Gintarė Petreikytė1, Žygimantas Mickus1, Evaldas Padervinskis2
1Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Faculty of Medicine, Kaunas, Lithuania
2Lithuanian University of Health Sciences Kauno Klinikos, Department of Otorhinolaryngology, Kaunas, Lithuania
Abstract
Background. It is known that the development of laryngeal squamous cell carcinoma (LSCC) is influenced by smoking, alcohol consumption and other factors. As the prevalence of gastroesophageal reflux disease (GERD) and LSCC increases, there is more and more discussion in the world about the negative effects of long-term gastric irritation on laryngeal mucosa. Accordingly, novel data presents that GERD can be an independent etiological risk factor of LSCC.
Aim: to evaluate the characteristics of laryngeal squamous cell carcinoma and gastroesophageal reflux disease and possible relationship between these pathologies.
Methods. The search for literature was performed in online databases using the following keywords and their combinations: gastroesophageal reflux disease, laryngopharyngeal reflux, helicobacter pylori, laryngeal squamous cell carcinoma, laryngeal malignancy, laryngeal mucosa. 10 main publications were included. Descriptive analysis was used to analyze the literature.
Results. H. pylori colonization and long-term irritation of the larynx with gastric content can cause inflammatory damage and carcinogenic progression of the epithelium. Patients diagnosed with reflux are 2.47 times more likely to have laryngeal cancer and the association remains when controlling for other risk factors, such as smoking and alcohol consumption. Additionally, patients, who previously underwent antireflux surgery, have a reduced risk of laryngeal cancer.
Conclusions. GERD can be associated with the development of LSCC, independently from smoking and alcohol consumption. Long-term irritation with gastric acid, H. pylori colonization can cause microscopic and macroscopic changes in the laryngeal mucosa, which can induce chronic inflammation and oncological progression.
Keywords: laryngeal squamous cell carcinoma, laryngeal cancer, gastroesophageal reflux, laryngopharyngeal reflux, h. pylori
https://doi.org/10.53453/ms.2023.5.11
Laryngeal squamous cell carcinoma and gastroesophageal reflux
disease: literature review
Gintarė Petreikytė
1
, Žygimantas Mickus
1
, Evaldas Padervinskis
2
1
Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Faculty of Medicine, Kaunas, Lithuania
2
Lithuanian University of Health Sciences Kauno Klinikos, Department of Otorhinolaryngology, Kaunas,
Lithuania
Abstract
Background. It is known that the development of laryngeal squamous cell carcinoma (LSCC) is influenced by
smoking, alcohol consumption and other factors. As the prevalence of gastroesophageal reflux disease (GERD)
and LSCC increases, there is more and more discussion in the world about the negative effects of long-term gastric
irritation on laryngeal mucosa. Accordingly, novel data presents that GERD can be an independent etiological
risk factor of LSCC.
Aim: to evaluate the characteristics of laryngeal squamous cell carcinoma and gastroesophageal reflux disease
and possible relationship between these pathologies.
Methods. The search for literature was performed in online databases using the following keywords and their
combinations: gastroesophageal reflux disease, laryngopharyngeal reflux, helicobacter pylori, laryngeal squamous
cell carcinoma, laryngeal malignancy, laryngeal mucosa. 10 main publications were included. Descriptive analysis
was used to analyze the literature.
Results. H. pylori colonization and long-term irritation of the larynx with gastric content can cause inflammatory
damage and carcinogenic progression of the epithelium. Patients diagnosed with reflux are 2.47 times more likely
to have laryngeal cancer and the association remains when controlling for other risk factors, such as smoking and
alcohol consumption. Additionally, patients, who previously underwent antireflux surgery, have a reduced risk of
laryngeal cancer.
Conclusions. GERD can be associated with the development of LSCC, independently from smoking and alcohol
consumption. Long-term irritation with gastric acid, H. pylori colonization can cause microscopic and
macroscopic changes in the laryngeal mucosa, which can induce chronic inflammation and oncological
progression.
Keywords: laryngeal squamous cell carcinoma, laryngeal cancer, gastroesophageal reflux, laryngopharyngeal
reflux, h. pylori.
Journal of Medical Sciences. 11 May, 2023 - Volume 11 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
Medical Sciences 2023 Vol. 11 (4), p. 93-107, https://doi.org/10.53453/ms.2023.5.11
93
Gerklų plokščiųjų ląstelių karcinoma ir gastroezofaginio refliukso
liga: literatūros apžvalga
Gintarė Petreikytė
1
, Žygimantas Mickus
1
, Evaldas Padervinskis
2
1
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos fakultetas, Kaunas, Lietuva
2
Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno Klinikos, Ausų, nosies ir gerklės ligų klinika, Kaunas,
Lietuva
Santrauka
Įvadas. Nustatyta, kad gerklų plokščiųjų ląstelių karcinomos (GPLK) išsivystymui turi įtakos rūkymas, alkoholio
vartojimas ir kiti veiksniai. Didėjant gastroezofaginio refliukso ligos (GERL) ir GPLK paplitimui, pasaulyje vis
daugiau diskutuojama apie ilgalaikio skrandžio rūgšties dirginimo neigiamą poveikį gerklų epitelio ląstelėms.
Atsiranda naujų duomenų, jog gastroezofaginis refliuksas gali būti nepriklausomas etiologinis GPLK išsivystymo
rizikos veiksnys.
Darbo tikslas: apžvelgti gerklų plokščiųjų ląstelių karcinomos ir gastroezofaginio refliukso ligos ypatumus bei
šių patologijų galimas sąsajas šiuo metu nagrinėjamas literatūroje.
Tyrimo metodai: mokslinės literatūros paieška buvo atliekama naudojant medicininės tematikos duomenų bazes.
Paieškai naudoti raktažodžiai ir jų deriniai: gastroezofaginio refliukso liga, laringofaringinis refliuksas,
Helicobacter pylori, gerklų plokščiųjų ląstelių karcinoma, gerklų vėžys, gerklų gleivinė. Įtraukta 10 pagrindinių
mokslinių straipsnių. Literatūrai analizuoti taikyta aprašomoji analizė.
Rezultatai. H. Pylori kolonizacija ir ilgalaikis gerklų dirginimas skrandžio turiniu, ypač pepsinu, gali sukelti
uždegiminę pažaidą ir karcinogeninį epitelio progresavimą. Pacientams su refliukso diagnoze 2,47 karto labiau
tikėtina gerklų vėžio liga ir ši sąsaja išlieka kontroliuojant rūkymo ir alkoholio vartojimo rizikos veiksnius. Po
antirefliuksinės chirurgijos taikymo stebima sumažėjusi gerklų vėžio išsivystymo rizika.
Išvados. GERL gali būti susijusi su GPLK išsivystymo rizika nerūkantiems bei alkoholio nevartojantiems
pacientams. Ilgalaikis skrandžio rūgšties dirginimas, H. Pylori kolonizacija sukelia mikroskopinius ir
makroskopinius pokyčius gerklų gleivinėje ir skatina lėtinės infekcijos išsivystymą bei onkologinį progresavimą.
Raktažodžiai: gerklų plokščiųjų ląstelių karcinoma, gerklų vėžys, gastroezofaginis refliuksas, laringofaringinis
refliuksas, h. pylori.
Journal of Medical Sciences. 11 May, 2023 - Volume 11 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
94
1. Įvadas
Gerklų vėžys yra retas onkologinis susirgimas,
vertinant pagal bendrą onkologinių susirgimų
dažnį. 2018 m. buvo nustatyta apie 177 tūkst.
naujų gerklų vėžio atvejų visame pasaulyje [1].
