltrates and reproduces in brain microglia within the first week of
infection, contributing to neurocognitive impairment in up to half of all patients. CART is not always successful
in brain virus eradication. A better understanding of pathophysiology of HIV in the brain is expected to lead to the
discovery of successful treatments for HIV neurocognitive disorders.
Aim: to review the literature on HIV-induced neurocognitive disorders and present their pathophysiology and
treatment options.
Methods. A literature review was conducted on the PubMed database, using keywords: "HIV“, "neurocognitive
disorder“, "dementia“, "antiretroviral therapy“, and "blood brain barrier“. Articles published in the last 14 years
in English were selected for the analysis.
Results. Brain microglia is a particularly favourable breeding ground for HIV. Cognitive impairment is related to
timing of antiretroviral therapy. Not all antiretroviral therapies penetrate the blood-brain barrier, so microglia cells
may remain an HIV reservoir even if no viremia is detected in blood. Pathological changes are observed in
laboratory and imaging studies even though viremia is suppressed in blood. Cognitive impairment less often
manifests as dementia and more often as milder disorders.
Conclusions. The main treatment for HIV-induced neurocognitive disorders remains the control of viremia with
CART. However, in some patients, latent HIV persists in the brain even after achieving systemic virological
control.
Keywords: HIV, neurocognitive, disorders, antiretroviral treatment.
Journal of Medical Sciences. 3 Nov, 2024 - Volume 12 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
Medical Sciences 2024 Vol. 12 (5), p. 39-46, https://doi.org/10.53453/ms.2024.11.4
39
Su ŽIV susijusių neurokognityvinių sutrikimų patofiziologija ir
gydymas – literatūros apžvalga
Dioniz Vysocki
1
, Lukas Pilipavičius
2
1
Medicinos fakultetas, Vilniaus universitetas, Vilnius, Lietuva
2
Karoliniškių poliklinika, Vilnius, Lithuania
Santrauka
Įvadas. Žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) infekcija yra gerai žinoma visuomenės sveikatos grėsmė, kuri iki
antiretrovirusinio gydymo atradimo 1996 m. buvo mirtina liga. Nors stebint bendras tendencijas atrodo, kad
infekcijos atvejų turėtų mažėti, 2022 m. Lietuvos ŽIV-1 statistika nurodo priešingai. Tyrimų dėka žinome, kad
virusas jau pirmąją savaitę patenka į galvos smegenų mikrogliją ir ten dauginasi, o antiretrovirusinis gydymas ne
visada sėkmingai išnaikina šį lėtinį uždegimą. Net iki pusės visų pacientų pasireiškia kognityvinių funkcinių
blogėjimas, kuris progresuoja iki su ŽIV-1 infekcija susijusių neurokognityvinių sutrikimų ir demencijos.
Tikimasi, kad geriau supratus infekcijos patofiziologiją smegenyse, pavyks atrasti sėkmingą ŽIV
neurokognityvinių sutrikimų gydymą.
Tikslas. Atlikti žmogaus imunodeficito viruso sukeliamų neurokognityvinių sutrikimų literatūros apžvalgą ir
pristatyti jų patofiziologiją ir gydymo būdus.
Metodika. Literatūros paieška atlikta „PubMed“ duomenų bazėje, naudojant raktažodžius: „žmogaus
imunodeficito virusas“, „ŽIV“, „neurokognityviniai sutrikimai“, „demencija“, „antiretrovirusinis gydymas“,
„kraujo smegenų barjeras“. Iš mokslinės literatūros šaltinių atrinktos temą atitinkančios publikacijos, paskelbtos
per paskutinius 14 metų anglų kalba.
Rezultatai. Smegenų mikroglija yra itin palanki terpė daugintis ŽIV. Kognityviniai sutrikimai susiję su
antiretrovirusinės terapijos paskyrimo laiku. Ne visos antiretrovirusinės terapijos gerai penetruoja kraujo-smegenų
barjerą, todėl mikroglijos ląstelės gali likti ŽIV rezervuaru net ir neaptinkant viremijos paciento kraujyje.
