Metabolic myopathies: a literature review

Gabija Jasionytė

1

, Evelina Juciūtė

1

1

Faculty of Medicine, Vilnius University, Vilnius, Lithuania

Abstract

Background. Metabolic myopathies are a diverse group of genetic disorders, arising from defects in glycogen

myopathies”, “glycogen storage disorder”, “fatty acid oxidation disorder”, „mitochondrial myopathy“. Articles

published in the last 15 years in English were selected for the analysis.

Results. Glycogen storage diseases present with high-intensity exercise, whereas fatty acid oxidation defects and

mitochondrial myopathies usually present during endurance-type activities or fasting, causing symptoms such as

muscle pain and rhabdomyolisis. An accurate diagnosis is important to determine appropriate therapies including

lifestyle modification, nutritional intervention, cofactor treatment, and proper exercise prescription, and for

providing accurate genetic counseling.

Conclusions. The most common of metabolic myopathies are complex and rare diseases. A patient‘s medical

history is a critical part of the workup in a patient presenting with rhabdomyolysis, with a lifelong history of

exercise intolerance and recurrent rhabdomyolysis being the two most common predictors of an underlying

Metabolinės miopatijos: literatūros apžvalga

Gabija Jasionytė

1

, Evelina Juciūtė

1

1

Vilniaus universitetas, Medicinos fakultetas, Vilnius, Lietuva

Santrauka

Įvadas. Metabolinės miopatijos - tai įvairi genetinių sutrikimų grupė, atsirandanti dėl glikogeno skaidymo

Metodika. Literatūros paieška atlikta „PubMed“ duomenų bazėje, naudojant raktažodžius: „metabolinė

miopatija“, „glikogeno kaupimo sutrikimas“, „riebalų rūgščių oksidacijos sutrikimas“, „mitochondrinės

miopatijos“. Iš mokslinės literatūros šaltinių atrinktos temą atitinkančios publikacijos, paskelbtos per paskutinius

15 metų anglų kalba.

Rezultatai. Glikogeno kaupimo ligos pasireiškia atliekant didelio intensyvumo fizinį krūvį, o riebalų rūgščių

oksidacijos defektai ir mitochondrijų miopatijos paprastai pasireiškia atliekant ištvermės tipo veiklą arba

badaujant, ir sukelia tokius simptomus kaip raumenų skausmas ir rabdomiolizė. Tiksli metabolinės miopatijos

diagnozė yra svarbi nustatant tinkamą gydymą, įskaitant gyvenimo būdo keitimą, mitybos plano sudarymą,

gydymą kofaktoriais ir tinkamą fizinių pratimų skyrimą, taip pat siekiant suteikti tikslias genetines konsultacijas.

Išvados. Dažniausiai pasitaikančios metabolinės miopatijos (glikogeno kaupimo sutrikimai, riebalų rūgščių

mitochondrinės miopatijos.

1. Įvadas

Metabolinės miopatijos yra heterogeninė ląstelių

metabolizmo sutrikimų grupė, kuriai būdinga

nepakankama energijos gamyba dėl specifinių

glikogeno, lipidų ar mitochondrijų metabolizmo

defektų. Klinikiniu požiūriu metabolinės

miopatijos gali būti vertinamos kaip statiniai

pacientams būdingi su fiziniu krūviu susiję

simptomai (mėšlungis, mialgija, fizinio krūvio

netoleravimas, mioglobinurija) (1). Į

metabolines miopatijas reikėtų atsižvelgti

diferencinėje diagnostikoje pacientams, kuriems

pasireiškia fizinio krūvio sukelti raumenų

simptomai, statinė ar progresuojanti miopatija,

izoliuotas neuromuskulinis kvėpavimo

silpnumas ir raumenų ligos, susijusios su

sisteminėmis ligomis (2). Dažniausiai

daugiasisteminiai sutrikimai (3). Diagnostinis

įtariamos metabolinės miopatijos įvertinimas

priklauso nuo ligos pradžios amžiaus, simptomų

pasireiškimo (dinaminiai ar statiniai simptomai)

ir gretutinių susirgimų, ir gali apimti kraujo

tyrimus (kreatinkinazės (CK), laktato,

acilkarnitino ir aminorūgščių profilį), šlapimo

(organinių rūgščių ir mioglobino) tyrimus,

elektromiografiją (EMG), dilbio fizinį krūvį,

raumenų biopsiją, biocheminę analizę,

Anksčiau AMPD1 trūkumas taip pat buvo

laikomas metaboline miopatija, tačiau šis

fermentas tiesiogiai nedalyvauja substratų

apykaitoje, o jo trūkumas žmogaus organizme

yra kompensuojamas (6).

