Milda Vabalaitė1, Ieva Šmitaitė1
1Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Faculty of Medicine
Abstract
Epilepsy is one of the most common neurological disorders affecting 0,5 – 1% of the population. Nowadays there are different medications to treat epilepsy, however, we still face a problem with drug–resistance in all age groups. Therefore, scientists are still researching other ways of reducing the frequency of seizures. The aim of this review is to analyse literature about drug–resistant childhood epilepsy and the effectiveness of ketogenic diet, its side effects and mechanism of action. We analyzed medical publications using international databases like PubMed, Wiley Online Library, ScienceDirect. Keywords and their combinations were: ketogenic diet, children epilepsy, drug–resistant epilepsy, tolerability. Ketogenic diet is safe and effective, however, it requires some extra effort to plan meals and to maintain the diet. This can cause a lot of burden on children and their parents or guardians. Often, the diet is discontinued because of this reason, even though it was effective. The most common side effects are gastrointestinal disorders, less frequent are hyperlipidemia, hyperuricemia, lethargy and others. There has been some negative growth impacts noted in children on ketogenic diet, so it is advisable to monitor their growth. There are many countries that apply this diet as a main or as an additional treatment for drug–resistant epilepsy. Some of these countries are United States, Australia and Europe. It‘s still not known what‘s the mechanism of action of ketogenic diet, although research suggests the importance of ketosis, changes in gut microbiome, different energy sources and anti–inflammatory effects.
Keywords: children epilepsy, drug–resistant epilepsy, ketogenic diet.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
2
Medical Sciences 2021 Vol. 9 (4), p. 2-9
Ketogenic diet for treatment of drug-resistant epilepsy in
children: literature review
Milda Vabalaitė
1
, Ieva Šmitaitė
1
1
Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Faculty of Medicine
Abstract
Epilepsy is one of the most common neurological disorders affecting 0,5 – 1% of the population.
Nowadays there are different medications to treat epilepsy, however, we still face a problem with drug–
resistance in all age groups. Therefore, scientists are still researching other ways of reducing the frequency
of seizures. The aim of this review is to analyze literature about drug–resistant childhood epilepsy and the
effectiveness of ketogenic diet, its side effects and mechanism of action. We analyzed medical publications
using international databases like PubMed, Wiley Online Library, ScienceDirect. Key words and their
combinations were: ketogenic diet, children epilepsy, drug–resistant epilepsy, tolerability. Ketogenic diet
is safe and effective, however, it requires some extra effort to plan meals and to maintain the diet. This can
cause a lot of burden on children and their parents or guardians. Often, the diet is discontinued because of
this reason, even though it was effective. The most common side effects are gastrointestinal disorders, less
frequent are hyperlipidemia, hyperuricemia, lethargy and others. There has been some negative growth
impacts noted in children on ketogenic diet, so it is advisable to monitor their growth. There are many
countries that apply this diet as a main or as an additional treatment for drug–resistant epilepsy. Some of
these countries are United States, Australia and Europe. It‘s still not known what‘s the mechanism of action
of ketogenic diet, although research suggests the importance of ketosis, changes in gut microbiome,
different energy sources and anti–inflammatory effects.
Keywords: children epilepsy, drug–resistant epilepsy, ketogenic diet.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
3
Ketogeninės dietos poveikis vaikams, sergantiems vaistams
atsparia epilepsija: literatūros apžvalga
Milda Vabalaitė
1
, Ieva Šmitaitė
1*
1
Lietuvos Sveikatos Mokslų Universitetas, medicinos Akadenima, medicinos fakultetas
Santrauka
Epilepsija yra viena dažniausių centrinės nervų sistemos ligų, paplitusi tarp įvairaus amžiaus žmonių.