Laboratoriniuose ir vaizdiniuose tyrimuose patologiniai pokyčiai stebimi ir supresavus viremiją kraujyje.
Kognityviniai pažeidimai rečiau pasireiškia kaip demencija ir dažniau kaip lengvesni sutrikimai.
Išvados. Pagrindinis ŽIV sukeltų neurokognityvinių sutrikimų gydymas išlieka viremijos kontrolė
antiretrovirusiniais medikamentais. Tačiau daliai pacientų latentinis ŽIV išlieka smegenyse net ir pasiekus
sisteminę virusologinę kontrolę.
Raktažodžiai: ŽIV, neurokognityviniai, sutrikimai, antiretrovirusinis gydymas.
Journal of Medical Sciences. 3 Nov, 2024 - Volume 12 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
40
1. Įvadas
Žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) sukelta
visuomenės sveikatos krizė pasiekė piką prieš
maždaug 40 metų ir žmonija lengviau atsikvėpė
tik 1996 m., kai pradėta taikyti kombinuota
antiretrovirusinė terapija (angl. combination
antiretroviral therapy, CART) ligos mirtingumą
sumažino perpus (1). Išsivysčiusiose pasaulio
šalyse per kelis dešimtmečius pasiekta infekcijos
kontrolė ir ligos atvejų kasmet mažėja.
Remiantis ŽIV epidemiologine statistika
Lietuvoje, mūsų šalyje 2021 m. sergamumo
rodiklis buvo gerokai mažesnis nei Europos
Sąjungos vidurkis (4,3 atvejo ir 5,1 atvejo 100
tūkst. gyventojų atitinkamai) ir nuo praeito
amžiaus kasmet stabiliai mažėjo. Tačiau 2022 m.
fiksuotas rekordas, ir sergamumas ŽIV infekcija
2022 m., lyginant su 2021 m., padidėjo du kartus
nuo 4,3 iki 8,9 atvejo 100 tūkst. gyventojų (2).
Tokiam aukštam sergamumo rodikliui turėjo
įtakos didelis skaičius užregistruotų ŽIV
užsikrėtusių užsienio šalių piliečių (viso 119),
tačiau net ir apskaičiuojant ŽIV sergamumo
rodiklį be užsienio šalių piliečių – 2022 m. jis
sudarė 4,7 atvejo 100 tūkst. gyventojų, t. y.
sergamumas didėjo. Remiantis oficialia
statistika, kas antras užsikrėtęs asmuo buvo 30–
44 metų amžiaus, 60 proc. asmenų ŽIV infekcija
užsikrėtė heteroseksualių santykių metu. Tai yra
nerimą kelianti informacija, kadangi užsikrėtę
yra jauni, darbingo amžiaus asmenys, o
užkrėtimo būdas skiriasi nuo tradiciškai
asocijuojamo su ŽIV infekcija (paplitęs
mąstymas, kad ŽIV užsikrėčiama naudojant
intraveninius narkotikus ar homoseksualių
santykių metu), todėl tai gali lemti spartesnį
infekcijos plitimą, vėlesnį diagnozės nustatymo
laiką ir pavėluotas gydymo galimybes,
dažnesnes oportunistines infekcijas. Be
pastarųjų ir AIDS, ilgesnė negydytos ŽIV
infekcijos trukmė susijusi su didesne rizika
išsivystyti su ŽIV susijusiams neurokognity-
viniams sutrikimams (angl. HIV-associated
neurocognitive disorders, HAND), kurie ne tik
sumažina ligonio savarankiškumą ir gebėjimą
apsitarnauti, bet ir blogina gyvenimo kokybę ir
išgyvenamumo rodiklius (3). HAND gali
varijuoti nuo lengvų pažintinių funkcijų
sutrikimų iki demencijos, kuri gali būti mirtina.