Gerklų vėžio paplitimas pastaraisiais metais
padidėjo 24 % ir sudaro 14 atvejų per metus
tenkančių 100000 gyventojų. Vyrams ši
onkologija pasitaiko 5 kartus dažniau nei
moterims [2]. „Nacionalinio vėžio instituto“
duomenimis, 2017 m. Lietuvoje užregistruoti 176
gerklų vėžio atvejai [3]. GPLK sudaro apie 30%
visų galvos ir kaklo piktybinių navikų atvejų [4].
Dažniausiai gerklų vėžys yra diagnozuojamas
vėlyvose stadijose, todėl blogėja ligos prognozė
bei pacientų išgyvenamumo rodikliai [5].
Daugiau nei 40 % pacientų, sergančių GPLK, yra
nustatomas pažengusios stadijos vėžys [6].
Žinoma, jog GPLK išsivystymui turi įtakos
rūkymas, alkoholio vartojimas, sveikatai
nepalanki mityba, žmogaus papilomos virusas,
ypač 16 tipas, genetiniai faktoriai, radiacijos
poveikis, lėtinis uždegimas, imunosupresija [7],
tačiau pastaruoju metu atsiranda vis daugiau
duomenų, jog gastroezofaginis refliuksas gali būti
nepriklausomas etiologinis GPLK rizikos
veiksnys [6]. GERL yra viena dažniausių
gastroenterologinių ligų [8]. Naujausiais
duomenimis, bendras GERL paplitimas pasaulyje
sparčiai didėja ir šiuo metu siekia 14 %, o
Europos šalyse paplitimas varijuoja nuo 8,8 iki
25,9 % [9], tačiau pabrėžiama, jog šis rodiklis gali
būti didesnis dėl vartojamų nereceptinių GERL
simptomus lengvinančių medikamentų [10,11].
Didėjant GERL ir GPLK paplitimui, pasaulyje vis
daugiau diskutuojama apie ilgalaikio skrandžio
rūgšties dirginimo neigiamą poveikį gerklų
epitelio ląstelėms, tad šiame straipsnyje
apžvelgsime galimą gastroezofaginio refliukso
ryšį su GPLK išsivystymu.
2. Tyrimo medžiaga ir metodai
Naujausios mokslinės literatūros, susijusios su
GPLK ir GERL, paieška buvo atliekama naudojant
PubMed, ClinicalKey, Google Scholar duomenų
bazes. Paieškai naudoti raktažodžiai ir jų deriniai:
gastroezofaginio refliukso liga, laringofaringinis
refliuksas, Helicobacter pylori, gerklų plokščiųjų
ląstelių karcinoma, gerklų vėžys, gerklų gleivinė.
Duomenų bazėse pagal pateiktas užklausas rasta 612
publikacijų. Pagrindiniai literatūros šaltiniai buvo
atrinkti remiantis šiais kriterijais: 1) straipsniai,
publikuoti nuo 1999 iki 2023 m. recenzuojamuose
leidiniuose; 2) straipsniai, kuriuose nagrinėjamos
GERL ir GPLK sąsajos, GERL pažeidimo
mechanizmai gerklose; 3) įtraukiamos sisteminės
literatūros apžvalgos ir metaanalizės bei klinikiniai
tyrimai, kurių imtis ne mažesnė nei 10000 tiriamųjų,
vertinant bendrai analizuojamus atvejus. Iš viso
atrinkta 10 publikuotų mokslinių straipsnių.
Literatūrai analizuoti taikyta aprašomoji analizė.
3. Tyrimo rezultatai
3.1. Gerklų plokščiųjų ląstelių karcinoma
GPLK yra viena dažniausių galvos ir kaklo
piktybinių navikų morfologinių rūšių ir sudaro 98%
visų gerklų onkologijų [1,12]. Šis onkologinis
susirgimas pasireiškia vis jaunesnio amžiaus
pacientams bei daugeliu atvejų yra diagnozuojamas
pažengusiose stadijose [3]. GPLK yra skirstoma į
supraglotinės, glotinės ir subglotinės srities vėžį.
Bendras GPLK sergančių pacientų 5 metų
išgyvenamumas JAV siekia 63 % [13].
Atsižvelgiant į lokalizaciją, geriausi rodikliai yra
stebimi esant glotinės srities plokščiųjų ląstelių
karcinomai - 5 metus išgyvena apie 77 %
sergančiųjų, o esant supraglotinės srities
karcinomai, išgyvenamumas yra prasčiausias - šis
skaičius yra beveik dukart mažesnis ir siekia 46 %
[14]. Jungtinės Karalystės registrų duomenimis, T1
stadijos gerklų vėžio 5 metų išgyvenamumas siekia
Journal of Medical Sciences. 11 May, 2023 - Volume 11 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
95
90 % ir tik 30 % pacientų išgyvena 5 metus, jeigu
yra nustatyta T4 stadija [15]. Sergantys trečios ir
ketvirtos stadijos GPLK turi 7,6 karto didesnę
mirties nuo gerklų vėžio tikimybę nei pacientai,
kuriems nustatyta ankstyva pirmoji stadija [16,17].
2023 m. atlikta metaanalizė parodė, jog blogesnę
ligos prognozę lemia vyresnis nei 60 m. amžius,
alkoholio vartojimas, rūkymas, pažengusios stadijos
vėžys (III ir IV), ≥ 1 Charlson komorbidiškumo
indeksas, metastazės limfmazgiuose, bloga
patologinė diferenciacija. Autoriai apibendrina, kad
pagal gautus rezultatus reikšmingiausias
prognostinis gerklų plokščiųjų ląstelių karcinomos
faktorius yra ligos išplitimas pagal TNM
klasifikaciją [18]. 2015-2019 m. publikuotos
skirtingos metaanalizės tyrė įvairių rizikos veiksnių
įtaką gerklų vėžio išsivystymui. GPLK išsivystymo
rizikos reikšmės pateiktos 1 lentelėje:
1 Lentelė. Rizikos veiksnių įtaka gerklų vėžio išsivystymui
Įvairūs literatūros šaltiniai nurodo, jog nustatant
prognozę papildomai galima remtis ir kitais
nespecifiniais ligonio bendros būklės duomenimis.
Pavyzdžiui, pacientams, kurių bendrame kraujo
tyrime yra nustatytas padidėjęs neutrofilų ir
limfocitų, trombocitų ir limfocitų bei monocitų ir
limfocitų kombinacijų santykis, taip pat galima
numatyti prastesnę išgyvenamumo tikimybę
[16,17,23]. Nurodoma, kad padidėjęs limfocitų
skaičius, kartu susijęs su H. Pylori infekcija, gali
būti vertinamas kaip blogos prognozės rodiklis
gerklų ikivėžinių pažeidimų atvejais [24]. Olandijos
tyrėjų Te Riele ir kt. atliktos studijos duomenimis,
anemija ir per mažas kūno masės indeksas turi
reikšmingą įtaką bendram GPLK sergančių pacientų
išgyvenamumui, nepriklausomai nuo gretutinių
patologijų [25]. Be to, vokiečių mokslininkų Bochen
ir kt. pastebėta, jog GPLK sergantiems pacientams
yra dažnas vitamino D trūkumas kraujyje
(< 30 ng/l), o tai gali lemti metastazių plitimą į
sritinius limfmazgius bei pabloginti ligos prognozę
[26]. Žvelgiant į biocheminių kraujo tyrimų
rezultatus, C-reaktyvaus baltymo ir albumino
santykis gali turėti prognostinę reikšmę – 2021 m.
atlikta metaanalizė apibendrina, kad padidėjęs šių
rodiklių santykis yra siejamas su blogesniu pacientų
išgyvenamumu [27].
