https://doi.org/10.53453/ms.2023.6.8
Intensive care unit acquired weakness’ pathophysiology and
features of pharmacological risk factors: literature review
Deivydas Pavydis
1
1
Vilnius University, Faculty of Medicine, Vilnius, Lithuania
Abstract
Background. Intensive care unit-acquired weakness is a huge problem worldwide. The pathophysiological
mechanisms of this disease are not fully understood, and pharmacological risk factors have not been identified.
Aim. To review scientific literature and summarize information about pathophysiology of weakness acquired in
the intensive care unit and the most relevant pharmacological risk factors.
Materials and methods. The literature search was conducted in the international database PubMed. Keywords
such as ”ICU-acquired weakness”, ”pathophysiology“, , ”polyneuropathy‘‘, , ”myopathy“, ”risk factors“ and their
combinations were used. 477 publications were found in the search results, of which 414 articles were rejected
that did not match the topic. The literature review includes 63 articles in English, published between 1986 and
2020.
Results. ICU-acquired weakness is caused by more than one mechanism, such as mitochondrial damage, calpain,
caspase 3, ubiquitin-proteosome, autophagy-lysosome systems, microcirculation disorders and channelopathies.
The prevalence of this disorder is slightly higher, though not statistically significant, in patients who receive
corticosteroids, sedatives, or neuromuscular blocking agents, as well as those who have been exposed to
hyperglycaemia during treatment.
Conclusions. There is evidence that intensive care unit-acquired weakness is a multifactorial disorder. Multiple
processes explaining its pathogenesis have been described, but further studies are required to comprehensively
elucidate the underlying mechanisms involved in this condition. In clinical practice, there are pharmacological
agents that potentially cause critical illness polyneuropathies and/or myopathies, but due to the inconsistency of
the available literature, additional research is necessary to identify significant pharmacological risk factors
associated with ICU-acquired weakness.
Keywords: ICU-acquired weakness, pathophysiology, polyneuropathy, myopathy, risk factors.
Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
Medical Sciences 2023 Vol. 11 (5), p. 61-72, https://doi.org/10.53453/ms.2023.6.8
61
Intensyvios terapijos skyriuje įgyto silpnumo patofiziologija ir
farmakologinių rizikos faktorių ypatybs: literatros apvalga
Deivydas Pavydis
1
1
Vilniaus universitetas, Medicinos fakultetas, Vilnius, Lietuva
Santrauka
vadas. Raumenų silpnumas yra ganėtinai dažnai stebima problema intensyvios terapijos skyriaus pacientams. Jis
išsivysto kaip antrinis sutrikimas ir jis įvardinamas bendriniu terminu „intensyvios terapijos skyriuje įgytas
silpnumas“ ir yra didžiulė problema pasauliniu mastu. Šios ligos patofiziologiniai mechanizmai nėra iki galo
suprasti, o farmakologiniai rizikos faktoriai nėra nustatyti.
Tikslas. Remiantis moksline literatra, apžvelgti ir pateikti apibendrint informacij apie intensyvios terapijos
skyriuje įgyto silpnumo patofiziologij ir aktualiausius farmakologinius rizikos faktorius.
Metodai. Literatros paieška buvo atlikta tarptautinėje duomenų bazėje PubMed. Naudoti raktiniai žodžiai
,,intensive care unit acquired weakness“, ,,pathophysiology“, ,,polyneuropathy‘‘, ,,myopathy“, „risk factors“ ir jų
kombinacijos. Pagal paieškos rezultatus buvo surastos 477 publikacijos, iš
kurių buvo atmesti 414 straipsnių,
neatitikę
nagrinėjamos temos. literatros apžvalg
įtraukti 63 straipsniai anglų kalba, publikuoti 1986-2020
metais.
Rezultatai. Intensyvios terapijos skyriuje įgytas silpnumas yra sukeliamas daugiau nei vieno mechanizmo.
Nustatyta, jog šios ligos miopatijos komponent lemia mitochondrijų pažaidos, kalpainas, kaspazė 3, ubikvitino-
proteosomų bei autofagijos-lizosomų sistemos, o neuropatinį komponent – mikrocirkuliacijos sutrikimai ir
kanalopatijos. Teigiama, jog šis sutrikimas dažniau nustatomas pacientams, gaunantiems kortikosteroidų terapija,
kurių imobilizacija yra prailginta dėl sedacijos ar neuroraumeninių blokatorių skyrimo ir tiems, kurie gydymo
metu buvo veikiami hiperglikemijos.
Ivados. Yra įrodymu, kad intensyvios terapijos skyriuje įgytas silpnumas yra multifaktorinis sutrikimas.
Aprašyta daug jo patogenezę aiškinančių procesų, tačiau reikalingos tolimesnės studijos, kurios galėtų paaiškinti
minėtus mechanizmus kaip vien visum. Klinikinėje praktikoje yra išskiriami farmakologiniai preparatai,
potencialiai lemiantys kritinių bklių polineuropatijas ir/ar miopatijas, tačiau dėl turimos literatros
prieštaringumo, tolimesnės studijos reikalingos įvardinti reikšmingus intensyvios terapijos skyriuje įgyto
silpnumo farmakologinius rizikos faktorius.
Raktaodiai: intensyvios terapijos skyriuje įgytas silpnumas, patofiziologija, polineuropatija, miopatija, rizikos
faktoriai.
Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
62
1. vadas
Globaliai apie 13-20 milijonų žmonių kasmet yra
gydomi intensyvios terapijos skyriuose (ITS) (1).
Raumenų silpnumas yra ganėtinai dažnai stebima
problema ITS pacientams (2). Tai gali lemti įvairios
priežastys bei sutrikimai, tokie kaip Guillain Barré
sindromas, sunkioji miastenija (lot. miastenia
gravis), minės uždegiminės miopatijos, mios
rabdomiolizės ar kitos, tačiau minėtos bklės kaip
pirminės priežastys pacientų stacionarizavimui į ITS
apima <0,5 % visų ITS hospitalizacijų (3).