Su ŽIV susijusi demencija buvo dažniausias
HAND iki CART laikotarpio, dabar
išsivysčiusiose pasaulio šalyse toks vėlyvos
stadijos psichiatrinis sutrikimas retas. Visgi
įdomu tai, kad nors taikant antiretrovirusinį
gydymą infekcijos kontrolei sunkios formos
HAND sutrikimų mažėja, bendras ŽIV pacientų
dalis, kuriems nustatomi kognityviniai
sutrikimai, nemažėja – HAND nustatomi 15-55
proc. visų sergančiųjų (4, 5). Dažniau nustatomi
kognityviniai sutrikimai, lengvai arba
vidutiniškai trikdantys kasdienę veiklą (6). Kai
kuriems pacientams sutrikimai turi polinkį
progresuoti (7). Net ir praėjus beveik pusei
amžiaus nuo ŽIV epidemijos protrūkio, su
infekcija susijusių neurokognityvinių sutrikimų
specifinis gydymas nėra atrastas ir remiasi
bendra kraujo viremijos kontrole naudojant
CART. Tačiau tyrimai rodo, kad viremija ne
visada koreliuoja su galvos smegenyse
vykstančiais pažeidimais (5), todėl HAND
patofiziologija tiriama toliau ir ieškoma
specifinių gydymo galimybių.
2. Metodika
Literatūros apžvalga atlikta medicininėje
duomenų bazėje „PubMed“. Paieškai naudoti
raktažodžiai: „žmogaus imunodeficito virusas“
(angl. human immunodeficiency virus), „ŽIV“
(angl. HIV), „neurokognityviniai sutrikimai“
(angl. neurocognitive disorders), „demencija“
Journal of Medical Sciences. 3 Nov, 2024 - Volume 12 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
41
(angl. dementia), „kombinuota antiretrovirusinė
terapija“ (angl. combination antiretroviral
therapy), „kraujo smegenų barjeras“ (angl. blood
brain barrier). Atrinktos temą atitinkančios
publikacijos, parašytos anglų kalba ir
publikuotos 2010-2024 metais. Atsižvelgus į
visus kriterijus, šioje literatūros apžvalgoje
remtasi 33-imis moksliniais straipsniais.
3. Rezultatai
3.1. HAND patofiziologija
Į žmogaus organizmą patekus ir pradėjus
daugintis ŽIV, jau pirmąją savaitę (3-5 d.)
infekuoti monocitai ir CD4+ ląstelės migruoja
per kraujo-smegenų barjerą ir infekuoja
astrocitus, makrofagus ir mikrogliją (8).
Pastarosios ląstelės sudaro iki penktadalio visų
galvos smegenų ląstelių ir yra itin jautrios ŽIV
infekcijai (9, 10). Ji pasižymi struktūrinėmis ir
funkcinėmis savybėmis, reikalingomis infekcijai
daugintis ir išlikti (11). Mikroglijoje ŽIV DNR
išlieka ir kraujyje nesant viremijos, todėl galvos
smegenys laikomos ŽIV infekcijos rezervuaru
net ir supresavus infekciją (12, 13). Besi-
daugindamas virusas išskiria baltymus gp120 ir
Tat, taip pat uždegiminius citokinus, chemokinus
ir oksidacinio streso mediatorius, kurie sukelią
lėtinį uždegimą, imuninių ląstelių aktyvaciją ir
neuronų destrukciją (14). Daugelis išskiriamų
metabolitų trikdo neuronų sinapsių funk-
cionavimą, o Tat baltymas tiesiogiai skatina
neuronų apoptozę ir pasižymi neurotoksiškumu
dėl sukeliamos neuromediatoriaus glutamato
veiklos disreguliacijos (15). Smegenyse vyks-
tantis uždegimas padidina kraujo-smegenų
barjero pralaidumą, todėl į audinius patenka dar
daugiau viruso dalelių ir uždegiminių media-
torių, tokių kaip interleukinas-6 ir tumoro
nekrozės faktorius alfa (TNF-alfa)(16).