Gerklų vėžys dažniausiai pasireiškia užkimimo
požymiais, tačiau gali būti stebimi ir kiti rečiau
pasitaikantys simptomai. Simptomų pasiskirstymas
ir jų dažnis skirtingose retrospektyvinėse studijose
pateiktas 2 lentelėje. 2019 m. studijos, nagrinėjusios
gerklų vėžio klinikinius požymius duomenimis,
onkologijos tikimybė padidėja > 3 %, kai
Publikacija
Rizikos veiksnys
GPLK išsivystymo rizika
rizikos veiksnio veikiamoje
grupėje (šansų santykis)
2015, Bagnardi ir kt. [19]
Alkoholis (>50 g/d)
2.65
2017, Zuo ir kt. [20]
Rūkymas
7.01
2017, Grosso ir kt. [21]
Prasta mityba
1.64
2019, Parsel ir kt. [22]
GERL
2.47
Journal of Medical Sciences. 11 May, 2023 - Volume 11 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
96
užkimimas yra lydimas disfagijos, burnos
simptomų, otalgijos, nemigos, pasikartojančio
dusulio. Vertinant skirtingas simptomų
kombinacijas, pastebėta, kad užkimimas kartu su
padidėjusiais infekciniais rodikliais bei užkimimas
su gerklės skausmu (išsakomu antro apsilankymo
metu) yra siejamas su didžiausia gerklų vėžio rizika
– 15 % ir 12 % atitinkamai [28]. Retais atvejais gali
būti stebimi paraneoplastiniai sindromai, kurie
dažniausiai pasireiškia esant supraglotinės srities
GPLK bei apsunkina ankstyvą diagnostiką [29].
2 Lentelė. Simptomų pasiskirstymas ir jų dažnis gerklų vėžiu sergantiems pacientams
Publikacija
Bendra
tiriamųjų
imtis
Tirta gerklų
sritis
Vertinti simptomai
Labiausiai
paplitę
simptomai
Dažnis
(%)
2005,
Hansen ir
kt. [34]
544
Glotinė
Užkimimas, gerklės
dirginimas, kosulys,
otalgija, dusulys,
disfagija, svorio
netekimas, tumoro
aptikimas
Užkimimas
99,3
Gerklės
dirginimas
2,9
Kosulys
1,7
Otalgija
1,3
2014,
Tachibana ir
kt. [35]
371
Glotinė
Užkimimas, gerklės
simptomai (gerklės
skausmas,
svetimkūnio pojūtis
gerklėje), nosies
simptomai
(kraujavimas iš
nosies, pansinusitas),
kosulys,
skrepliavimas
Užkimimas
91,4
Gerklės
simptomai
(gerklės skausmas
ir svetimkūnio
pojūtis gerklėje)
8,6
Nosies simptomai
(kraujavimas iš
nosies
ir pansinusitas)
1,6
Kosulys,
skrepliavimas
1
2020, Boçi
ir kt. [36]
679
Glotinė,
subglotinė,
supraglotinė
Užkimimas,
disfagija, dusulys,
odinofagija, otalgija,
stridoras, tumoro
aptikimas
Užkimimas
79,8
Disfagija
42,5
Dusulys
25,4
Odinofagija
20,4
2023, Cîrst
ea ir kt. [37]
152
Neišskirta
Užkimimas +/-
dusulys, dusulys,
disfagija
Užkimimas +/-
dusulys
93,4
Dusulys
5,9
Disfagija
0,7
Journal of Medical Sciences. 11 May, 2023 - Volume 11 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
97
3.2 Gastroezofaginio refliukso liga
Gastroezofaginis refliuksas yra skrandžio turinio
atgalinis srautas į stemplę – tai gali būti normalus
fiziologinis procesas, tačiau dažnas refliukso
pasireiškimas sukelia stemplės gleivinės pažaidą,
uždegimą bei klinikinių simptomų raišką, o ši būklė
vadinama GERL [30]. Ligos patofiziologija yra
kompleksiška ir mokslininkų dar ne visiškai
išaiškinta. Dažniausiai refliuksas yra sutrikusios
apatinio stemplės sfinkterio funkcijos pasekmė,
tačiau patologija gali išsivystyti ir dėl kitų priežasčių
- diafragminės išvaržos ar anatominių pakitimų,
lemiančių slėgio gradiento persiskirstymą
(pavyzdžiui, dėl nutukimo ar nėštumo) [31]. Pagal
vyraujančius simptomus literatūroje yra išskiriama
ekstra-ezofaginė GERL forma – LFR, kurio metu
skrandžio turinio atgalinis srautas pasiekia
gerklaryklę [32,33].
GERL gali pasireikšti dėl tam tikrų genetinių
ypatumų ir netinkamo gyvenimo būdo, tačiau
genetinės GERL predispozicijos išaiškinimui vis dar
yra reikalingos tolimesnės studijos [38,39].
Nustatyta, kad didėjantis kūno masės indeksas yra
susijęs su didesne GERL išsivystymo rizika [40].
Metaanalizės ir sisteminės apžvalgos duomenimis,
prie rizikos veiksnių galima priskirti vyresnį
paciento amžių, rūkymą ir nesteroidinių vaistų nuo
uždegimo vartojimą [9,41].
Kliniškai GERL yra būdingi nemalonūs ezofaginiai
simptomai: nuo 72 iki 99 % pacientų jaučia rėmenį,
nuo 33 iki 86 % - skrandžio turinio atpylimą, o
skausmu krūtinkaulio bei epigastriumu srityje
skundžiasi iki 70 % pacientų [42]. Laringofaringinei
GERL formai yra būdingas užkimimas, lėtinis
kosulys, gerklės skausmai ar nuolatinis skreplių
gerklėje susidarymas [43,44].
GERL gydymui skiriami protonų siurblio
inhibitoriai, rekomenduojama gyvenimo būdo
korekcija, o retais atvejais prireikia laparoskopinės
fundoplikacijos operacijos [45]. Nustatyta, kad
laikantis subalansuotos dietos ir sveiko gyvenimo
būdo principų, galima sumažinti GERL simptomų
pasireiškimą iki 40 % [46], todėl gyvenimo būdo
intervencija yra pirmo pasirinkimo, gydant GERL
[41,47]. Pacientams skiriami protonų siurblio
inhibitoriai yra efektyviausi medikamentai GERL
simptomų mažinimui ir erozinio ezofagito gydymui
[48,49]. Šiuos vaistus vartoja nuo 7 iki 9 %
suaugusiųjų ir daugiau nei 20 % vyresnių nei 65
metų pacientų [50-53]. Laparoskopinė
fundoplikacija yra dažniausiai atliekama chirurginė
operacija gydant GERL. Simptomų palengvėjimas
po šios operacijos pasireiškia net iki 90 % pacientų
[54], tačiau chirurginė intervencija pasižymi didesne
rizika ir sunkesnėmis komplikacijomis nei
medikamentinė terapija, todėl šis gydymo metodas
nėra pirmaeilis bei pasirenkamas daug rečiau [55].
Pasaulyje vis daugiau diskutuojama apie GERL
įtaką GPLK ir mokslininkai stebi, jog tinkamas
GERL sukeliamų simptomų slopinimas ir adekvatus
gydymas gali mažinti skrandžio turinio
regurgitaciją, sukeliamą pažaidą gerklose bei GPLK
išsivystymo riziką [56,57]. Tyrėjai atlieka didelių
apimčių studijas, nagrinėjančias GPLK ir GERL
sąsajas: 2021 m. publikuotas JAV atliktas
perspektyvinis kohortinis tyrimas Wang ir kt.
autorių su 490 tūkst. tiriamųjų [58], 2020 m.