Šia liga serga 0,5 – 1% vaikų. Šiuo metu rinkoje yra daug vaistų, skirtų epilepsijos kontrolei, tačiau gydymui
atspari ligos forma vis dar išlieka svarbia problema gydant ne tik vaikus, bet ir suaugusiuosius. Todėl
ieškoma naujų metodų, kaip sumažinti epilepsijos epizodų dažnį kitais būdais. Šio tyrimo tikslas yra
apžvelgti literatūrą apie vaistams atsparios vaikų epilepsijos gydymo ketogenine dieta rezultatus bei aptarti
jos nepageidaujamus reiškinius, veikimo mechanizmą. Mokslinių darbų paieška atlikta kompiuterinėse
bibliografinėse mokslinių tyrimų bazėse PubMed, Wiley Online Library, ScienceDirect. Paieška atlikta
naudojant raktinius žodžius ir jų kombinacijas: ketogenic diet, children epilepsy, drug–resistant epilepsy,
tolerability. Ketogeninė dieta yra saugi ir efektyvi, tačiau reikalauja papildomų pastangų sudarant mitybos
planą bei jo laikantis. Tai gali sukelti nepatogumų tiek vaikams, tiek jų tėvams ar globėjams, todėl dieta
dažnai nutraukiama nors ir buvo efektyvi. Tarp nepageidaujamų reiškinių dažniausiai pasitaiko
virškinamojo trakto sutrikimai, rečiau hiperlipidemija, hiperurikemija, letargija ir kiti. Taip pat, vartojant
ketogeninę dietą, patartina stebėti vaikų augimą, nes tai gali turėti neigiamą poveikį. Yra nemažai šalių,
kuriose šis gydymo būdas jau taikomas esant vaistams atspariai epilepsijai arba skiriamas kaip papildoma
priemonė valdant epilepsijos epizodus, tarp jų ir Jungtinės Amerikos Valstijos, Australija bei Europos šalys.
Vis dar nėra tiksliai žinomas ketogeninės dietos veikimo mechanizmas, tačiau manoma, kad ji veikia keliais
būdais – organizmo ketozės palaikymu, žarnyno mikrofloros modifikacija, pakitusiu energijos šaltiniu
smegenims bei priešuždegiminiu poveikiu.
Raktiniai žodžiai: vaikų epilepsija, vaistams rezistentiška epilepsija, ketogeninė dieta.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
4
Tikslas
Apžvelgti ir išanalizuoti mokslinius
literatūros straipsnius, kuriuose buvo įvertintas
ketogeninės dietos terapijos poveikis,
efektyvumas bei nepageidaujamas poveikis
vaikams, sergantiems gydymui atsparia
epilepsija.
Tyrimo medžiaga ir metodai
Mokslinių darbų paieška atlikta
kompiuterinėje bibliografinėje mokslinių tyrimų
bazėse PubMed, Wiley Online Library,
ScienceDirect. Paieška atlikta naudojant
raktinius žodžius ir jų kombinacijas: ketogenic
diet, children epilepsy, drug–resistant epilepsy,
tolerability. Straipsnių atrankos kriterijai –
laisvai prieinamos publikacijos anglų kalba.
Buvo bandoma koncentruotis į paskutinių 5 metų
publikacijas, tačiau literatūros šaltinių laikotarpis
nebuvo ribojamas. Straipsnyje pateikiama 22
mokslinių tyrimų apibendrinta analizė ir
apžvalga.
Įvadas
Epilepsija yra viena dažniausių
neurologinių būklių, kuri paliečia 0,5 – 1% vaikų
[1]. Ši liga gali sulėtinti smegenų vystymąsi bei
sutrikdyti jų funkciją, todėl labai svarbu surasti
efektyvų gydymą ankstyvoje vaikystėje [2].
1921 metais dr. Wilder pirmą kartą pasiūlė
epilepsiją gydyti ketogenine dieta (KD), kuri
daugiausiai sudaryta iš riebalų, pakankamo
baltymų kiekio bei angliavandenių ribojimo [3].
Tais laikais vaistų nuo epilepsijos (VNE)
pasirinkimas buvo ribotas, todėl gydymas dieta
taikytas plačiai. Šiuo metu VNE rinkoje yra
įvairių, tačiau trečdalis pacientų serga vaistams
atsparia epilepsija [4], todėl vis dažniau kalbama
apie ketogeninės dietos naudą vaikų ir
suaugusiųjų epilepsijai.
Yra daug įrodymų, kad ketogeninė dieta
yra saugi, gali padėti sumažinti epilepsijos
epizodų dažnį, gerina gyvenimo kokybę. Šios
dietos pritaikymas yra platus, ja gali būti gydomi
ne tik suaugusieji, vyresni vaikai, bet ir kūdikiai
[5, 6]. Taip pat ji naudojama gydanti ne tik
epilepsiją, bet ir kitus susirgimus, tokius kaip 2
tipo cukrinį diabetą, kardiovaskulines ligas, vėžį
bei įvairius neurologinius sutrikimus [7].
Šiame straipsnyje aptarsime šiuo metu
esančius įrodymus apie ketogeninės dietos
efektyvumą gydant vaistams atsparią vaikų
epilepsiją bei galimus veikimo mechanizmus.
Ar ketogeninė dieta veiksminga?