Uždegimo sukeltas oksidacinis stresas,
mitochondrijų disfunkcija, sutrikusi neurotrofika
ir lipidų peroksidaciją kartu su tiesioginiu viruso
replikacijos sukeltu neuronų pažeidimu sudaro
HAND patofiziologinę grandinę (17). Manoma,
kad susijusi ir genetika: APOE ε4 alelis, kuris
susietas su didesne Alzheimerio ligos
išsivystymo rizika, yra susijęs ir su didesne ŽIV
užsikrėtusių asmenų kognityvinių funkcijų
pablogėjimo rizika (18).
3.2. HAND ir gydymas CART
Vienintelis ŽIV infekcijos (ir kartu jos sukeltų
neurokognityvinių sutrikimų) gydymas šiai
dienai yra kombinuota antiretrovirusinė terapija.
Tačiau gydant HAND ši terapija veiksmin-
giausia gydymą pradėjus anksti (tyrimas atliktas
lyginant CART veiksmingumą skyrus iškart po
diagnozės versus 24 savaitės po diagnozės)(19)
ir poveikis pasireiškia tik daliai pacientų (20).
2010 metų tyrimo duomenimis, iš 1,5 tūkst.
CART vartojančių sergančiųjų net pusė (47
proc.) turėjo HAND, o 2014 metų tyrimas
parodė, kad net ir vartojant CART ir pasiekus
ilgalaikę viremijos supresiją kraujyje, dalis
pacientų progresuoja nuo asimptomio iki
kasdienę veiklą trikdančio HAND (4, 7). Kaip
minėta, atradus ŽIV gydymą sunkių formų
HAND stipriai sumažėjo (dabar ŽIV sukelta
demencija sudaro tik du procentus visų HAND),
bet lengvesnių formų HAND pasireiškimas
klinikinėje praktikoje nemažėja, o sutrikimai
pasireiškia anksčiau ligos eigoje ir mažiau
imunosupresuotiems asmenims nei prieš CART
erą (21). Net ir asimptomiai sutrikimai siejami su
triskart išaugusia mirtingumo rizika, lyginant su
ŽIV pacientais be HAND (22). Kombinuota
antiretrovirusinė terapija siejama su
kognityvinės patologijos stabilizavimu, ne
gydymu: iš 197 ŽIV pacientų, tik 10 proc.
kognityvinės funkcijos gydymo eigoje pagerėjo,
Journal of Medical Sciences. 3 Nov, 2024 - Volume 12 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
42
77 proc. pažintinės funkcijos keturių metų
laikotarpiu išliko stabilios, o 13 proc. pacientų
jos blogėjo (23). Kito tyrimo duomenimis, šiais
laikais asimptominiai (kasdienės veiklos ir
apsitarnavimo nesutrikdantys) HAND sudaro
apie 70 proc. visų HAND, bet net ketvirtadaliui
pacientų jie progresuoja (4). Remiantis pateikta
informacija, ŽIV sukelti neurokognityviniai
sutrikimai specifinio gydymo neturi ir dabartinė
pacientų priežiūra orientuota į sutrikimo
progresavimo stabdymą.
3.3. Terapinė pažanga
Atliekama daugybė klinikinių tyrimų, kurių
metu bandoma atrasti gydymą, galintį užkirsti
kelią HAND išsivystymui. Vienas tiriamų
metodų – išnaikinti ŽIV rezervuarą galvos
smegenų ląstelėse. Manoma, kad bėgant laikui
uždegimas smegenyse tampa latentinis, todėl
CART jo paveikti negali ir kognityvinio
pažeidimo laipsnis nekoreliuoja su kraujyje
esančia viremija. Norint sustabdyti lėtinį
uždegimą, virusą reikia aktyvuoti ir sužadinti
imuninį atsaką, todėl kuriami latentiškumą
veikiantys preparatai (angl. latency-reversing
agents)(24). Kitas metodas – rinktis CART,
pasižyminčią didžiausia geba difunduoti per
kraujo-smegenų barjerą (25, 26). Deja, dažnai
šie medikamentai būna labiau toksiški nei
mažesnio centrinės nervų sistemos pralaidumo
vaistai, ir nors klinikiniais tyrimais įrodyta, kad
jie sumažina viremiją cerebrospinaliniame
skystyje, nėra tyrimų, patvirtinančių įtaką
HAND išsivystymui (27). Įdomu tai, kad geriau
per kraujo-smegenų barjerą difunduojantys
medikamentai pasižymėjo didesniu neuro-
toksiškumu nei įprasta CART, ir tai sukėlė
įtarimų, kad ŽIV antiretrovirusinė terapija yra
neurotoksiška, pasižymi kognityvine pažaida ir
gali sukelti HAND (28-31). Tačiau CART yra
gyvybę gelbstintis gydymas, kuris ŽIV
sergantiesiems negali būti nutrauktas, todėl šių
tyrimų rezultatai ir toliau tik interpretuojami.