Skandinavijos šalyse Yanes ir kt. atliko studiją su
bendra 814 tūkst. tiriamųjų imtimi [59], 2018 m.
publikuota sisteminė apžvalga ir metaanalizė,
tirianti sąsajas tarp GERL ir GPLK [22] bei 2020 m.
publikuota sisteminė apžvalga ir metaanalizė tirianti
sąsajas tarp GERL bei galvos ir kaklo navikų [57].
3.3 Ilgalaikio skrandžio rūgšties dirginimo
sukeliami pakitimai gerklų gleivinėje
Manoma, jog skrandžio rūgšties dirginimas sukelia
dvejopą poveikį gerklų gleivinėje – tiesioginį ir
netiesioginį. Tiesioginis mechanizmas yra susijęs su
gerklų epitelio dirginimu, atsirandančiu dėl
Journal of Medical Sciences. 11 May, 2023 - Volume 11 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
98
skrandžio turinio, kurio sudėtyje yra pepsino,
druskos rūgšties, tripsino, tulžies rūgščių, kitų
baltymų, grįžimo į gerklės sritį. Netiesioginis
poveikis pasireiškia, kai skrandžio turinys dirgina
distalinę stemplės dalį, stimuliuojami
chemoreceptoriai gleivinėje ir aktyvinami vagaliniai
refleksai, sukeliantys kosulį bei krenkštimą.
Sisteminės apžvalgos Lechien ir kt. autorių teigimu,
netiesioginės pažaidos mechanizmas skirtingų
tyrėjų yra vis dar vertinamas kontraversiškai, tačiau
tiesioginis poveikis yra įrodytas ir patvirtintas
daugelio studijų duomenimis [60]. Studijos,
tiriančios tiesioginį refliukso turinio poveikį gerklų
epiteliui pateiktos 3 lentelėje.
3 Lentelė. Studijos, tiriančios tiesioginį refliukso turinio poveikį gerklų epiteliui
Publikacija
Studija
Imtis
Rezultatai
2003, Galli ir
kt. [61]
Vienmomentinis
skerspjūvio
tyrimas
40 pacientų
Tulžies refliukso turinys gali sukelti gerklų epitelio
uždegiminius ir neoplastinius pakitimus
2006,
Johnston ir
kt. [62]
Stebėjimo tyrimas
Gerklų bioptatai
iš 3 pacientų su
LFR ir 6
kontrolių
Pepsinas gali sukelti streso baltymų (Sep70, Sep53,
ir Hsp70) pokyčius, netinkamą apsauginį gerklų
epitelio ląstelių atsaką į rūgštis ir ląstelinę pažaidą
2008,
Samuels ir
kt.[63]
Eksperimentinis
tyrimas
Gerklų bioptatai
iš 3 pacientų su
LFR ir 2
kontrolių
Pepsinas gali sukelti apsauginio gerklų gleivinės
sluoksnio degeneraciją refliukso metu
2011, Jiang
[64]
Perspektyvinis
atvejų serijos
tyrimas
7 tiriamieji ir 21
kontrolės
Pepsinas yra aptinkamas gerklų epitelyje. Siūloma
naudoti imunohistocheminį pepsino dažymą, kaip
klinikinį diagnostinį įrankį LFR diagnozavimui
2012,
Johnston
[65]
Transliacinis
tyrimas
5 sveiko gerklų
audinio mėginiai
Pepsinas skatina gerklų epitelio proliferaciją bei
keičia genų, susijusių galvos ir kaklo navikų
karcinogeneze, ekspresiją
2019, Tan ir
kt. [66]
Laboratorinis
eksperimentinis
tyrimas
87 pacientų su
gerklų
karcinoma
gerklų audinio
mėginiai
Pepsinas sukelia epitelio-mezenchiminius pokyčius,
skatina gerklų karcinomos proliferaciją ir
metastazavimą
2019,
Lechien ir kt.
[67]
Sisteminė
apžvalga
Įtrauktos 42
studijos
Dirginantis LFR poveikis gali sukelti pažaidą balso
klosčių gleivinėje, mazgelius, polipus ar Reinkės
edemą
2020,
Samuels ir
kt. [68]
In vitro
transliacinis
tyrimas
1 sveiko
žmogaus gerklų
epitelio mėginiai
Net ir trumpas pepsino poveikis gerklų gleivinėse
sukelia su vėžiu susijusias reakcijas, įskaitant
sutrinkančią ląstelinę vėžinių molekulių reguliaciją
2020,
McCormick
[69]
In vitro
transliacinis
tyrimas
Gerklų bioptatai
iš 3 pacientų su
LFR ir 8
pacientų su
GPLK
Skrandžio protonų pompos H+/K+ ATPazės
ekspresija yra dažna gerklose, esant LFR ir GPLK.
Ši ATPazė, priklausomai nuo ekspresijos, gali
prisidėti prie pablogėjusio mukociliarinio klirenso,
uždegimo išsivystymo ir karcinogenezės
2020, De
Corso ir kt.
[70]
Stebėjimo
perspektyvinis
lyginamasis
tyrimas
62 pacientai su
įtariama LFR
diagnoze
Refliukso turinyje esanti tulžies rūgštis gali sukelti
gerklaryklės gleivinės pažaidą. Didesnė tulžies
rūgšties koncentracija lemia sunkesnius simptomus
Journal of Medical Sciences. 11 May, 2023 - Volume 11 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
99
Gerklų epitelio ląstelės yra žymiai jautresnės
pepsino poveikiui nei stemplės ląstelės, todėl
manoma, kad didžiausia pažaida gerklose atsiranda
būtent dėl pepsino poveikio [60,66,71,72]. Nors
pepsinas yra aktyvus, kai terpės ph svyruoja tarp
1,5-6,0, pakartotini refliukso epizodai gali aktyvuoti
fermentą. Ši hipotezė galėtų paaiškinti protarpinių
simptomų raišką ir nepastoviai jaučiamus refliukso
epizodus. Kitas aktyvinimo kelias gali pasireikšti
per pepsino endocitozę į intraląstelines struktūras.
Pepsinas ląstelėse sukelia mitochondrijų pažaidą bei
paskatina uždegiminių mediatorių ir ląstelių
aktyvaciją, neigiamai veikia angiogenezę, žaizdų
gijimą, o per interleukiną-8 skatina gerklų epitelio
ląstelių proliferaciją ir migraciją. Be to, šis
fermentas ilgainiui sutrikdo mucinų, drėkinančių ir
apsaugančių balso klostes, gamybą, todėl padidėja
lėtinio uždegiminio proceso rizika, o dėl Sep70
baltymo išeikvojimo, kuris atlieka apsauginę
funkciją – balso klosčių traumų rizika [60,66].
Lechien ir kt. autorių sisteminė apžvalga, atlikta
Belgijoje, apibendrina tyrėjų duomenis, jog
skrandžio rūgštis ilgainiui sukelia gerklų epitelio
ląstelių atsisluoksniavimą, mikrotraumas,
uždegiminę infiltraciją, Reinkės tarpo, gleivinės
išsausėjimą bei galiausiai sustorėjimą, o tai lemia
dažniausiai pacientų išsakomo užkimimo skundo
pasireiškimą [28,60].
Metaanalizės, atliktos 2022 m. Wu ir kt., López-
Valverde ir kt. bei sisteminė apžvalga, atlikta 2021
m. autorių Hsin ir kt. [73-75] patvirtina, jog
Helicobacter Pylori gali būti aptinkama gerklose,
tonzilių audiniuose, burnos ertmėje, seilėse bei dėl
kylančio refliukso migruoti iš virškinamojo trakto į
viršutinius kvėpavimo takus ir atvirkščiai.
Metaanalizės duomenimis, H. Pylori infekcijos
paplitimas tarp pacientų, kuriems nustatyta LFR
diagnozė, siekia 43,9 % [76]. Nustatyta, kad H.