KD epilepsijai valdyti taikoma nuo XX a.
pirmos pusės. Per pastaruosius kelis
dešimtmečius intensyviai domimasi KD nauda ir
galima žala vaikams, sergantiems gydymui
atsparia epilepsija. 2020 m. atlikta metaanalizė,
kurios tikslas - įvertinti KD veiksmingumą ir
toleravimą vaikams ir paaugliams, sergantiems
atsparia epilepsija. Buvo išanalizuoti septyni
tyrimai, į kuriuos įtraukti 472 vaikai, sergantys
atsparia epilepsija (≤ 18 metų). Pradinį teigiamą
poveikį (traukulių dažnio sumažėjimas ≥ 50
proc.) pasiekė 35 – 56,1% KD grupės dalyvių,
palyginti su 6 – 18,2 proc. kontrolinės grupės
dalyviais. Ši metaanalizė nustatė reikšmingą KD
efektyvumą, lyginant su kontroline grupe [8].
Tyrimo metu buvo įvertintas KD poveikis
psichosocialiniams veiksniams. Stebint
pacientus 4 mėnesius, nustatytas didesnis
produktyvumas, sumažėjusi įtampa, nerimas,
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
5
priešiškumas, pagerėjusios kognityvinės
funkcijos vaikams, kuriems taikyta KD [8]. Be
to, Sharma ir kt. pranešė apie budrumo, elgesio,
socialinės sąveikos ir miego pagerėjimą [9].
Vertinant gyvenimo kokybę, buvo nustatytas tik
minimalus skirtumas tarp KD paremtos mitybos
ir įprastos tyrimo dalyvių mitybos [10].
Metaanalizėje buvo įvertintas KD poveikis
traukulių sunkumui. Trijuose iš septynių tyrimų
traukuliai, taikant KD, nepalengvėjo. Dviejuose
iš trijų tyrimų nustatytas statistiškai reikšmingas
traukulių sunkumo sumažėjimas [8]. El–Rashidy
ir kt. pranešė apie vidutinį traukulių sunkumo
sumažėjimą 35,89% (KD), palyginti su 1.79%
(normali dieta) po 6 mėnesių stebėjimo [11].
Lambrechts ir kt. taip pat nustatė vidutinį
priepuolių sunkumo sumažėjimą 65,2% (KD),
palyginti su 36,8% (normali dieta) 4 mėnesių
stebėjimo metu [12].
Ketogeninės dietos sąlygotos
nepageidaujamos reakcijos
Vertinant KD saugumą ir toleravimą
vaikams, sergantiems vaistams atsparia
epilepsija, išanalizuota 2017 metais atlikta
metaanalizė. Tyrimo duomenimis, nustatyta
daugiau nei 40 nepageidaujamo poveikio (NP)
tipų. Dažniausiai pasireiškė virškinimo trakto
sutrikimai (40,6%) – vidurių užkietėjimas,
viduriavimas, vėmimas, alkis, pilvo skausmas,
gastroesofaginio refliukso liga [8, 13]. Retesnės
NP buvo hiperlipidemija (12,8%),
hiperurikemija (4,4%), letargija (4,1%),
infekcinės ligos (3,8%) ir hipoproteinemija
(3,8%). Sunkios NP, tokios kaip kvėpavimo
nepakankamumas, trombocitopeninė purpura ir
pankreatitas, pasireiškė ne daugiau kaip 0,5%
vaikų [13]. Nors tyrimų metu nebuvo nustatyta
su KD susijusių mirčių, tačiau nemažai pacientų,
besilaikančių dietos, turi sunkią negalią ir yra
labiau pažeidžiami - jautrūs infekcijoms,
aspiracijai ir organų disfunkcijai [14].
Analizuojant NP, buvo įvertintas KD
poveikis vaikų augimui. Dviejų tyrimų rezultatai
parodė teigiamą arba iš dalies teigiamą KD įtaką
augimui [11], tačiau šešiuose tyrimuose
nustatyta, kad dieta turėjo neigiamą arba iš dalies
neigiamą poveikį [15]. Daugumos tyrimų,
rodančių neigiamą poveikį, stebėjimo laikotarpis
buvo > 12 mėnesių. Priešingai, keturių tyrimų,
kuriuose nenustatyta neigiamo poveikio
augimui, stebėjimo laikotarpiai buvo 4 arba 6
mėnesiai. Todėl manoma, kad KD įtaka augimui
pasireiškia po ilgesnio dietos taikymo
laikotarpio. Taigi vaikų, vartojančių ilgalaikę
KD terapiją, augimo būklė turėtų būti reguliariai
stebima [13].