Pacientams gydomiems ITS dėl kitų gyvybei pavojų
keliančių bklių, dažniausiai raumenų silpnumas
išsivysto kaip antrinis sutrikimas ir jis įvardinamas
bendriniu terminu „intensyvios terapijos skyriuje
įgytas silpnumas“ (ITSS). Tipiškai tai
generalizuotas, simetrinis, labiausiai paveikiantis
galnių ir liemens raumenų silpnumas (4), kuris gali
bti neurogeninės kilmės – kritinių bklių
polineuropatija, miogeninės kilmės – kritinių bklių
miopatija ar abiejų sutrikimų kombinacija – kritinių
bklių neuromiopatija (2). ITSS yra didžiulė
problema pasauliniu mastu, nes lemia didesnį ITS
pacientų komplikacijų skaičių, ilgesnes
hospitalizacijas bei reikšmingai aukštesnes gydymui
ITS skirtas išlaidas (5).
Šiame straipsnyje bus apžvelgiamos dabartinėje
literatroje sukauptos žinios bei įžvalgos,
aiškinančios patogenetinius mechanizmus bei
farmakologinių rizikos faktorių, lemiančių ITSS
išsivystym, ypatybės.
2. Metodika
Literatros paieška buvo atlikta tarptautinėje
duomenų bazėje PubMed. Pagal paieškos rezultatus
buvo surasta 477 publikacijų, iš kurių buvo atmesti
414 straipsnių, neatitikę nagrinėjamos temos.
literatros apžvalg buvo įtraukti 63 straipsniai
anglų kalba.
3. Rezultatai
3.1. Patofiziologija
ITSS patofiziologija nėra iki galo suprasta ir
įrodyta, tai btų galima paaiškinti tuo, jog studijos,
kurios leistų pilnai suvokti mechanizmus,
vykstančius ITS pacientų organizmuose, kelia rimtų
praktinių bei etinių problemų. Šių tyrimų vykdymui
reikalingos raumeninio ir nervinio audinių biopsijos,
kurios yra invazyvios bei potencialiai gali sukelti
komplikacijas, o biologinės terapijos taikymas,
skiriant numanomų centrinių patofiziologinių
veiksnių aktyvatorius ar inhibitorius yra pavojingas
dėl potencialios žalos pacientų sveikatai. Tačiau
atliktos studijos su gyvnais suteikė svarbių įžvalgų
ITSS patofiziologijoje, o kartu pritaikę jau turimus
studijų su pacientais rezultatus, tyrėjai pristatė kelet
mechanizmų, kurie galimai lemia ITSS
išsivystym (2).
3.2. Kritinių bklių miopatija
Raumenų atrofija yra lemiama sutrikusio balanso
tarp raumenų baltymų sintezės ir nekontroliuojamos
degradacijos (6). Kritinių bklių pacientų
raumeninės masės sumažėjimas daugiausiai yra
lemiamas su miozino ir mioglobino susijusių
baltymų netekties galnių ir liemens srityse (7).
Aprašoma keletas procesų, kurie atsakingi už minėtų
baltymų, ypač miozino, sunaudojim – uždegimas,
imobilizacija, endokrininės sistemos atsakas į stres,
miai besivystantis mitybos nepakankamumas,
sutrikusi mikrocirkuliacija ir denervacija (8–10). Šie
procesai per mediatorius aktyvuoja įvairias sistemas,
dėl kurių pradedamas katabolinis aktyvumas ir tai
lemia raumeninės masės nykim. W. Wang ir
bendraautoriai (6) atliktoje literatros apžvalgoje
išskyrė keturias pagrindinės proteolitines sistemas,
atsakingas už su ITSS susijusias miopatijas:
ubikvitino-proteosomų sistema (UPS), kalpainas,
kaspazė 3 ir autofagijos-lizosomų sistema (ALS).
Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
63
3.2.1. Ubikvitino-proteosomų sistema
UPS yra laikoma pačiu svarbiausiu skeleto
skersaruožių raumenų proteolizės reguliatoriumi
(11). Kritinių bklių pacientų organizmuose ši
sistema yra stimuliuojama aktyvaus uždegimo metu
sintezuojamų prouždegiminių faktorių (TNF- α, IL-
1, IL-6), aukštų koncentracijų superoksido radikalų
bei kitų laisvų deguonies radikalų (5,12).
Prouždegiminiai citokinai reguliuoja raumeninės
masės pokyčius per tiesioginius ir netiesioginius
signalo perdavimo kelius (13). IL-1 geba jungtis prie
ubikvitino geno ir taip aktyvinti jo transkripcij, dėl
to tiesiogiai intensyvėja skersaruožių raumenų
katabolizmas sintezuojant ubikvitin bei netiesiogiai
- didinant hidrolizinių 20S- ir 26S-proteosominių
kompleksų aktyvum, o tai sukelia spartų ubikvitin
jungiančių baltymų degradacij (14). Nors UPS
atliek svarbi rolę raumenio audinio hidrolizėje,
tačiau vien ja negalima paaiškinti ITSS miopatijų
metu stebimų procesų, nes miozinas ir aktinas yra
tvirtai tarpusavyje išsidėstę sarkomeros
struktroje (6).
3.2.2. Kalpainas ir kaspaz 3
Kalpainas ir kaspazė 3, manoma, yra kiti du
veiksniai, kurie atlieka svarbų vaidmenį kritinių
bklių miopatijų patofiziologijoje, kurių aktyvumas
lemiamas ITS pacientų imobilizacijos (15). Minėti
proteoliziniai fermentai turi savybę skaidyti
raumeninius baltymus iš citoskeleto, išardydami
sarkomeros tvirt struktr. Kalpainas ir kaspazė 3
be minėto veikimo mechanizmo, taip pat geba
aktyvuoti atrogin 3 ir MuRF1 raumenims
specifiškas E3 ubikvitino ligazes, dėl kurių UPS gali
aktyviai katabolizuoti su miozinu ir mioglobinu
susijusius baltymus (14).