Pylori kolonizacija stemplės ląstelėse padidina
prouždegiminių interleukinų, ciklooksigenazės-2,
stromos ląstelių išskirtų faktorių kiekį bei skatina
epitelinę-mezenchiminę tranziciją, fibroblastų
transformaciją į su vėžiu susijusias fibroblastines
ląsteles [77]. Kadangi gerklų epitelio ląstelės yra tos
pačios kilmės bei jautresnės skrandžio rūgšties
poveikiui nei stemplės ląstelės, daroma prielaida,
jog toks pat neigiamas poveikis gali pasireikšti ir
gerklų ląstelėms. 2022 m. atlikta sisteminė apžvalga
ir metaanalizė apibendrina įvairių tyrėjų duomenis,
jog H. Pylori kolonizacija gerklose gali sukelti lėtinę
infekciją bei padidinti karcinomos išsivystymo
riziką, net ir atmetus su didžiausia gerklų vėžio
rizika siejamą rūkymo faktą. Autoriai teigia, kad vis
dar lieka neaišku, ar bakterinė infekcija lemia blogą
prognozę bei ar H. Pylori eradikacija gali pagerinti
pacientų išgyvenamumą, todėl reikalingos
tolimesnės šį galimą poveikį nagrinėjančios
studijos [78].
3.4 Gerklų plokščiųjų ląstelių karcinomos ir
gastroezofaginio refliukso ligos sąsajos
Pirmosios studijos, tiriančios GERL ir LFR sąsajas
su GPLK, nebuvo tinkamai kontroliuojamos. Didelė
dalis gerklų vėžio atvejų gali išsivystyti dėl rūkymo
ir alkoholio vartojimo [19,20], todėl mokslininkams
dėl kylančios atvirkštinio priežastinio ryšio
problemos buvo sudėtinga vykdyti studijas šių
reikšmingų rizikos faktorių fone [79-83]. Visgi,
taikant logistinės regresijos metodiką, galima
atmesti netikslius rezultatus formuojančius rizikos
veiksnius, todėl dabartiniai tyrimai, nagrinėjantys
GERL ir LFR sąsajas su GPLK, pateikia patikimas
išvadas [22].
2021 m. publikuoto Wang ir kt. perspektyvinio
kohortinio tyrimo rezultatai, kuriame dalyvavo virš
490 tūkstančių tiriamųjų, parodė, jog 16,92 %
GPLK atvejų yra susiję su GERL, nepriklausomai
nuo lyties, rūkymo ar alkoholio vartojimo [58].
Kitos sisteminės apžvalgos ir metaanalizės
duomenys rodo, kad pacientams su refliukso ligos
Journal of Medical Sciences. 11 May, 2023 - Volume 11 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
100
diagnoze yra 2,47 karto labiau tikėtina gerklų vėžio
liga [22]. Svarbu paminėti, kad dauguma šios
metaanalizės nagrinėjamų studijų tyrė GERL sąsajas
su GPLK ir tik 5 iš 18 studijų nagrinėjo LFR ryšį su
GPLK. Amerikos otorinolaringologų akademijos
pateiktoje pozicijoje nurodoma, kad LFR skiriasi
nuo klasikinio GERL ir turi skirtingą patofiziologinį
mechanizmą bei refliukso eigą [37]. Todėl autoriai
įvardija, kad reikalingos tolimesnės studijos,
tiriančios galimą refliukso ryšį su gerklų vėžiu,
griežtai atskiriant GERL ir LFR objektyviais
diagnostiniais kriterijais [22,84].
2020 m. publikuotos sisteminės apžvalgos ir
metaanalizės duomenys apibendrina, jog didžiausias
GERL ir LFR ryšys iš visų galvos ir kaklo
onkologijų yra stebimas būtent gerklų navikų
grupėje. Be to, autoriai šiame tyrime siekė atskirti
studijas, kurios naudojo objektyvius diagnostinius
refliukso metodus (stemplės pH monitoringą,
endoskopiją), nuo tų, kuriose GERL buvo
diagnozuojamas atsižvelgiant į pačių pacientų
išsakomus simptomus. Šiuo atveju sąsaja tarp vėžio
ir GERL buvo nustatyta tik objektyviojoje grupėje,
todėl tyrėjai daro prielaidą, jog kai kuriose studijose
GERL buvo diagnozuotas klaidingai per dažnai arba
tik sunkesnė GERL forma gali būti susijusi su gerklų
vėžio rizika [57].
Dalis autorių GERL ir gerklų vėžio sąsajas
analizavo tirdami gerklų vėžio pasireiškimą po
taikytos antirefliuksinės chirurgijos. 2022 m.
Skandinavijos šalyse publikuotas Yanes ir kt.
didžiulės apimties kohortinis tyrimas lygino gerklų
ir ryklės vėžio išsivystymo riziką tarp tų GERL
sergančių pacientų, kuriems buvo atlikta
antirefliuksinė operacija ir asmenų, kuriems
operacija netaikyta. Rezultatai rodo, kad po
antirefliuksinės chirurgijos stebima mažesnė gerklų
ir ryklės vėžio išsivystymo rizika, palyginus su
neoperuotais pacientais ir bendra populiacija [59].
4. Rekomendacijos
Vertinant mūsų analizuotą literatūrą, autoriai siūlo:
● dėl didelės supiktybėjimo rizikos svarbu
monitoruoti GERL ar LPR sergančius pacientus,
sekti dėl simptomų paūmėjimo, ypač užsitęsusio ar
progresuojančio užkimimo, kuris yra lydimas
disfagijos, gerklės skausmo, limfmazgių
padidėjimo, atliekant periodinį fibroendoskopinį
gerklų ištyrimą [85];
● protonų pompos inhibitoriai, gyvenimo
būdo korekcija veiksmingai mažina refliukso
sukeliamus simptomus, todėl reikėtų pirmoje eilėje
taikyti adekvatų GERL gydymą [59], taip mažinant
skrandžio turinio regurgitacijos sukeliamą pažaidą
gerkloms;
● norint pasiekti maksimalių gydymo
rezultatų, užsienio tyrėjai rekomenduoja glaudų
otorinolaringologų, gastroenterologų, pulmonologų
ir chirurgų bendradarbiavimą, stebint GERL
sergančius pacientus [86];
● atlikti tyrimai patvirtina, jog H. Pylori
eradikacija pacientams, turintiems ikivėžinių
pakitimų skrandyje, gali sumažinti onkologinį
progresavimą, todėl rekomenduojama atlikti
tolimesnius tyrimus dėl galimo H. Pylori
eradikacijos teigiamo poveikio, siekiant sustabdyti
vėžinius procesus gerklų gleivinėje [24];
● siekiant tikslesnių tyrimų rezultatų,
nagrinėjančių GPLK ir GERL sąsajas, reikėtų
atkreipti dėmesį į įtraukimo kriterijus ir objektyvių
metodų pritaikymą nustatant GERL diagnozę bei
aiškai atskirti GERL ir LPR, remiantis objektyviais
diagnostiniais kriterijais (24 valandų stemplės ph
monitoringu ir endoskopiniais radiniais) [22,84].
5. Išvados
GERL gali būti susijusi su GPLK išsivystymo rizika
nerūkantiems bei alkoholio nevartojantiems
pacientams. Ilgalaikis skrandžio rūgšties dirginimas,
H. Pylori kolonizacija sukelia mikroskopinius ir
Journal of Medical Sciences. 11 May, 2023 - Volume 11 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
101
makroskopinius pokyčius gerklų gleivinėje ir
skatina lėtinės infekcijos išsivystymą bei onkologinį
progresavimą. Reikalingos tolimesnės studijos,
objektyviais diagnostiniais kriterijais atskiriančios
GERL ir LPR diagnozes, bei tiriančios jų sąsajas su
GPLK išsivystymu.