Fizinio krūvio pradžioje taip pat suaktyvėja

kreatino-fosfokreatino sistema, o adenozino

maždaug po 2 minučių nuo fizinio krūvio

nutraukimo, naudojant mitochondrijų gaminamą

ATP. Kreatino-fosfokreatino sistemos

aktyvinimas taip pat svarbus skatinant

mitochondrijų kvėpavimą. Fizinio krūvio metu

suaktyvėja ir glikogenolizė bei glikolizė, o

laktato dehidrogenazė gamina laktatą (5, 7). Po

kelių pirmųjų raumenų susitraukimo minučių

padidėja aerobinis kvėpavimas per

trikarboksirūgščių (TCA) ciklą ir

oksidacijos patenka į mitochondriją, atitinkamai

į I-ą ir II-ą kompleksą, ir skatina protonų

judėjimą į tarpmembraninę erdvę bei didina

protonų varomąją jėgą. NADH + H

oksidacijos elektronai naudojami molekuliniam

deguoniui redukuoti į vandenį IV-ame

komplekse. Protonų varomoji jėga naudojama

ATP sintezei V-ame komplekse (4, 8).

Fizinio krūvio metu pasirenkamas energinis

substratas priklauso nuo daugelio veiksnių,

max)

max) pagrindinis raume-

sergančių metaboline miopatija, simptomai

pasireiškia jau vaikystėje (11). Vaikystėje

pasireiškusi mialgija, pigmenturija ar

encefalopatija (bei su ja buvęs karščiavimas)

kelia riebalų rūgščių oksidacijos defekto ar

mitochondrijų miopatijos įtarimą. Glikogeno

kaupimo ligos paprastai pasireiškia didesnio

miopatijų simptomai dažnai stebimi atliekant

ilgesnės trukmės fizinį krūvį, arba esant

papildomam metaboliniam stresui. Kitas

mitochondrijų sutrikimo požymis yra

anamnezėje ar tyrimuose stebimi patologiniai

simptomai (hipoakuzija, ptozė, regos nervo

atrofija, epilepsija, ataksija, kardiomiopatija, 2

tipo cukrinis diabetas). Pacientams, kuriems

anksčiau buvo pasikartojanti rabdomiolizė,

labiau tikėtina, kad bus diagnozuota metabolinė

karščiavimui), didelis karštis, drėgmė, ilgalaikis

badavimas, hipo/hipertirozė, didelis vitamino D

trūkumas. Reikėtų sekti CK aktyvumą kraujo

serume tol, kol koncentracija bus normos ribose.

Taip pat svarbu stebėti inkstų funkciją, nes

ūminė kanalėlių nekrozė yra viena

pavojingiausių rabdomiolizės pasekmių (11, 13).

3.3. Glikogeno kaupimo ligos

Glikogeno kaupimo ligos (GSD), dar vadinamos

būdingi pirmiausia su fiziniu krūviu susiję

simptomai, ir grupę, kuriai būdingi fiksuoti

simptomai dėl raumenų atrofijos ir silpnumo.

Dinaminio fizinio krūvio sukelti simptomai

reiškia "ūmią energijos krizę" skeleto

raumenyse, kurią sukelia ATP pasiūlos ir

paklausos neatitikimas (14). Nors raumenų

minutes po fizinio krūvio, arba jei fizinio krūvio

intensyvumas viršija anaerobinį slenkstį,

pasireiškia raumenų mėšlungis (16, 17).

Mėšlungio simptomai fizinio krūvio metu gali

būti sušvelninti sumažinus fizinio krūvio

intensyvumą arba pailsėjus ir atsargiai

atnaujinus veiklą (antrojo vėjo fenomenas) (13).

Taigi, šios grupės pacientai fizinį krūvį toleruoja

prastai, o nemaža dalis taip pat nors kartą

gyvenime patiria rabdomiolizę, indukuotą

antrąjį ar trečiąjį gyvenimo dešimtmetį, bet gali

pasireikšti ir vėliau, kadangi pacientai prisitaiko

prie savo sutrikimo vengdami fizinio krūvio ar

pradėdami nuo labai mažo fizinio krūvio ir

intensyvumo, pamažu didindami intensyvumą,

kai aerobinė medžiagų apykaita tampa

vyraujančia. Dėl to glikogeno sankaupų

miopatinių ligų diagnozė dažnai vėlyva, nes

daugelis pacientų mano, kad jie tiesiog „nėra

geri sportininkai“, ir dažnai pritaiko veiklą, kad

matavimams. Normali reakcija yra laktato ir

amoniako padidėjimas daugiau kaip 3 kartus

viršijantis pradinį lygį. Jei glikogeno kaupimo

sutrikimas remiantis anamneze yra labai

tikėtinas, dažniausiai iš karto atliekamas

genetinis tyrimas (14, 17). Gydymas apima

būdingų ligos padarinių stebėjimą, badavimo

ir neutrofilų funkcijos sutrikimams gydyti

sergant Ib GSD. Diagnozavimo, valdymo ir

galutinio gydymo pažanga turi įtakos natūraliai

ligos eigai, taigi ir sergamumui bei mirtingumui

(18).