3.2.3. Autofagijos-lizosomų sistema
ALS yra taip pat svarbus komponentas aiškinant
kritinių bklių miopatijos patofiziologij. J, kaip ir
aukščiau aptartus mechanizmus, aktyvuoja
imobilizacijos proceso nulemtas raumeninio audinio
stimuliacijos stygius. Autofagija pirmiausiai buvo
laikoma neselektyvia degradacijos forma, tačiau
įvairios studijos aprašo naujas selektyvias
autofagijos formas. Viena iš jų autofagijos aktyvuota
specifinės organelės degradacija, pvz.:
mitochondrijos per mitofagij (16). I. Vanhorebeek
su bendraautoriais (17) atliko studij, kurioje
vertino kepenų ir skeleto skersaruožių raumenų
struktrinius pakitimus, lygindami baltymų,
atspindinčių autofagijos proces, koncentracijas tarp
ilgalaikių kritinių bklių pacientų ir kontrolinės
grupės. Rezultatai parodė, jog nekontroliuojama
autofagija reikšmingai aktyvina kritinių bklių
pacientų raumenų atrofijos procesus. Badavimo,
oksidacinio streso ir denervacijos slygomis
autofagija laikoma įprastu skersaruožių raumenų
baltymų degradacijos mechanizmu (18). ALS per
katepsin-L pašalina pažeistus ar nefunkcionalius
intralstelinius baltymus ar organeles, taip palaiko
raumeninio audinio hemostazę (6,19). Autofagijos
procesai yra reguliuojami forkhedo dėžės O (FoxO)
baltymų, su mikrotubulėmis susijusio baltymo
1A/1B lengvosios grandies 3 (LC3), su autofagija
susijusio baltymo 7 (Atg7) ir žinduolinės rapamicino
taikinio (mTOR) kinazės (16). Yra įrodyta, jog tam,
kad „in vivo“ vyktų raumeninių skaidulų autofagija,
reikalinga nuolatinė aktyvi FoxO ekspresija, o maža
interferuojanti ribonukleorgštis (siRNA) patekusi į
LC3 gen, gali prislopinti jo transkripcij ir taip
dalinai sustabdyti FoxO indukuot ALS raumenų
atrofij (20). Vienoje studijoje su pelėmis (21),
taikant siRNA metod Atg7 baltymo transliacijos
blokavimui, buvo stebima raumeninio audinio
atrofija, silpnumas ir kitos miopatinės ypatybės.
Tiek ALS, tiek UPS veikimo mechanizmai
paaiškinami FoxO baltymų genų transkripcijos
reguliavimu, kuriuos aktyvuojant stebimas
proteosomų indukuotas baltymų ardymas ir
Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
64
autofagijos inicijuotas organelių šalinimas (20).
vykus lizosominės autofagijos disreguliacijai,
stebima nekontroliuojama raumeninių baltymų
degradacij, o ITS pacientams sekinanti raumenų
atrofija kaip ITSS dalis dėl charakteringo kritinių
bklių pacientų mobilumo suvaržymo (6).
3.2.4. Mitochondrijų paaida
Nors mokslinių studijų duomenys prieštaringi,
tačiau svarstoma, jog mitochondrijų pažaida taip pat
atlieka svarbų vaidmenį kritinių bklių miopatijos
patofiziologijoje. Mitochondrijos yra itin svarbios
organelės, atsakingos už lstelės energijos
produkcij, signalo perdavim, diferenciacij bei
apoptozę. Jos taip pat yra svarbus superoksido ir
laisvų deguonies radikalų (vandenilio peroksido,
hidroksilo radikalų, peroksinitrito) šaltinis (22).
Normaliomis fiziologinėmis slygomis sintetinami
nedideli kiekiai šių molekulių ir jie atlieka signalo
perdavimo funkcij. Sunkių susirgimų metu, tokių
kaip sepsis, minėtų molekulių produkcijos mastai
išauga ir jos žaloja mitochondrijų sudedamsias
dalis, įskaitant organeles, lipidus, baltymus ir DNR,
o pažeistos mitochondrijos toliau sekretuoja laisvus
deguonies radikalus proteolizės indukcijai. (23,24).
R. C. Kalamgi ir kitų atlikta studija (25)
pademonstravo, jog mechaninis slopinimas, toks
kaip imobilizacija kritinių susirgimų metu
skersaruožiams raumenims ar dirbtinė plaučių
ventiliacija diafragmai, sukelia už mitochondrijų
dinamik atsakingų genų transliacijos pokyčius bei
mitofagij, o tai lemia miocitų apoptozę.
Kritinių bklių miopatijos patofiziologijos
mechanizmai išlieka kontraversiška tema. Mokslinė
literatra teigia, jog UPS, kalpainas, kaspazė 3, ALS
bei mitochondrijų pažaida atlieka svarbų vaidmenį
aiškinant kritinių bklių pacientų miopatijas, tačiau
reikalingi tolimesni tyrimai bei studijos siekiant
pilnai išaiškinti mechanizmus slypinčius po šia
patologija.
3.3. Kritinių bklių polineuropatija
Patofiziologiniai mechanizmai vykstantys žmogaus
organizme, kurie lemia kritinių bklių
polineuropatij, yra kompleksiniai ir susideda tiek iš
funkcinių, tiek iš struktrinių pakitimų (26). Šio
sutrikimo metu pagrindinis patologinis radinys yra
aksoninė degeneracija (27). Minėto pakitimo
patogenezę nėra iki galo išaiškinta dėl reikalingų
nervinio audinio biopsijų invazyvumo. Šiuolaikinė
literatra silo, jog galimai svarbius vaidmenis
kritinių bklių polineuropatijos patogenezėje atlieka
mikrocirkuliacijos, membranos ir jonų kanalų
sutrikimai, tiesioginis toksinis mitochondrijų
poveikis per laisvuosius deguonies radikalus bei
centrinė nervų sistema.