Literatūros šaltiniai
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL,
Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018:
GLOBOCAN estimates of incidence and mortality
worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA
Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424.
2. Nocini R, Molteni G, Mattiuzzi C, Lippi G.
Updates on larynx cancer epidemiology. Chin J
Cancer Res. 2020 Feb;32(1):18–25.
3. Vincerževskienė I, Stankevič A, Zinkevičiūtė E,
Obžigailov J, Kalvaitis R. Vėžys Lietuvoje 2017
metais. Vilnius: Nacionalinis vėžio institutas; 2023.
4. Sandulache VC, Wilde DC, Sturgis EM, Chiao
EY, Sikora AG. A Hidden Epidemic of
“Intermediate Risk” Oropharynx Cancer.
Laryngoscope Investig Otolaryngol. 2019 Oct
17;4(6):617–23.
5. Li MM, Zhao S, Eskander A, Rygalski C, Brock
G, Parikh AS, et al. Stage Migration and Survival
Trends in Laryngeal Cancer. Ann Surg Oncol. 2021
Nov;28(12):7300–9.
6. Pajić Matić I, Matić I, Maslovara S, Veselski K,
Stojadinović T, Vučković I. Helicobacter pylori
gastric infection in patients with laryngeal cancer
and chronic laryngitis. Eur Arch Oto-Rhino-
Laryngol Off J Eur Fed Oto-Rhino-Laryngol Soc
EUFOS Affil Ger Soc Oto-Rhino-Laryngol - Head
Neck Surg. 2021 Jan;278(1):135–9.
7. Machiels JP, René Leemans C, Golusinski W,
Grau C, Licitra L, Gregoire V, et al. Squamous cell
carcinoma of the oral cavity, larynx, oropharynx and
hypopharynx: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol.
2020 Nov;31(11):1462–75.
8. Katzka DA, Pandolfino JE, Kahrilas PJ.
Phenotypes of Gastroesophageal Reflux Disease:
Where Rome, Lyon, and Montreal Meet. Clin
Gastroenterol Hepatol Off Clin Pract J Am
Gastroenterol Assoc. 2020 Apr 1;18(4):767.
9. Eusebi LH, Ratnakumaran R, Yuan Y,
Solaymani-Dodaran M, Bazzoli F, Ford AC. Global
prevalence of, and risk factors for, gastro-
oesophageal reflux symptoms: A meta-analysis.
Gut. 2018 Mar 1;67(3):430–40.
10. Sanchez J, Mehta ND. Gastroesophageal Reflux
Disease. Interv Manag Chronic Visc Pain Syndr.
2022 Jul 4;171–6.
11. Patti MG. An Evidence-Based Approach to the
Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease.
JAMA Surg. 2016 Jan 1;151(1):73–8.
12. Ciolofan MS, Vlăescu AN, Mogoantă CA, Ioniță
E, Ioniță I, Căpitănescu AN, et al. Clinical,
Histological and Immunohistochemical Evaluation
of Larynx Cancer. Curr Health Sci J.
2017;43(4):367–75.
13. Edge SB, Compton CC. The American Joint
Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC
cancer staging manual and the future of TNM. Ann
Surg Oncol. 2010 Jun;17(6):1471–4.
14. Bradford CR, Ferlito A, Devaney KO, Mäkitie
AA, Rinaldo A. Prognostic factors in laryngeal
squamous cell carcinoma. Laryngoscope Investig
Otolaryngol. 2020 Feb;5(1):74–81.
15. Cancer Research UK,
https://www.cancerresearchuk.org/about-
cancer/laryngeal-cancer/survival, Accessed 03
2023.
16. Wang X, Cao K, Guo E, Mao X, An C, Guo L,
et al. Assessment of immune status of laryngeal
squamous cell carcinoma can predict prognosis and
guide treatment. Cancer Immunol Immunother CII.
2022 May;71(5):1199–220.
Journal of Medical Sciences. 11 May, 2023 - Volume 11 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
102
17. Cavaliere M, Bisogno A, Scarpa A, D’Urso A,
Marra P, Colacurcio V, et al. Biomarkers of
laryngeal squamous cell carcinoma: a review. Ann
Diagn Pathol. 2021 Oct;54:151787.
18. Kim DH, Kim SW, Han JS, Kim GJ, Basurrah
MA, Hwang SH. The Prognostic Utilities of Various
Risk Factors for Laryngeal Squamous Cell
Carcinoma: A Systematic Review and Meta-
Analysis. Medicina (Mex). 2023 Mar;59(3):497.
19. Bagnardi V, Rota M, Botteri E, Tramacere I,
Islami F, Fedirko V, et al. Alcohol consumption and
site-specific cancer risk: a comprehensive dose–
response meta-analysis. Br J Cancer. 2015 Feb
3;112(3):580–93.
20. Zuo JJ, Tao ZZ, Chen C, Hu ZW, Xu YX, Zheng
AY, et al. Characteristics of cigarette smoking
without alcohol consumption and laryngeal cancer:
overall and time-risk relation. A meta-analysis of
observational studies. Eur Arch Otorhinolaryngol.
2017 Mar 1;274(3):1617–31.
21. Grosso G, Bella F, Godos J, Sciacca S, Del Rio
D, Ray S, et al. Possible role of diet in cancer:
systematic review and multiple meta-analyses of
dietary patterns, lifestyle factors, and cancer risk.
Nutr Rev. 2017 Jun 1;75(6):405–19.
22. Parsel SM, Wu EL, Riley CA, McCoul ED.
Gastroesophageal and Laryngopharyngeal Reflux
Associated With Laryngeal Malignancy: A
Systematic Review and Meta-analysis. Clin
Gastroenterol Hepatol Off Clin Pract J Am
Gastroenterol Assoc. 2019 Jun;17(7):1253-1264.e5.
23. Zhao Y, Qin J, Qiu Z, Guo J, Chang W.
Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio to
laryngeal squamous cell carcinoma: a meta-analysis.
Braz J Otorhinolaryngol. 2022;88(5):717–24.
24. Chen M, Fang Y, Cheng L, Wu H. Helicobacter
pylori is associated with poor prognosis of laryngeal
precancerous lesion. Auris Nasus Larynx. 2020
Apr;47(2):268–75.
25. Te Riele RJLM, Dronkers E a. C, Wieringa MH,
De Herdt MJ, Sewnaik A, Hardillo JA, et al.
Influence of anemia and BMI on prognosis of
laryngeal squamous cell carcinoma: Development of
an updated prognostic model. Oral Oncol. 2018
Mar;78:25–30.
26. Bochen F, Balensiefer B, Körner S, Bittenbring
JT, Neumann F, Koch A, et al. Vitamin D deficiency
in head and neck cancer patients - prevalence,
prognostic value and impact on immune function.
Oncoimmunology. 2018;7(9):e1476817.
27. Luan CW, Yang HY, Tsai YT, Hsieh MC, Chou
HH, Chen KS. Prognostic Value of C-Reactive
Protein-to-Albumin Ratio in Head and Neck Cancer:
A Meta-Analysis. Diagnostics. 2021 Feb
26;11(3):403.
28. Shephard EA, Parkinson MA, Hamilton WT.
Recognising laryngeal cancer in primary care: a
large case-control study using electronic records. Br
J Gen Pract J R Coll Gen Pract. 2019
Feb;69(679):e127–33.
29. Rinaldo A, Coca-Pelaz A, Silver CE, Ferlito A.
Paraneoplastic Syndromes Associated with
Laryngeal Cancer. Adv Ther. 2020 Jan;37(1):140–
54.