Naujų vaistų atradimo nenumatoma –
farmacinėms kompanijoms trūksta finansinių
paskatų gydyti HAND. Kol kas perspek-
tyviausiai atrodo intranazalinis insulinas, kuris
kelių klinikinių tyrimų metu tiek sveikiems, tiek
Alzheimerio liga sergantiems žmonėms
pagerino kognityvines funkcijas (32). Insulinas
pasižymi įvairiu metaboliniu ir neurotrofiniu
poveikiu ir gali tiesiogiai slopinti uždegiminių
citokinų aktyvumą galvos smegenų audiniuose
(33). Atliekant bandymus su pelėmis,
intranazalinė insulino terapija atsatė HAND
sukeltus hipokampo pažeidimus ir pagerino
kognityvinę funkciją iki sveikos pelių
populiacijos lygio (34). Tyrimai su žmonėmis
dar nėra atliekami.
4. Išvados
Su ŽIV susiję neurokognityviniai sutrikimai
pasireiškia iki pusės visų pacientų ir yra susiję su
viruso rezervuaru galvos smegenų mikroglijoje.
CART apsaugo nuo sunkių formų kognityvinių
sutrikimų, tačiau daliai pacientų išlieka
kasdienių kognityvinių funkcijų sutrikimai,
kurie gali progresuoti.
Literatūros šaltiniai
1. Sacktor N. Changing clinical phenotypes of
HIV-associated neurocognitive disorders. J
Neurovirol. 2018 Apr;24(2):141-145.
2. https://nvsc.lrv.lt/lt/uzkreciamuju-ligu-
valdymas/pasauline/ziv-aids-epidemiologine-
situacija-lietuvoje-europoje-pasaulyje/
3. Saylor D, Dickens AM, Sacktor N, Haughey
N, Slusher B, Pletnikov M, Mankowski JL,
Brown A, Volsky DJ, McArthur JC. HIV-
associated neurocognitive disorder--
Journal of Medical Sciences. 3 Nov, 2024 - Volume 12 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
43
pathogenesis and prospects for treatment. Nat
Rev Neurol. 2016 Apr;12(4):234-48.
4. Heaton RK, Clifford DB, Franklin DR Jr,
Woods SP, Ake C, Vaida F, Ellis RJ, Letendre
SL, Marcotte TD, Atkinson JH, Rivera-Mindt M,
Vigil OR, Taylor MJ, Collier AC, Marra CM,
Gelman BB, McArthur JC, Morgello S, Simpson
DM, McCutchan JA, Abramson I, Gamst A,
Fennema-Notestine C, Jernigan TL, Wong J,
Grant I; CHARTER Group. HIV-associated
neurocognitive disorders persist in the era of
potent antiretroviral therapy: CHARTER Study.
Neurology. 2010 Dec 7;75(23):2087-96.
5. Heaton RK, Franklin DR, Ellis RJ,
McCutchan JA, Letendre SL, Leblanc S, et al.
HIV-associated neurocognitive disorders before
and during the era of combination antiretroviral
therapy: differences in rates, nature, and
predictors. Journal of
neurovirology. 2011;17(1):3–16.
6. McArthur JC, Steiner J, Sacktor N, Nath A.
Human immunodeficiency virus-associated
neurocognitive disorders: Mind the gap. Annals
of neurology. 2010;67(6):699–714.