3.3.1. Mikrovaskuliniai sutrikimai
Šiuo metu nėra tiesioginių įrodymų, jog
mikrocirkuliacijos sutrikimai daro įtak
polineuropatijos patogenezei. N. Latronico ir C. F.
Balton atliktoje literatros apžvalgoje (28) nurodo,
jog stebimi distaliniai aksono pakitimai galimai yra
sukelti mikrocirkuliacijos sutrikimų. Padidėjusi
endotelio aktyvacijos žymens E-selektino ekspresija
epineuralinėse ir endoneuralinesė kraujagyslėse
sukelia leukocitų aktyvacij. Dėl to lokaliai aktyvėja
citokinų produkcija, didėja mikrovaskulinis
pralaidumas ir formuojasi endoneuralinė edema,
kuri gali bti dar labiau sustiprinama
hiperglikemijos ir hipoalbuminemijos (29). Šie
sutrikimai gali sutrikdyti lokali perfuzij bei
deguonies pristatym. Tiek raumeninio, tiek
nervinio audinių pakenkimas, sukeltas
endoneuralinės edemos spaudimo, išlieka
diskutuotinas, tačiau hipoperfuzijos sukeltas
neuronų pažeidimas bei aksonų degeneracija
laikomi svarbiais veiksniais kritinių bklių
polineuropatijos patogenezėje (2).
Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
65
3.3.2. Kanalopatijos
Neurono membranos ir jonų kanalų sutrikimai,
manoma, jog taip pat prisideda prie ITSS
patogenezės vystymosi. Natrio kanalų inaktyvacija
galimai yra vienas iš elementų, lemiančių nervinių ir
raumeninių membranų sumažėjusį ar išnykusį
elektrinį jaudrum (5). K. R. Novak su
bendraautoriais atliko studij (30), kurioje tyrė
sepsio bklėje esančias žiurkes ir nustatė, jog jų
nugarinių nervų šaknelių aksonuose buvo
sumažėjusi veikimo potencialo amplitudė, o taikant
į šias struktras hiperpoliarizuojančias sroves,
veikimo potencialo amplitudės grįžo į normos ribas.
Šia studija tyrėjai nustatė, jog sumažėjęs nervų
jaudrumas bei natrio jonų kanalų inaktyvacija
atlieka reikšmingus vaidmenis neuropatijų
patogenezėje kritinėse bklėse esančiuose
organizmuose. Kiti šaltiniai nurodo, jog sumažėjusį
nervinio audinio jaudrum sukelia endoneuralinės
membranos hiperkalemija ar hipoksija, sumažėjęs
natrio jonų kanalų kiekis taip pat gali bti svarbus
faktorius neuropatijų vystymosi procese (28).
Naujausi tyrimai teigia, jog elektrinio impulso
perdavimo sutrikimai neuroraumeninėje jungtyje
galimai yra centrinės nervų sistemos siunčiamų
nepavykusių koordinuotų kartotinių impulsų
pasekmė (2), taip pat negalima atmesti ir prie
miopatijų patogenezės aptarto mitochondrijų
laisvųjų radikalų sukeliamo tiesioginio toksinio
poveikio neuronui. Taigi negalima teigti, jog
mikrovaskuliniai bei kanalopatijų sukelti
mechanizmai yra vieninteliai veiksniai, atsakingi už
kritinių bklių polineuropatijos patogenetinį
vystymsi, tolimesnės šios srities studijos
reikalingos, jog mechanizmai lemiantys ITSS btų
pilnai suprasti.
3.4. Rizikos faktoriai
Šiuo metu yra atlikta daugybė studijų siekiant
išsiaiškinti ITSS klinikinius rizikos faktorius,
tačiau aiškumo, kurie veiksniai išties yra svarbs
kritinių bklių miopatijų ir polineuropatijų
vystymuisi, vis dar trksta (31). Vieni dažniausių
bendri skirtingoms studijoms nepriklausomi rizikos
faktoriai buvo nemodifikuojami ir susiję su ligos
sunkumu, tokie kaip šokas, sepsis ir dauginis organų
nepakankamumas (32–36). Tačiau klinikinėje
praktikoje didesnė svarba dažniau teikiama
modifikuojamiems rizikos faktoriams, nes žinant
juos, galima tikslingai modifikuoti jau taikom kitų
patologijų ITS gydym taip, kad btų užkertamas
kelias ITSS išvystymui. Dėl šios priežasties toliau
šiame darbe detaliau bus apžvelgiami
modifikuojami su farmakologija susiję ITSS rizikos
faktoriai.
3.4.1. Hiperglikemija
Kritinių bklių pacientų hiperglikemija siejama su
kepenų gliukoneogenezės procesų aktyvumo
padidėjimu, inicijuotu prouždegiminių faktorių, bei
sumažėjusiu periferiniu gliukozės sunaudojimu dėl
skersaruožių skeleto raumenų imobilizacijos (37). S.
Nanas ir bendraautorių atliktoje studijoje (38) buvo
nustatyta statistiškai reikšminga koreliacija tarp
aukštos kraujo gliukozės koncentracijos ir kritinių
bklių miopatijos vystymosi. Tai paaiškinama tuo,
jog hiperglikemija potencialiai prisideda prie
periferinių nervų mikrocirkuliacijos sutrikimo
atsiradimo (39). Sunkių susirgimų metu ITS
pacientų nervų sistema bei kiti organai, turinys
pasyvius nuo insulino nepriklausomus gliukozės
pernešėjus, taip pat galimai yra pažeidžiami
tiesioginio gliukozės pertekliaus (40). rodyta, jog
intensyvi insulino terapija ITSS pacientams
reikšmingai sumažina mirtingumo ir sergamumo
rodiklius (41). Kita studija tyrinėjusi kritinių bklių
pacientų nervinio audinio laidum atskleidė, jog
euglikemija, o ne insulino dozės yra pagrindinis
veiksnys, lemiantis kritinių bklių polineuropatijos
vystymosi mažėjim (42). Pastarasis tyrimas taip pat
Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
66
parodė, jog ITS pacientams taikoma ankstyva
mobilizacija ir skiriamos dviem trečdaliais
mažesnės insulino dozės, leido pasiekti tokių pat
kraujo gliukozės kontrolės tikslų kaip ir kontrolinės
grupės pacientams (42). Ankstyva mobilizacija bei
pacientų aktyvinimas yra gera alternatyva kraujo
gliukozės kontrolei, nes farmakologinis
hiperglikemijos gydymas yra sudėtingas dėl galimu
hipoglikemijos epizodų, be to, yra įrodymų už tai,
jog griežta gliukozės kontrolė leidžiamu insulinu
potencialiai didina pacientų mirtingum (43).