3.4. Riebalų rūgščių oksidacijos

sutrikimas

Riebalų rūgštys skirstomos pagal

angliavandenilių skaičių į trumpas (2-4),

tiesiogiai patekti į mitochondrijų matricą β

oksidacijai. Visi su metabolinėmis miopatijomis

susiję riebalų rūgščių oksidacijos defektai yra

autosominiai recesyviniai sutrikimai, o karnitino

palmitoiltransferazės 2 (CPT2) trūkumas

pasitaiko maždaug 2,5 karto rečiau (maždaug

1/250 000) nei McArdle liga (4). Riebalų rūgščių

oksidacijos sutrikimai pasireiškia įvairiais

klinikiniais požymiais, ypač tuose organuose,

kurie priklauso nuo energijos gamybos

Serumo acilkarnitino profilis yra jautriausias ir

specifiškiausias riebalų rūgščių oksidacijos

defekto tyrimas. Šis tyrimas paprastai būna

pakitęs tarp ūmių įvykių, tačiau, atlikus tyrimą

naktį nevalgius, po aerobinio fizinio krūvio testo

arba ūminės rabdomiolizės metu, jo

koncentracija dar labiau padidėja, kartu padidėja

miopatija (NLSDM) įtarimą, dėl PNPLA2 geno,

koduojančio ATGL baltymą, kuris reikalingas

intramieliniams lipidams skaidyti, mutacijų.

Nors šis sutrikimas sukelia lėtai progresuojantį

miopatinį silpnumą ir kardiomiopatiją antrajame

ir trečiajame gyvenimo dešimtmetyje, daugelis

pacientų jau ankstyvoje jaunystėje netoleruoja

fizinio krūvio (20). EMG ir nervų laidumo

tyrimai paprastai būna be pakitimų, esant riebalų

rūgščių oksidacijos defektams, tačiau esant ilgos

aktyvumą nevalgius arba sergant gretutine liga ir

(arba) ilgai trunkantį ištvermės fizinį krūvį.

Dauguma pacientų toleruoja pasipriešinimo

pratimus arba trumpesnius krūvius. Reikėtų

vengti ilgo badavimo ir katabolizmo metu

palaikyti nuolatinį energijos tiekimą

paprastaisiais angliavandeniais per burną arba į

veną. Tiems, kurie negali toleruoti maitinimo per

burną, gliukozės vartojimas į veną turi būti

pradėtas nedelsiant, kad būtų palaikomas

fiksuotas silpnumas ir fizinio krūvio

netoleravimas su rabdomiolize arba be jos (4).

Dauguma pacientų, sergančių pirmine

mitochondrijų miopatija, netoleruoja fizinio

krūvio dėl mažo VO

max. Klinikinis iššūkis yra

tas, kad fizinio krūvio netoleravimu pasireiškia

daugelis sutrikimų, kurie gali būti daug dažnesni

kai kuriems pacientams, sergantiems pirmine

mitochondrijų miopatija, būna kitų mitochon-

drijų citopatijų požymių (pvz., traukuliai,

encefalopatija, regos nervo atrofija), kurie gali

užgožti fizinio krūvio netoleravimą ir net

fiksuotą silpnumą (4, 15). Skirtingai nuo riebalų

rūgščių oksidacijos defektų ar glikogeno

kaupimo ligų, kur rabdomiolizė ir pigmenturija

yra labai dažni klinikiniai požymiai, daugeliui

pacientų, sergančių pirmine mitochondrijų

raumenų silpnumo laipsnis yra variabilus. Kai

kuriems pacientams raumenų silpnumas yra

progresuojantis, gali paveikti ir diafragmą bei

kitus kvėpavimo raumenis (24, 25).

Mitochondrinių miopatijų diagnostika apima

daugiadisciplininį požiūrį. Anamnezė ir fizinis

bei neurologinis ištyrimas yra labai svarbūs ne

tik norint nustatyti galimą mitochondrijų

miopatijos diagnozę, bet ir pasiūlyti

tinkamiausius diagnostinius tyrimus.

max ir aukštas