KD nutraukimo priežastys yra
individualios [5]. Nustatyta, kad beveik pusė
vaikų nutraukė dietą dėl nepakankamo
veiksmingumo, apie 11% pacientų ar jų globėjų,
dieta buvo per daug ribojanti. Iš viso apie 54,8%
pacientų KD nutraukė dėl bet kurios iš šių dviejų
priežasčių. Šalutinis poveikis nebuvo pagrindinė
KD nutraukimo priežastis [13]. Apytiksliai 80%
vaikų, sergančių atsparia epilepsija, nenustatyti
traukulių pasikartojimai sustabdžius KD
vartojimą [5].
Ketogeninės dietos taikymas įvairiose
šalyse
Daugumai vaikų, kuriems išsivysto
epilepsija, būklė pagerėja pritaikius tinkamą
farmakologinį gydymą, tačiau maždaug 20 –
30% liga yra atspari medikamentiniam gydymui
[16]. Šiai populiacijai KD gali būti labai efektyvi
ir turėtų būti pradėta ligos pradžioje [17]. 2008
m. Amerikoje atliktas tyrimas, stebint vaikus,
sergančius gydymui atsparia epilepsija, parodė,
kad tik 36% apklaustųjų KD taiko po
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
6
nesėkmingo gydymo įvairiais vaistais nuo
epilepsijos. Iš likusiųjų 16% niekada netaikė KD,
24% – retai, 24% – KD buvo tik kaip paskutinė
priemonė [18]. Australijoje KD epilepsija
sergančių vaikų gydymui pirmą kartą buvo
taikyta 1960–ųjų pabaigoje. Dabar KD siūloma
kaip gydymo būdas visose pagrindinėse
Australijos vaikų ligoninėse, tačiau riboti
dietiniai ištekliai sąlygoja mažą dietos taikymą ir
paprastai skiriama tik vaikams, sergantiems
sunkiai gydoma epilepsija, kuriems nėra
galimybės paskirti chirurginį gydymą.
Europos šalys gana intensyviai taiko KD
gydymui atspariais vaikų epilepsijos atvejais ir
šiuo atžvilgiu yra vienas pirmaujančių regionų
pasaulyje [19].
Ketogeninės dietos veikimo
mechanizmas
Kodėl ketoninė dieta gali padėti sergant
epilepsija, nėra tiksliai žinoma, tačiau yra kelios
teorijos.
Pirmoji teorija pagrįsta organizmo ketoze.
Manoma, kad ketonai veikia stabilizuodami
neuronų membranas, todėl padidėja traukulių
sužadinimo slenkstis [5,16]. Atliktame tyrime,
20 vaikų su epilepsija šešis mėnesius maitinosi
modifikuota Atkinso dieta. 65% tyriamųjų, ligos
epizodų kiekis sumažėjo > 50%, o 35% vaikų
epizodai suretėjo > 90%, iš jų, keturiems visiškai
išnyko. Visi vaikai per keturias gydymo dienas
pasiekė vidutinę ketozę. Pastebėta, kad didelė
ketozė turėjo įtakos geresniems rezultatams tik
pirmą gydymo mėnesį (p ꓿ 0,04), o vėliau
reikšmės neturėjo. Taip pat, tik 29% tyriamųjų
pavyko išlaikyti pastovią ketozę. Iš 10–ties
pacientų, kuriems ketozė neišliko, tik dviem
epilepsijos epizodai pablogėjo [20].
Taip pat, smegenims gaunant energijos iš
gliukozės, ji generuojama labai greitai, todėl
sudaromos sąlygos epilepsijos priepuoliui įvykti.
Esant ketozei, energija, reikalinga priepuoliams,
gaminama lėčiau, todėl jos nepakanka greitiems
ir dažniems neuronų iškrovos epizodams – jie
suretėja. Šis mechanizmas buvo pavaizduotas
pelėms paskyrus glikolizės inhibitoriaus 2–
deoksi–d–gliukozės ir nustačius jo antiepilepsinį
poveikį [21].