3.4.2. Kortikosteroidai
Kritinių bklių pacientų gydymo gairės neretai
nurodo kortikosteroidus kaip vien iš esminių
terapijos elementų (44). Šie medikamentai,
pasižymintys priešuždegiminiu bei antifibroziniu
poveikiu leidžia pacientams sutrumpinti dirbtinės
plaučių ventiliacijos laik (45), palengvina
hipoksijos simptomus (46) bei sutrumpina
hospitalizacijos ITS laik (47). Nepaisant
kortikosteroidų teikiamų privalumų, jų naudojimas
ITSS kontekste išlieka kontraversiškas. T. Yang ir
bendraautoriai atliko sisteminę literatros apžvalg
ir meta analizę (48), kurioje nustatė statistiškai
reikšming koreliacij tarp kortikosteroidų
naudojimo ir ITSS išsivystymo pacientams,
kuriems taikoma dirbtinė plaučių ventiliacija, tačiau
šios koreliacijos nebuvo nustatyta pacientams su
sepsiu. Teigiama, jog kortikosteroidų skyrimo
trukmė nėra atskiru nepriklausomu rizikos
faktoriumi ITSS išsivystymui (49), tačiau kita
studija parodė, jog skirtos akumuliacinės
kortikosteroidų dozės tiesiogiai koreliuoja su
kritinių bklių miopolineuropatijos atsiradimu (50).
Taip pat, nurodoma, jog aptariama patologija gali
bti sukelta kortikosteroidų ir miorelaksantų
sinergetinio poveikio, tačiau daugiau duomenų
sukaupta už tai, jog tai labiau lemia
neuroraumeniniai blokatoriai (NRB) (51). Taigi dėl
tyrimų kompleksiškumo ir rezultatų
kontraversiškumo, tikslus kortikosteroidų vaidmuo
ITSS išsivystymui nėra nustatytas, todėl jų
naudojimas klinikinėje praktikoje ITS pacientams
neturėtų bti vengiamas, tačiau skiriamas
racionaliai.
3.4.3. Miorelaksantai
NRB yra vieni iš medikamentų, pasitelkiamų
susidrus su kasdieniais ITS kylančiais išškiais,
tokiais kaip dirbtinės plaučių ventiliacijos
optimizavimas, terapinės hipotermijos sukelto
drebėjimo kontrolė ar susidrus su gyvybei
pavojingomis bklėmis kaip padidėjęs
intrakranijinis spaudimas. Tačiau nepaisant
miorelaksantų teikiamų privalumų, jie taip pat
pasižymi ženkliu komplikacijų skaičiumi, įskaitant
ir ITSS (52). Keletoje atliktų klinikinių studijų,
kuriose nagrinėta ssaja tarp NRB ir ITSS, buvo
nustatyta koreliacija tarp minėtų tyrimo objektų
(27,53,54), tačiau kiti tyrėjai minėtos koreliacijos
nenustatė (38,55,56). Svarbu paminėti tai, jog
daugelis studijų (54,57–59), nustačiusios asociacijas
tarp NRB naudojimo ir ITSS išsivystymo naudojo
stipriai heterogeniškas ITS pacientų imtis. Svarbu
atsižvelgti, jog tirtųjų amžiaus vidurkis yra plačiai
varijuojantis tarp studijų – todėl interpretuojant
studijų rezultatus reikėtų įvertinti vyresnių pacientų
potencialaus sarkopenijos faktoriaus aktyvum (60).
Studijose naudojama metodologija patvirtinti ar
atmesti ITSS varijuoja, labiausiai paplitę
diagnostiniai metodai yra elektrofiziologiniai testai
bei invazyvios audinių biopsijos. Tačiau įrodyta, jog
elektrofiziologinių tyrimų diagnostinė vertė yra
ribota, nes jų rezultatai ne visada koreliuoja su
raumenų funkcine veikla ir išeitimis ankstyvajame
kritinių bklių laikotarpyje (60). Taigi,
nepriklausoma asociacija tarp NRB naudojimo ir
ITSS išsivystymo skirtingų autorių duomenimis
Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
67
išlieka kontraversiška, todėl pilnai jai atmesti ar
patvirtinti reikalingi tolimesni tyrimai.
3.4.4. Sedacija ir imobilizacija
Naudojant NRB kaip vien ITS pacientų terapijos
sudedamųjų komponentų, kartu btina ir tinkama
sedacija, kurie kartu lemia imobilizacij. Teigiama,
jog kritinių bklių pacientų minėje fazėje
imobilizacija ar/ir mechaninė ventiliacija atlieka
svarbų vaidmenį raumenų atrofijos bei silpnumo
atsiradimo patogenezėje (5). Raumenų struktriniai
ir funkciniai pakitimai, tokie kaip raumens ilgis,
diametras ir kontraktiliškumas, vystymasis
koreliuoja su imobilizacijos laiku (31). J. Ochala
atlikta studija (61) parodė, jog mechaniškai
slopinant gyvnus, stebima statistiškai reikšminga
miozino netektis, kuri galima paaiškinti aukščiau
aptarta mechaninio slopinima sukelta už
mitochondrijų dinamik atsakingų genų inicijuota
mitofagija. Kitos studijos įrodė, jog imobilizacijos
laikas yra neprilausomas rizikos faktorius
neuroraumeninių komplikacijų išsivystymui kritinių
bklių pacientams ITS (62,63). Manoma, jog
slopinančių preparatų skyrimas gali paveikti
imobilizacijos laik, tačiau keletas atliktų tyrimų
nenustatė šių medikamentų skyrimo kaip
nepriklausomo rizikos faktoriaus neuromiopatijos
vystymuisi (5). Priešingai, ankstyva mobilizacija ir
fizinė reabilitacija sumažina ITSS išsivystymo
rizika bei minimizuoja sedacijos poreikį (2).