7. Grant I, Franklin DR Jr, Deutsch R, Woods SP,
Vaida F, Ellis RJ, Letendre SL, Marcotte TD,
Atkinson JH, Collier AC, Marra CM, Clifford
DB, Gelman BB, McArthur JC, Morgello S,
Simpson DM, McCutchan JA, Abramson I,
Gamst A, Fennema-Notestine C, Smith DM,
Heaton RK; CHARTER Group. Asymptomatic
HIV-associated neurocognitive impairment
increases risk for symptomatic decline.
Neurology. 2014 Jun 10;82(23):2055-62.
8. Whitney J.B., Hill A.L., Sanisetty S.,
Penaloza-MacMaster P., Liu J., Shetty M.,
Parenteau L., Cabral C., Shields J., Blackmore
S., et al. Rapid seeding of the viral reservoir prior
to SIV viraemia in rhesus monkeys. Nat. Cell
Biol. 2014;512:74–77.
doi: 10.1038/nature13594.
9. Polazzi E., Monti B. Microglia and
neuroprotection: From in vitro studies to
therapeutic applications. Prog.
Neurobiol. 2010;92:293–315.
doi: 10.1016/j.pneurobio.2010.06.009.
10. Cenker J.J., Stultz R.D., McDonald D. Brain
Microglial Cells Are Highly Susceptible to HIV-
1 Infection and Spread. AIDS Res. Hum.
Retrovir. 2017;33:1155–1165.
doi: 10.1089/aid.2017.0004.
11. Eisele E., Siliciano R.F. Redefining the Viral
Reservoirs that Prevent HIV-1
Eradication. Immunity. 2012;37:377–388.
doi: 10.1016/j.immuni.2012.08.010.
12. Ko A., Kang G., Hattler J.B., Galadima H.I.,
Zhang J., Li Q., Kim W.-K. Macrophages but not
Astrocytes Harbor HIV DNA in the Brains of
HIV-1-Infected Aviremic Individuals on
Suppressive Antiretroviral Therapy. J.
Neuroimmune Pharmacol. 2019;14:110–119.
doi: 10.1007/s11481-018-9809-2.
13. Gray L.R., Roche M., Flynn J.K., Wesselingh
S.L., Gorry P.R., Churchill M.J. Is the central
nervous system a reservoir of HIV-1? Curr.
Opin. HIV Aids. 2014;9:552–558.
doi: 10.1097/COH.0000000000000108.
14. Rappaport J, Volsky DJ. Role of the
macrophage in HIV-associated neurocognitive
disorders and other comorbidities in patients on
effective antiretroviral treatment. J Neurovirol.
2015;21:235–41.
15. Elendu C, Aguocha CM, Okeke CV, Okoro
CB, Peterson JC. HIV-related neurocognitive
disorders: Diagnosis, Treatment, and Mental
Health Implications: A Review. Medicine
(Baltimore). 2023 Oct 27;102(43):e35652.
16. Valcour VG, Ananworanich J, Agsalda M, et
al.. HIV DNA reservoir increases risk for
Journal of Medical Sciences. 3 Nov, 2024 - Volume 12 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
44
cognitive disorders in cART-naïve
patients. PLoS One. 2013;8:e70164. Erratum in:
PLoS One. 2014;9(1).
doi:10.1371/annotation/18c308ec-1cff-4e93-
b4bb-6c9fc3a25a15.
17. Kovalevich J, Langford D. Neuronal
toxicity in HIV CNS disease. Future Virol.
2012;7:687–98.
18. Mind Exchange Working
Group. Assessment, diagnosis, and treatment of
HIV-associated neurocognitive disorder: a
consensus report of the mind exchange
program. Clin Infect Dis. 2013;56:1004–17.
19. Robertson KR. Can we afford to wait? ART
and the CNS Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections (CROI); Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections
(CROI); Feb. 13, 2017; Seattle, WA. p. 2017.
20. Crum-Cianflone NF, Moore DJ, Letendre S,
Poehlman Roediger M, Eberly L, Weintrob A,
Ganesan A, Johnson E, Del Rosario R, Agan BK,
Hale BR. Low prevalence of neurocognitive
impairment in early diagnosed and managed
HIV-infected persons. Neurology. 2013;80:371–
379. doi: 10.1212/WNL.0b013e31827f0776.