30. Lipan MJ, Reidenberg JS, Laitman JT. Anatomy
of reflux: A growing health problem affecting
structures of the head and neck. Anat Rec B New
Anat. 2006 Nov 1;289B(6):261–70.
31. Mikami DJ, Murayama KM. Physiology and
pathogenesis of gastroesophageal reflux disease.
Surg Clin North Am. 2015 Jun 1;95(3):515–25.
32. Ford CN. Evaluation and Management of
Laryngopharyngeal Reflux. JAMA. 2005 Sep
28;294(12):1534–40.
33. Koufman JA, Aviv JE, Casiano RR, Shaw GY.
Laryngopharyngeal Reflux: Position Statement of
the Committee on Speech, Voice, and Swallowing
Disorders of the American Academy of
Journal of Medical Sciences. 11 May, 2023 - Volume 11 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
103
Otolaryngology-Head and Neck Surgery.
Otolaryngol Neck Surg. 2002 Jul;127(1):32–5.
34. Hansen O, Larsen S, Bastholt L, Godballe C,
Jørgensen KE. Duration of symptoms: impact on
outcome of radiotherapy in glottic cancer patients.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Mar
1;61(3):789–94.
35. Tachibana T, Orita Y, Marunaka H, Makihara S,
Hirai M, Miki K, et al. Glottic cancer in patients
without complaints of hoarseness. Head Neck. 2014
Dec;38 Suppl 1:E316-320.
36. Boçi B, Çuko A, Boçi B, Çuko A. Laryngeal
cancer, risk factors, symptoms and treatment. Arch
Otolaryngol Rhinol. 2020 Apr 23;6(1):021–8.
37. Cîrstea AI, Berteșteanu Șerban VG, Scăunașu
RV, Popescu B, Bejenaru PL, Simion-Antonie CB,
et al. Management of Locally Advanced Laryngeal
Cancer—From Risk Factors to Treatment, the
Experience of a Tertiary Hospital from Eastern
Europe. Int J Environ Res Public Health. 2023
Jan;20(6):4737.
38. Böhmer AC, Schumacher J. Insights into the
genetics of gastroesophageal reflux disease (GERD)
and GERD-related disorders. Neurogastroenterol
Motil. 2017 Feb 1;29(2):e13017.
39. Cameron AJ, Lagergren J, Henriksson C, Nyren
O, Locke GR, Pedersen NL. Gastroesophageal
reflux disease in monozygotic and dizygotic twins.
Gastroenterology. 2002;122(1):55–9.
40. Jacobson BC, Somers SC, Fuchs CS, Kelly CP,
Camargo CA. Body-mass index and symptoms of
gastroesophageal reflux in women. N Engl J Med.
2006 Jun;354(22):2340–8.
41. Kaltenbach T, Crockett S, Gerson LB. Are
Lifestyle Measures Effective in Patients With
Gastroesophageal Reflux Disease?: An Evidence-
Based Approach. Arch Intern Med. 2006 May
8;166(9):965–71.
42. Broderick R, Fuchs KH, Breithaupt W, Varga G,
Schulz T, Babic B, et al. Clinical Presentation of
Gastroesophageal Reflux Disease: A Prospective
Study on Symptom Diversity and Modification of
Questionnaire Application. Dig Dis.
2020;38(3):188–95.
43. Patel DA, Harb AH, Vaezi MF. Oropharyngeal
Reflux Monitoring and Atypical Gastroesophageal
Reflux Disease. Curr Gastroenterol Rep. 2016 Mar
1;18(3):1–7.
44. Patel D, Vaezi MF. Normal Esophageal
Physiology and Laryngopharyngeal Reflux.
Otolaryngol Clin North Am. 2013 Dec
1;46(6):1023–41.
45. Maret-Ouda J, Markar SR, Lagergren J.
Gastroesophageal Reflux Disease: A Review.
JAMA. 2020 Dec 22;324(24):2536–47.
46. Mehta RS, Nguyen LH, Ma W, Staller K, Song
M, Chan AT. Association of Diet and Lifestyle With
the Risk of Gastroesophageal Reflux Disease
Symptoms in US Women. JAMA Intern Med. 2021
Apr 1;181(4):552.
47. Ness-Jensen E, Hveem K, El-Serag H,
Lagergren J. Lifestyle intervention in
gastroesophageal reflux disease. Clin Gastroenterol
Hepatol Off Clin Pract J Am Gastroenterol Assoc.
2016 Feb;14(2):175-182.e3.
48. Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for
the Diagnosis and Management of Gastroesophageal
Reflux Disease. Off J Am Coll Gastroenterol ACG.
2013 Mar;108(3):308.
49. Kahrilas PJ, Shaheen NJ, Vaezi MF. American
Gastroenterological Association Medical Position
Statement on the Management of Gastroesophageal
Reflux Disease. Gastroenterology. 2008 Oct
1;135(4):1383-1391.e5.
50. Nishtala PS, Soo L. Proton pump inhibitors
utilisation in older people in New Zealand from
2005 to 2013. Intern Med J. 2015 Jun;45(6):624–9.
51. Pratt NL, Kalisch Ellett LM, Sluggett JK,
Gadzhanova SV, Ramsay EN, Kerr M, et al. Use of
proton pump inhibitors among older Australians:
Journal of Medical Sciences. 11 May, 2023 - Volume 11 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
104
national quality improvement programmes have led
to sustained practice change. Int J Qual Health Care.
2017 Feb 1;29(1):75–82.
52. Rotman SR, Bishop TF. Proton pump inhibitor
use in the U.S. ambulatory setting, 2002-2009. PloS
One. 2013;8(2):e56060.
53. Bustillos H, Leer K, Kitten A, Reveles KR. A
cross-sectional study of national outpatient gastric
acid suppressant prescribing in the United States
between 2009 and 2015. PLoS ONE. 2018 Nov
30;13(11):e0208461.
54. Frazzoni M, Piccoli M, Conigliaro R, Frazzoni
L, Melotti G. Laparoscopic fundoplication for
gastroesophageal reflux disease. World J
Gastroenterol WJG. 2014 Oct 21;20(39):14272–9.
55. Richter JE, Kumar A, Lipka S, Miladinovic B,
Velanovich V. Efficacy of Laparoscopic Nissen
Fundoplication vs Transoral Incisionless
Fundoplication or Proton Pump Inhibitors in
Patients With Gastroesophageal Reflux Disease: A
Systematic Review and Network Meta-analysis.
Gastroenterology. 2018 Apr;154(5):1298-1308.e7.
56. Liu X, Jiang Y, Luo H, Liu H. Proton pump
inhibitors for the treatment of laryngopharyngeal
reflux disease. Medicine (Baltimore). 2020 Dec
4;99(49):e23297.
57. Eells AC, Mackintosh C, Marks L, Marino MJ.
Gastroesophageal reflux disease and head and neck
cancers: A systematic review and meta-analysis. Am
J Otolaryngol. 2020 Nov 1;41(6):102653.
58. Wang SM, Freedman ND, Katki HA, Matthews
C, Graubard BI, Kahle LL, et al. Gastroesophageal
reflux disease: A risk factor for laryngeal squamous
cell carcinoma and esophageal squamous cell
carcinoma in the NIH-AARP Diet and Health Study
cohort. Cancer. 2021;127(11):1871–9.
59. Yanes M, Santoni G, Maret-Ouda J, Ness-Jensen
E, Färkkilä M, Lynge E, et al. Laryngeal and
Pharyngeal Squamous Cell Carcinoma After
Antireflux Surgery in the 5 Nordic Countries. Ann
Surg. 2022 Aug;276(2):e79.
60. Lechien JR, Saussez S, Harmegnies B, Finck C,
Burns JA. Laryngopharyngeal Reflux and Voice
Disorders: A Multifactorial Model of Etiology and
Pathophysiology. J Voice. 2017 Nov 1;31(6):733–
52.