Teigiama, kad taikant ITS sumažintų dozių sedacijos
protokolus, stebimi geresni pacientų fizinės bklės
rezultatai yra potencialiai nulemti sumažėjusių
ITSS dažnio ir sunkumo (60). Dėl klinikinių studijų
metodologinio kompleksiškumo, NRB ir
slopinamųjų neatsiejamo naudojimo,
farmakologinės sedacijos kaip nepriklausomo
rizikos faktoriaus ITSS vystymuisi patvirtinimas ar
atmetimas yra apsunkintas. Ateityje reikalingos
didesnių imčių, labiau fokusuotos studijos šiai
asocijacijai nustayta, tačiau dabartinė literatra
rekomenduoja minimalistinį požirį į sedacij ir
labiau akcentuoja fizinės reabilitacijos naud
trumpinant imobilizacij siekiant išvengti ar
palnengvinti ITSS.
4. Ivados
Intensyvios terapijos skyriuje įgyto silpnumo
patofiziologiniai mechanizmai iki šiol nėra iki galo
išaiškinti, tačiau dabartiniai literatros šaltiniai
nurodo, jog kritinių bklių metu ubikvitino-
proteosomų ir autofagijos-lizosomų sistemos,
kalpainas, kaspaze 3 ir pažeistos mitochondrijos
veikdami išvien reikšmingai katabolizuoja
sarkomerose esančius raumenų baltymus bei sukelia
miocitų apoptozę. Lokals mikrocirkuliacijos
sutrikimai epineuralinėje srityje gali lemti neuronų
degeneracij, o sisteminis uždegimas per jonų ir
membraninius kanalus sumažina aksonų veikimo
potencialo amplitudę. Visi šie mechanizmai
potencialiai prisideda prie intensyvios terapijos
skyriuje įgyto silpnumo atsiradimo, tačiau
reikalingos tolimesnės studijos, kurios leistų pilnai
suprasti patogenetinius mechanizmus atsakingus už
šį sutrikim.
Tiek kortikosteroidai, tiek sedacijai ir
miorelaksacijai naudojami medikamentai
potencialiai lemia kritinių bklių polineuropatijos
ir/ar miopatijas, tačiau jie kaip reikšmingi rizikos
faktoriai šios patologijos išsivystymui nebuvo
nustatyti nepaisant klinikinėje praktikoje matomos
asociacijos. Reikalingi tolimesni ateities tyrimai su
didesnėmis ir įvairesnėmis imtimis, jog galėtų
identifikuoti intensyvios terapijos skyriuje įgyto
raumenų silpnumo reikšmingus farmakologinius
rizikos faktorius.
Literatros altiniai
1. Adhikari NKJ, Fowler RA, Bhagwanjee S,
Rubenfeld GD. Critical care and the global burden
Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
68
of critical illness in adults. Lancet. 2010 Oct
16;376(9749):1339–46.
2. Vanhorebeek I, Latronico N, Van den Berghe G.
ICU-acquired weakness. Intensive Care Med.
2020;46(4):637–53.
3. Damian MS, Wijdicks EFM. The clinical
management of neuromuscular disorders in
intensive care. Neuromuscul Disord. 2019
Feb;29(2):85–96.
4. Latronico N, Herridge M, Hopkins RO, Angus D,
Hart N, Hermans G, et al. The ICM research agenda
on intensive care unit-acquired weakness. Intensive
Care Med. 2017 Sep;43(9):1270–81.
5. Friedrich O, Reid MB, Van den Berghe G,
Vanhorebeek I, Hermans G, Rich MM, et al. The
Sick and the Weak: Neuropathies/Myopathies in the
Critically Ill. Physiol Rev. 2015 Jul;95(3):1025–109.
6. Wang W, Xu C, Ma X, Zhang X, Xie P. Intensive
Care Unit-Acquired Weakness: A Review of Recent
Progress With a Look Toward the Future. Front Med
(Lausanne). 2020 Nov 23;7:559789.
7. Kalamgi RC, Larsson L. Mechanical Signaling in
the Pathophysiology of Critical Illness Myopathy.
Front Physiol. 2016;7:23.
8. Bloch S, Polkey MI, Griffiths M, Kemp P.
Molecular mechanisms of intensive care unit-
acquired weakness. Eur Respir J. 2012
Apr;39(4):1000–11.
9. Batt J, dos Santos CC, Cameron JI, Herridge MS.
Intensive care unit-acquired weakness: clinical
phenotypes and molecular mechanisms. Am J Respir
Crit Care Med. 2013 Feb 1;187(3):238–46.
10. Weber-Carstens S, Schneider J, Wollersheim T,
Assmann A, Bierbrauer J, Marg A, et al. Critical
illness myopathy and GLUT4: significance of
insulin and muscle contraction. Am J Respir Crit
Care Med. 2013 Feb 15;187(4):387–96.
11. Reid MB, Judge AR, Bodine SC. CrossTalk
opposing view: The dominant mechanism causing
disuse muscle atrophy is proteolysis. J Physiol. 2014
Dec 15;592(24):5345–7.
12. Callahan LA, Supinski GS. Hyperglycemia-
induced diaphragm weakness is mediated by
oxidative stress. Crit Care. 2014 May 3;18(3):R88.
13. Gordon BS, Kelleher AR, Kimball SR.
Regulation of muscle protein synthesis and the
effects of catabolic states. Int J Biochem Cell Biol.