21. Simioni S, Cavassini M, Annoni JM,
Rimbault Abraham A, Bourquin I, Schiffer V,
Calmy A, Chave JP, Giacobini E, Hirschel B, Du
Pasquier RA. Cognitive dysfunction in HIV
patients despite long-standing suppression of
viremia. AIDS. 2010;24:1243–1250.
22. Vivithanaporn P, Heo G, Gamble J, Krentz
HB, Hoke A, Gill MJ, et al. Neurologic disease
burden in treated HIV/AIDS predicts survival: a
population-based
study. Neurology. 2010;75(13):1150–8.
23. Sacktor N, Skolasky RL, Seaberg E, Munro
C, Becker JT, Martin E, et al. Prevalence of HIV-
associated neurocognitive disorders in the
Multicenter AIDS Cohort
Study. Neurology. 2016;86(4):334–40.
24. Hill AL, Rosenbloom DI, Fu F, Nowak MA,
Siliciano RF. Predicting the outcomes of
treatment to eradicate the latent reservoir for
HIV-1. Proc Natl Acad Sci
USA. 2014;111:13475–13480.
25. Letendre SL, et al. ING116070: a study of the
pharmacokinetics and antiviral activity of
dolutegravir in cerebrospinal fluid in HIV-1-
infected, antiretroviral therapy-naive
subjects. Clin Infect Dis. 2014;59:1032–1037.
26. Ellis RJ, et al. Randomized trial of central
nervous system-targeted antiretrovirals for HIV-
associated neurocognitive disorder. Clin Infect
Dis. 2014;58:1015–1022.
27. Cusini A, Vernazza PL, Yerly S, Decosterd
LA, Ledergerber B, Fux CA, Rohrbach J,
Widmer N, Hirschel B, Gaudenz R, Cavassini M,
Klimkait T, Zenger F, Gutmann C, Opravil M,
Gunthard HF, Swiss HIVCS. Higher CNS
penetration-effectiveness of long-term
combination antiretroviral therapy is associated
with better HIV-1 viral suppression in
cerebrospinal fluid. J Acquir Immune Defic
Syndr Hum Retrovirol. 2013;62:28–35.
doi: 10.1097/QAI.0b013e318274e2b0.
28. Etherton MR, Lyons JL, Ard KL. HIV-
associated neurocognitive disorders and
antiretroviral therapy: current concepts and
controversies. Curr Infect Dis
Rep. 2015;17:485.
29. Robertson K, Liner J, Meeker RB.
Antiretroviral neurotoxicity. J
Neurovirol. 2012;18:388–399.
30. Tovar-y-Romo LB, et al. Dendritic spine
injury induced by the 8-hydroxy metabolite of
efavirenz. J Pharmacol Exp
Ther. 2012;343:696–703.
Journal of Medical Sciences. 3 Nov, 2024 - Volume 12 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
45
31. Ma Q, et al. Long-term efavirenz use is
associated with worse neurocognitive
functioning in HIV-infected patients. J
Neurovirol. 2015.
32. Craft S, et al. Intranasal insulin therapy for
Alzheimer disease and amnestic mild cognitive
impairment: a pilot clinical trial. Arch
Neurol. 2012;69:29–38
33. Craft S, Cholerton B, Baker LD. Insulin and
Alzheimer’s disease: untangling the web. J
Alzheimers Dis. 2013;33:S263–S275.
34. Kim BH, Kelschenbach J, Borjabad A, Hadas
E, He H, Potash MJ, Nedelcovych MT, Rais R,
Haughey NJ, McArthur JC, Slusher BS, Volsky
DJ. Intranasal insulin therapy reverses
hippocampal dendritic injury and cognitive
impairment in a model of HIV-associated
neurocognitive disorders in EcoHIV-infected
mice. AIDS. 2019 May 1;33(6):973-984.
Journal of Medical Sciences. 3 Nov, 2024 - Volume 12 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
46