Kita teorija teigia, kad KD gali turėti įtakos
žarnyno mikroflorai ir taip veikti epilepsijos
simptomus. Atliktuose tyrimuose pastebėta, kad
maitinantis šia dieta, sumažėja bakterijų
įvairovė. Aiškiai sumažėja Firmicutes ir
Acinetobacter spp. bei padaugėja Bacteroidetes
bakterijų [4]. Taip pat padaugėja Akkermansia
muciniphila ir Parabacteroides spp. bakterijų. Šis
mikrofloros pokytis mažina gama-glutamilo
aminorūgšties kiekį kraujyje ir taip padidina
GAMA/glutamato kiekį smegenyse,. Manoma,
kad tai retina epilepsijos priepuolių dažnį [2,22].
Visi šie mechanizmai veikdami kartu
sukuria antiepilepsinį poveikį. Pastebėta, kad KD
turi ir priešuždegiminį veikimą, todėl tikėtina,
kad jis taip pat padeda valdyti ne tik epilepsijos
epizodus, bet ir kitų ligų simptomus [5]. Tačiau
reikia atlikti daugiau tyrimų, norint išsiaiškinti
tikslų ketogeninės dietos veikimo mechanizmą.
Apibendrinimas ir išvados
KD yra efektyvi ir saugi gydant vaikus,
sergančius vaistams atsparia epilepsija. Ji turi
teigiamą poveikį ne tik priepuolių kontrolei,
tačiau taip pat sąlygoja psichosocialinių ir
neurokognityvinių funkcijų gerėjimą. KD yra
gerai toleruojamas gydymo būdas vaikams,
šalutiniai reiškiniai yra lengvi ir kontroliuojami.
Dažniausi nustatyti NP buvo virškinimo trakto
sutrikimai, tačiau neigiamo poveikio galima
išvengti šiek tiek pakoregavus gydymą.
Koks ketogeninės dietos veikimo
mechanizmas, dar nėra pilnai aišku. Yra kelios
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
7
teorijos, pagrindžiančios KD poveikį vaikams,
sergantiems vaistams atsparia epilepsija ir
manoma, kad teigiamus rezultatus lemia keli
skirtingi mechanizmai. Vieni iš jų yra susiję su
organizmo ketoze, sumažėjusiu energijos
gavimu iš gliukozės, pasikeitusia žarnyno
mikroflora bei priešuždediminiu dietos poveikiu.
Literatūra
1. Aaberg KM, Gunnes N, Bakken IJ, Soraas
CL, Berntsen A, Magnus P, Lossius MI,
Stoltenberg C, Chin R, Surén P. Incidence
and Prevalence of Childhood Epilepsy: A
Nationwide Cohort Study. Pediatrics.
2017;139(5). Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28557750/
2. Fan Y, Wang H, Liu X, Zhang J, Liu G.
Crosstalk between the Ketogenic Diet and
Epilepsy: From the Perspective of Gut
Microbiota. Mediators Inflamm.
2019;2019:1-9. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31281229/
3. Höhn S, Dozières-Puyravel B, Auvin S.
History of dietary treatment from Wilder's
hypothesis to the first open studies in the
1920s. 2019;101. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31677579/
4. Zhang Y, Zhou S, Zhou Y, Yu L, Zhang L,
Wang Y. Altered gut microbiome
composition in children with refractory
epilepsy after ketogenic diet. Epilepsy Res.
2018;145:163–168. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30007242/
5. Goswami JN, Sharma S. Current
Perspectives On The Role Of The Ketogenic
Diet In Epilepsy Management.
Neuropsychiatr Dis Treat. 2019;15:3273–
3285. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P
MC6883945/
6. van der Louw E, van den Hurk D , Neal E,
Leiendecker B, Fitzsimmon G, Dority L,
Thompson L, Marchió M, Dudzińska M,
Dressler A, et al. Ketogenic diet guidelines
for infants with refractory epilepsy. Eur J
Paediatr Neurol. 2016;20(6):798-809.
Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27470655/
7. Paoli A, Rubini A, Volek JS, Grimaldi KA.
Beyond weight loss: a review of the
therapeutic uses of very-low-carbohydrate
(ketogenic) diets. Eur J Clin Nutr.
2013;67(8):789–796. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23801097/
8. Sourbron J, Klinkenberg S, van Kuijk SMJ,
Lagae L, Lambrechts D, Braakman HMH,
Majoie M. Ketogenic diet for the treatment of
pediatric epilepsy: review and meta-analysis.
Childs Nerv Syst. 2020;36(6):1099-1109.
Available from:
https://link.springer.com/article/10.1007%2
Fs00381-020-04578-7
9. Sharma S, Goel S, Jain P, Agarwala A, Aneja
S. Evaluation of a simplified modified Atkins
diet for use by parents with low levels of
literacy in children with refractory epilepsy:
A randomized controlled trial. Epilepsy Res.