61. Galli J, Calò L, Agostino S, Cadoni G, Sergi B,
Cianci R, et al. Bile reflux as possible risk factor in
laryngopharyngeal inflammatory and neoplastic
lesions. Acta Otorhinolaryngol Ital Organo Uff
Della Soc Ital Otorinolaringol E Chir Cerv-facc.
2003 Oct;23(5):377–82.
62. Johnston N, Dettmar PW, Lively MO, Postma
GN, Belafsky PC, Birchall M, et al. Effect of pepsin
on laryngeal stress protein (Sep70, Sep53, and
Hsp70) response: role in laryngopharyngeal reflux
disease. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2006
Jan;115(1):47–58.
63. Samuels TL, Handler E, Syring ML, Pajewski
NM, Blumin JH, Kerschner JE, et al. Mucin gene
expression in human laryngeal epithelia: effect of
laryngopharyngeal reflux. Ann Otol Rhinol
Laryngol. 2008 Sep;117(9):688–95.
64. Jiang A, Liang M, Su Z, Chai L, Lei W, Wang
Z, et al. Immunohistochemical detection of pepsin in
laryngeal mucosa for diagnosing laryngopharyngeal
reflux. The Laryngoscope. 2011 Jul;121(7):1426–
30.
65. Johnston N, Yan JC, Hoekzema CR, Samuels
TL, Stoner GD, Blumin JH, et al. Pepsin promotes
proliferation of laryngeal and pharyngeal epithelial
cells. The Laryngoscope. 2012 Jun;122(6):1317–25.
66. Tan JJ, Wang L, Mo TT, Wang J, Wang MG, Li
XP. Pepsin promotes IL-8 signaling-induced
epithelial–mesenchymal transition in laryngeal
carcinoma. Cancer Cell Int. 2019 Mar 20;19:64.
67. Lechien JR, Saussez S, Nacci A, Barillari MR,
Rodriguez A, Le Bon SD, et al. Association between
laryngopharyngeal reflux and benign vocal folds
Journal of Medical Sciences. 11 May, 2023 - Volume 11 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
105
lesions: A systematic review. The Laryngoscope.
2019 Sep;129(9):E329–41.
68. Samuels TL, Zimmermann MT, Zeighami A,
Demos W, Southwood JE, Blumin JH, et al. RNA
Sequencing Reveals Cancer-Associated Changes in
Laryngeal Cells Exposed to Non-Acid Pepsin. The
Laryngoscope. 2020 Mar;131(1):121–9.
69. McCormick CA, Samuels TL, Battle MA,
Frolkis T, Blumin JH, Bock JM, et al.
H+/K+ATPase Expression in the Larynx of
Laryngopharyngeal Reflux and Laryngeal Cancer
Patients. The Laryngoscope. 2020 Apr;131(1):130–
5.
70. De Corso E, Baroni S, Salonna G, Marchese M,
Graziadio M, Di Cintio Gi, et al. Impact of bile acids
on the severity of laryngo-pharyngeal reflux. Clin
Otolaryngol Off J ENT-UK Off J Neth Soc Oto-
Rhino-Laryngol Cervico-Facial Surg. 2021
Jan;46(1):189–95.
71. Koufman JA. The otolaryngologic
manifestations of gastroesophageal reflux disease
(GERD): a clinical investigation of 225 patients
using ambulatory 24-hour pH monitoring and an
experimental investigation of the role of acid and
pepsin in the development of laryngeal injury. The
Laryngoscope. 1991 Apr;101(4 Pt 2 Suppl 53):1–78.
72. Yin CY, Zhang SS, Zhong JT, Zhou SH. Pepsin
and Laryngeal and Hypopharyngeal Carcinomas.
Clin Exp Otorhinolaryngol. 2021 May;14(2):159–
68.
73. Wu X, Wang W, Fang L, Shi L, Rao X. Is
Helicobacter pylori colonization associated with
chronic tonsillitis? - A meta-analysis and systematic
review. Am J Otolaryngol. 2022;43(5):103515.
74. Hsin LJ, Chuang HH, Lin MY, Fang TJ, Li HY,
Liao CT, et al. Laryngeal Helicobacter pylori
Infection and Laryngeal Cancer-Case Series and a
Systematic Review. Microorganisms. 2021 May
23;9(6):1129.
75. López-Valverde N, Macedo de Sousa B, López-
Valverde A, Suárez A, Rodríguez C, Aragoneses
JM. Possible Association of Periodontal Diseases
With Helicobacter pylori Gastric Infection: A
Systematic Review and Meta-Analysis. Front Med.
2022 Apr 19;9:822194.
76. Campbell R, Kilty SJ, Hutton B, Bonaparte JP.
The Role of Helicobacter pylori in
Laryngopharyngeal Reflux. Otolaryngol--Head
Neck Surg Off J Am Acad Otolaryngol-Head Neck
Surg. 2017 Feb;156(2):255–62.
77. Baj J, Korona-Głowniak I, Forma A, Maani A,
Sitarz E, Rahnama-Hezavah M, et al. Mechanisms
of the Epithelial–Mesenchymal Transition and
Tumor Microenvironment in Helicobacter pylori-
Induced Gastric Cancer. Cells. 2020 Apr
23;9(4):1055.
78. Huang Y, Gu M, Wu Q, Zhu J, Wu J, Wang P,
et al. Is Laryngeal Squamous Cell Carcinoma
Related to Helicobacter pylori? Front Oncol. 2022
Jan 28;12:790997.
79. Kuo CL, Chen YT, Shiao AS, Lien CF, Wang
SJ. Acid reflux and head and neck cancer risk: A
nationwide registry over 13 years. Auris Nasus
Larynx. 2015 Oct 1;42(5):401–5.
80. Qadeer MA, Colabianchi N, Strome M, Vaezi
MF. Gastroesophageal reflux and laryngeal cancer:
causation or association? A critical review. Am J
Otolaryngol. 2006 Mar 1;27(2):119–28.
81. Zhang D, Zhou J, Chen B, Zhou L, Tao L.
Gastroesophageal reflux and carcinoma of larynx or
pharynx: a meta-analysis. Acta Otolaryngol
(Stockh). 2014 Oct 1;134(10):982–9.
82. Francis DO, Maynard C, Weymuller EA, Reiber
G, Merati AL, Yueh B. Reevaluation of
gastroesophageal reflux disease as a risk factor for
laryngeal cancer. The Laryngoscope.
2011;121(1):102–5.
83. Coca–Pelaz A, Rodrigo JP, Takes RP, Silver CE,
Paccagnella D, Rinaldo A, et al. Relationship
Journal of Medical Sciences. 11 May, 2023 - Volume 11 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
106
between reflux and laryngeal cancer. Head Neck.
2013;35(12):1814–8.
84. Vaezi MF, Katzka D, Zerbib F. Extraesophageal
Symptoms and Diseases Attributed to GERD:
Where is the Pendulum Swinging Now? Clin
Gastroenterol Hepatol Off Clin Pract J Am
Gastroenterol Assoc. 2018 Jul;16(7):1018–29.
85. Riley CA, Marino MJ, Hsieh MC, Wu EL, Wu
XC, McCoul ED. Detection of laryngeal carcinoma
in the U.S. elderly population with gastroesophageal
reflux disease. Head Neck. 2019;41(5):1434–40.
86. Klimara MJ, Randall DR, Allen J, Figueredo E,
Johnston N. Proximal reflux: biochemical
mediators, markers, therapeutic targets, and clinical
correlations. Ann N Y Acad Sci. 2020;1481(1):127–
38.
Journal of Medical Sciences. 11 May, 2023 - Volume 11 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
107