2013 Oct;45(10):2147–57.
14. Levine S, Biswas C, Dierov J, Barsotti R,
Shrager JB, Nguyen T, et al. Increased proteolysis,
myosin depletion, and atrophic AKT-FOXO
signaling in human diaphragm disuse. Am J Respir
Crit Care Med. 2011 Feb 15;183(4):483–90.
15. Talbert EE, Smuder AJ, Min K, Kwon OS,
Powers SK. Calpain and caspase-3 play required
roles in immobilization-induced limb muscle
atrophy. J Appl Physiol (1985). 2013 May
15;114(10):1482–9.
16. Bonaldo P, Sandri M. Cellular and molecular
mechanisms of muscle atrophy. Dis Model Mech.
2013 Jan;6(1):25–39.
17. Vanhorebeek I, Gunst J, Derde S, Derese I,
Boussemaere M, Güiza F, et al. Insufficient
Activation of Autophagy Allows Cellular Damage to
Accumulate in Critically Ill Patients. The Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011 Apr
1;96(4):E633–45.
18. Saha S, Panigrahi DP, Patil S, Bhutia SK.
Autophagy in health and disease: A comprehensive
review. Biomed Pharmacother. 2018 Aug;104:485–
95.
19. Cid-Díaz T, Santos-Zas I, González-Sánchez J,
Gurriarán-Rodríguez U, Mosteiro CS, Casabiell X,
et al. Obestatin controls the ubiquitin-proteasome
and autophagy-lysosome systems in glucocorticoid-
induced muscle cell atrophy. J Cachexia Sarcopenia
Muscle. 2017 Dec;8(6):974–90.
20. Mammucari C, Milan G, Romanello V, Masiero
E, Rudolf R, Del Piccolo P, et al. FoxO3 controls
Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
69
autophagy in skeletal muscle in vivo. Cell Metab.
2007 Dec;6(6):458–71.
21. Blaauw B, Canato M, Agatea L, Toniolo L,
Mammucari C, Masiero E, et al. Inducible activation
of Akt increases skeletal muscle mass and force
without satellite cell activation. FASEB J. 2009
Nov;23(11):3896–905.
22. Brand MD. Mitochondrial generation of
superoxide and hydrogen peroxide as the source of
mitochondrial redox signaling. Free Radic Biol
Med. 2016 Nov;100:14–31.
23. Supinski GS, Schroder EA, Callahan LA.
Mitochondria and Critical Illness. Chest. 2020
Feb;157(2):310–22.
24. Moncada S, Erusalimsky JD. Does nitric oxide
modulate mitochondrial energy generation and
apoptosis? Nat Rev Mol Cell Biol. 2002
Mar;3(3):214–20.
25. Corpeno Kalamgi R, Salah H, Gastaldello S,
Martinez‐Redondo V, Ruas JL, Fury W, et al.
Mechano‐signalling pathways in an experimental
intensive critical illness myopathy model. J Physiol.
2016 Aug 1;594(15):4371–88.
26. Hermans G, Van den Berghe G. Clinical review:
intensive care unit acquired weakness. Crit Care.
2015;19(1):274.
27. Latronico N, Fenzi F, Recupero D, Guarneri B,
Tomelleri G, Tonin P, et al. Critical illness myopathy
and neuropathy. Lancet. 1996 Jun
8;347(9015):1579–82.
28. Latronico N, Bolton CF. Critical illness
polyneuropathy and myopathy: a major cause of
muscle weakness and paralysis. Lancet Neurol. 2011
Oct;10(10):931–41.
29. Latronico N, Peli E, Botteri M. Critical illness
myopathy and neuropathy. Curr Opin Crit Care.
2005 Apr;11(2):126–32.
30. Novak KR, Nardelli P, Cope TC, Filatov G,
Glass JD, Khan J, et al. Inactivation of sodium
channels underlies reversible neuropathy during
critical illness in rats. J Clin Invest. 2009 May
1;119(5):1150–8.
31. Jolley SE, Bunnell AE, Hough CL. ICU-
Acquired Weakness. Chest. 2016 Nov;150(5):1129–
40.
32. Latronico N. Critical illness polyneuropathy and
myopathy 20 years later. No man’s land? No, it is
our land! Intensive Care Med. 2016
Nov;42(11):1790–3.
33. Yang T, Li Z, Jiang L, Wang Y, Xi X. Risk factors
for intensive care unit-acquired weakness: A
systematic review and meta-analysis. Acta Neurol
Scand. 2018 Aug;138(2):104–14.
34. Berek K, Margreiter J, Willeit J, Berek A,
Schmutzhard E, Mutz NJ. Polyneuropathies in
critically ill patients: a prospective evaluation.
Intensive Care Med. 1996 Sep;22(9):849–55.
35. Hund E, Genzwürker H, Böhrer H, Jakob H,
Thiele R, Hacke W. Predominant involvement of
motor fibres in patients with critical illness
polyneuropathy. Br J Anaesth. 1997 Mar;78(3):274–
8.
36. Druschky A, Herkert M, Radespiel-Tröger M,
Druschky K, Hund E, Becker CM, et al. Critical
illness polyneuropathy: clinical findings and cell
culture assay of neurotoxicity assessed by a
prospective study. Intensive Care Med. 2001
Apr;27(4):686–93.
37. Langouche L, Van den Berghe G. Glucose
metabolism and insulin therapy. Crit Care Clin. 2006
Jan;22(1):119–29, vii.
38. Nanas S, Kritikos K, Angelopoulos E, Siafaka A,
Tsikriki S, Poriazi M, et al. Predisposing factors for
critical illness polyneuromyopathy in a
multidisciplinary intensive care unit. Acta Neurol
Scand. 2008 Sep;118(3):175–81.
39. Bolton CF. Neuromuscular manifestations of
critical illness. Muscle Nerve. 2005 Aug;32(2):140–
63.
Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
70
40. Hermans G, Vanhorebeek I, Derde S, Van den
Berghe G. Metabolic aspects of critical illness
polyneuromyopathy. Crit Care Med. 2009 Oct;37(10
Suppl):S391-397.
41. Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G,
Meersseman W, Wouters PJ, Milants I, et al.
Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl
J Med. 2006 Feb 2;354(5):449–61.
42. Patel BK, Pohlman AS, Hall JB, Kress JP. Impact
of Early Mobilization on Glycemic Control and
ICU-Acquired Weakness in Critically Ill Patients
Who Are Mechanically Ventilated. Chest. 2014
Sep;146(3):583–9.
43. Van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R,
Weekers F, Verwaest C, Schetz M, et al. Outcome
benefit of intensive insulin therapy in the critically
ill: Insulin dose versus glycemic control. Crit Care
Med. 2003 Feb;31(2):359–66.
44. Annane D, Pastores SM, Rochwerg B, Arlt W,
Balk RA, Beishuizen A, et al. Guidelines for the
diagnosis and management of critical illness-related
corticosteroid insufficiency (CIRCI) in critically ill
patients (Part I): Society of Critical Care Medicine
(SCCM) and European Society of Intensive Care
Medicine (ESICM) 2017. Intensive Care Med. 2017
Dec;43(12):1751–63.
45. Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, Rajbhandari D,
Arabi Y, Bellomo R, et al. Adjunctive
Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic
Shock. N Engl J Med. 2018 Mar 1;378(9):797–808.
46. Confalonieri M, Urbino R, Potena A, Piattella M,
Parigi P, Puccio G, et al. Hydrocortisone infusion for
severe community-acquired pneumonia: a
preliminary randomized study. Am J Respir Crit
Care Med. 2005 Feb 1;171(3):242–8.
47. Meduri GU, Golden E, Freire AX, Taylor E,
Zaman M, Carson SJ, et al. Methylprednisolone
infusion in early severe ARDS: results of a
randomized controlled trial. Chest. 2007
Apr;131(4):954–63.
48. Yang T, Li Z, Jiang L, Xi X. Corticosteroid use
and intensive care unit-acquired weakness: a
systematic review and meta-analysis. Crit Care.
2018 Aug 3;22:187.
49. Hermans G, Wilmer A, Meersseman W, Milants
I, Wouters PJ, Bobbaers H, et al. Impact of intensive
insulin therapy on neuromuscular complications and
ventilator dependency in the medical intensive care
unit. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Mar
1;175(5):480–9.
50. Amaya-Villar R, Garnacho-Montero J, García-
Garmendía JL, Madrazo-Osuna J, Garnacho-
Montero MC, Luque R, et al. Steroid-induced
myopathy in patients intubated due to exacerbation
of chronic obstructive pulmonary disease. Intensive
Care Med. 2005 Jan;31(1):157–61.
51. Douglass JA, Tuxen DV, Horne M, Scheinkestel
CD, Weinmann M, Czarny D, et al. Myopathy in
severe asthma. Am Rev Respir Dis. 1992
Aug;146(2):517–9.
52. deBacker J, Hart N, Fan E. Neuromuscular
Blockade in the 21st Century Management of the
Critically Ill Patient. Chest. 2017 Mar;151(3):697–
706.
53. Kesler SM, Sprenkle MD, David WS,
Leatherman JW. Severe weakness complicating
status asthmaticus despite minimal duration of
neuromuscular paralysis. Intensive Care Med. 2009
Jan;35(1):157–60.
54. Adnet F, Dhissi G, Borron SW, Galinski M,
Rayeh F, Cupa M, et al. Complication profiles of
adult asthmatics requiring paralysis during
mechanical ventilation. Intensive Care Med. 2001
Nov;27(11):1729–36.
55. Weber-Carstens S, Deja M, Koch S, Spranger J,
Bubser F, Wernecke KD, et al. Risk factors in critical
illness myopathy during the early course of critical
illness: a prospective observational study. Crit Care.
2010;14(3):R119.
Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
71
56. Hermans G, Schrooten M, Van Damme P,
Berends N, Bouckaert B, De Vooght W, et al.
Benefits of intensive insulin therapy on
neuromuscular complications in routine daily
critical care practice: a retrospective study. Crit
Care. 2009;13(1):R5.
57. Segredo V, Caldwell JE, Matthay MA, Sharma
ML, Gruenke LD, Miller RD. Persistent paralysis in
critically ill patients after long-term administration
of vecuronium. N Engl J Med. 1992 Aug
20;327(8):524–8.
58. Behbehani NA, Al-Mane F, D’yachkova Y, Paré
P, FitzGerald JM. Myopathy following mechanical
ventilation for acute severe asthma: the role of
muscle relaxants and corticosteroids. Chest. 1999
Jun;115(6):1627–31.
59. Garnacho-Montero J, Madrazo-Osuna J,
García-Garmendia JL, Ortiz-Leyba C, Jiménez-
Jiménez FJ, Barrero-Almodóvar A, et al. Critical
illness polyneuropathy: risk factors and clinical
consequences. A cohort study in septic patients.
Intensive Care Med. 2001 Aug;27(8):1288–96.
60. Puthucheary Z, Rawal J, Ratnayake G, Harridge
S, Montgomery H, Hart N. Neuromuscular blockade
and skeletal muscle weakness in critically ill
patients: time to rethink the evidence? Am J Respir
Crit Care Med. 2012 May 1;185(9):911–7.
61. Ochala J, Ahlbeck K, Radell PJ, Eriksson LI,
Larsson L. Factors Underlying the Early Limb
Muscle Weakness in Acute Quadriplegic Myopathy
Using an Experimental ICU Porcine Model. PLoS
One. 2011 Jun 14;6(6):e20876.
62. Van den Berghe G, Schoonheydt K, Becx P,
Bruyninckx F, Wouters PJ. Insulin therapy protects
the central and peripheral nervous system of
intensive care patients. Neurology. 2005 Apr
26;64(8):1348–53.
63. De Jonghe B, Sharshar T, Lefaucheur JP, Authier
FJ, Durand-Zaleski I, Boussarsar M, et al. Paresis
acquired in the intensive care unit: a prospective
multicenter study. JAMA. 2002 Dec
11;288(22):2859–67.
Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592
72