2016;127:152-159. Available from:
https://www.sciencedirect.com/science/articl
e/abs/pii/S0920121116301632?via%3Dihub
10. Wijnen BFM, de Kinderen RJA, Lambrechts
DAJE, Postulart D, Aldenkamp AP, Majoie
MHJM, Evers SMAA. Long-term clinical
outcomes and economic evaluation of the
ketogenic diet versus care as usual in children
and adolescents with intractable epilepsy.
Epilepsy Res. 2017;132:91-99. Available
from:
https://www.sciencedirect.com/science/articl
e/abs/pii/S0920121116302078?via%3Dihub
11. El-Rashidy OF, Nassar MF, Abdel-Hamid
IA, Shatla RH, Abdel-Hamid MH, Gabr SS,
Mohamed SG, El-Sayed WS, Shaaban SY.
Modified Atkins diet vs classic ketogenic
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
8
formula in intractable epilepsy. Acta Neurol
Scand. 2013;128(6):402-8. Available from:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1
111/ane.12137
12. Lambrechts DA, de Kinderen RJ, Vles JS, de
Louw AJ, Aldenkamp AP, Majoie HJ. A
randomized controlled trial of the ketogenic
diet in refractory childhood epilepsy. Acta
Neurol Scand. 2017;135(2):231-239.
Available from:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1
111/ane.12592
13. Cai QY, Zhou ZJ, Luo R, Gan J, Li SP, Mu
DZ, Wan CM. Safety and tolerability of the
ketogenic diet used for the treatment of
refractory childhood epilepsy: a systematic
review of published prospective studies.
World J Pediatr. 2017;13(6):528-536.
Available from:
https://link.springer.com/article/10.1007%2
Fs12519-017-0053-2
14. Hemingway C, Freeman JM, Pillas DJ, Pyzik
PL. The ketogenic diet: a 3- to 6-year follow-
up of 150 children enrolled prospectively.
Pediatrics 2001; 108:898-905. Available
from:
https://pediatrics.aappublications.org/content
/108/4/898.long
15. Groleau V, Schall JI, Stallings VA, Bergqvist
CA. Long-term impact of the ketogenic diet
on growth and resting energy expenditure in
children with intractable epilepsy. Dev Med
Child Neurol 2014; 56:898-904. Available
from:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1
111/dmcn.12462
16. Sillanpää M, Schmidt D. Natural history of
treated childhood-onset epilepsy:
prospective, long-term population-based
study. Brain. 2006;129(3):617-24. Available
from:
https://academic.oup.com/brain/article/129/3
/617/390833
17. Dhamija R, Eckert S, Wirrell E. Ketogenic
diet. Can J Neurol Sci. 2013;40(2):158-67.
Available from:
https://www.cambridge.org/core/product/ide
ntifier/W8MN21447Q428633/type/journal_
article
18. Mastriani KS, Williams VC, Hulsey TC,
Wheless JW, Maria BL. Evidence-based
versus reported epilepsy management
practices. J Child Neurol. 2008;23(5):507-14.
Available from:
https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/08
83073807309785?url_ver=Z39.88-
2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr
_pub%20%200pubmed
19. Kossoff EH, Caraballo RH, du Toit T, Kim
HD, MacKay MT, Nathan JK, Philip SG.
Dietary therapies: a worldwide phenomenon.
Epilepsy Res. 2012;100(3):205-9. Available
from:
https://www.sciencedirect.com/science/articl
e/abs/pii/S0920121111002129?via%3Dihub
20. Kossoff EH, McGrogan JR, Bluml RM,
Pillas DJ, Rubenstein JE, Vining EP. A
modified Atkins diet is effective for the
treatment of intractable pediatric epilepsy.
Epilepsia. 2006;47:421-4. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16499770/
21. Garriga-Canut M, Schoenike B, Qazi R,
Bergendahl K, Daley TJ, Pfender RM,
Morrison JF, Ockuly J, Stafstrom C, Sutula
T, et al. 2-Deoxy-D-glucose reduces epilepsy
progression by NRSF-CtBP–dependent
metabolic regulation of chromatin structure.
Nat Neurosci. 2006;9(11):1382-7. Available
from:
https://www.nature.com/articles/nn1791
22. D’Andrea Meira I, Romão TT, Pires do Prado
HJ, Krüger LT, Pires MEP, da Conceição PO.
Ketogenic diet and epilepsy: what we know
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
9
so far. Front Neurosci. 2019;13(5):1–8.
Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P
MC6361831/