Agnė Norbutaitė¹

¹Faculty of Medicine, Vilnius University, Vilnius, Lithuania

Abstract

Heparin-induced thrombocytopenia is a rare but dangerous complication of heparin therapy. It is caused by IgG antibodies, which form against platelet factor 4 and heparin complexes. IgG antibodies usually form after 5-14 days of heparin use. The binding of the antibodies causes activation of platelets and a hypercoagulable state, which can lead to the development of life-threatening arterial and venous thrombosis. It is recommended to use 4T‘s scoring system to predict the clinical  likelihood of heparin-induced thrombocytopenia. Laboratory tests should be performed to confirm the diagnosis. If heparin-induced thrombocytopenia is suspected, all forms of heparin should be discontinued immediately and alternative anticoagulation should be initiated in order to prevent thrombotic sequelae. It is important to recognise heparin-induced thrombocytopenia early, because it is a potentially life‐threatening condition.

Keywords: heparin, heparin-induced thrombocytopenia, thrombocytopenia, thrombosis.

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

115

Medical Sciences 2021 Vol. 9 (3), p. 115-122

Heparin-induced thrombocytopenia: pathophysiology,

diagnosis and treatment

Agnė Norbutaitė

1

1

Faculty of Medicine, Vilnius University, Vilnius, Lithuania

Abstract

Heparin-induced thrombocytopenia is a rare but dangerous complication of heparin therapy. It is caused by

IgG antibodies, which form against platelet factor 4 and heparin complexes. IgG antibodies usually form

after 5-14 days of heparin use. The binding of the antibodies causes activation of platelets and a

hypercoagulable state, which can lead to the development of life-threatening arterial and venous

thrombosis. It is recommended to use 4T‘s scoring system to predict the clinical likelihood of heparin-

induced thrombocytopenia. Laboratory tests should be performed to confirm the diagnosis. If heparin-

induced thrombocytopenia is suspected, all forms of heparin should be discontinued immediately and

alternative anticoagulation should be initiated in order to prevent thrombotic sequelae. It is important to

recognise heparin-induced thrombocytopenia early, because it is a potentially life-threatening condition.

Keywords: heparin, heparin-induced thrombocytopenia, thrombocytopenia, thrombosis.

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

116

Heparino indukuota trombocitopenija: patofiziologija,

diagnostika ir gydymas

Agnė Norbutaitė

1

1

Medicinos fakultetas, Vilniaus universitetas, Vilnius, Lietuva

Santrauka

Heparino indukuota trombocitopenija – tai retai pasitaikanti, tačiau pavojinga komplikacija, atsirandanti

dėl heparino ar mažos molekulinės masės heparinų vartojimo. Dažniausiai kliniškai ši patologija pasireiškia

trombocitopenija ir gali progresuoti į arterines bei venines trombozes. Ligos patofiziologijoje svarbiausią

vietą užima organizme susidarę IgG antikūnai prieš trombocitų faktoriaus 4 ir heparino kompleksus. IgG

antikūnai dažniausiai susiformuoja per 5-14 dienų nuo heparino vartojimo pradžios. Dėl susidariusių

antikūnų ir kompleksų prisijungimo yra aktyvuojami trombocitai ir sukeliama hiperkoaguliacinė būklė, kuri

gali baigtis pavojingų gyvybei trombozių išsivystymu. Įtarus heparino indukuotą trombocitopeniją,

rekomenduojama įvertinti jos klinikinę tikimybę naudojantis 4T skale, o diagnozės patvirtinimui atlikti

laboratorinius antikūnų tyrimus. Norint išvengti tromboembolinių komplikacijų, būtina iškart nutraukti visų

heparino formų vartojimą ir paskirti alternatyvų antikoaguliacinį gydymą. Heparino indukuota

trombocitopenija gali būti gyvybei pavojinga būklė, todėl svarbu ją laiku atpažinti ir pradėti gydyti.

Raktažodžiai: heparinas, heparino indukuota trombocitopenija, trombocitopenija, trombozė.

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

117

1. Įvadas

Nuo heparino atradimo laboratorijoje praėjo jau

daugiau nei šimtas metų, tačiau, nepaisant to,

kokia plati šiandien yra vaistų pasiūla, klinikinėje

praktikoje neretai pasitaiko tokios situacijos,

kuriose heparinas išlieka pirmo pasirinkimo

medikamentu. Dažniausiai minimos palankios

heparino farmakologinės savybės yra greita

veikimo pradžia, lengvas monitoravimas ir

galimybė nutraukti heparino antikoaguliacinį

poveikį antidotu. Tokios savybės ir nulemia tai,

kad heparinas bei jo derivatai, mažos

molekulinės masės heparinai, tam tikrose

situacijose, renkantis antikoaguliacinį gydymą,

nukonkuruoja kitus preparatus [1,2]. Jie

vartojami ir antikoaguliaciniam gydymui, ir

profilaktikai esant įvairioms medicininėms

būklėms, todėl labai svarbu žinoti ir galimas jų

vartojimo komplikacijas. Dažniausiai pasitaiko

hemoraginės, tačiau galimos ir nehemoraginės

komplikacijos, iš kurių viena kliniškai

reikšmingiausių yra heparino indukuota

trombocitopenija (HIT). Tai yra reta, tačiau

gyvybei pavojinga patologija, kuri pasireiškia

sumažėjusiu trombocitų kiekiu ir

hiperkoaguliacine būkle, galinčia progresuoti į

tromboemboliją. Heparinas ir mažos

molekulinės masės heparinai yra tarp dažniausiai

pasaulyje skiriamų vaistų, todėl svarbu mokėti

HIT atpažinti, diagnozuoti ir gydyti [2–4].

2. Etiologija ir patofiziologija

Trombocitų alfa granulėse yra randamas

trombocitų faktorius 4 (PF4), kurio dideli kiekiai

išsiskiria, kai trombocitai yra aktyvuojami.

Normaliai plazmoje PF4 baltymo kiekis yra labai

nedidelis, vos aptinkamas, tačiau suleidus

heparino, PF4 koncentracija plazmoje gali

padidėti net iki 15-30 kartų. Išsiskyręs teigiamą

krūvį turintis PF4 jungiasi su neigiamą krūvį

turinčiu heparinu ir susidaro PF4-heparino

kompleksai, kurie yra imunogeniški, atpažįstami

kaip antigenai [2]. Veikiant imuninei sistemai,

per 5 – 14 dienų žmogaus organizme prieš PF4-

heparino kompleksus susiformuoja IgG

antikūnai. Rečiau gali susiformuoti su HIT susiję

IgM bei IgA klasės antikūnai, tačiau dažniausiai

jie nėra kliniškai reikšmingi [3,5,6]. IgG

antikūnai paprastai išlieka organizme iki 90-120

dienų. Susidarę IgG antikūnai jungiasi su PF4-

heparino kompleksais ir aktyvuoja trombocitus

per jų FcγRIIA receptorius, dėl to išskiriama dar

daugiau PF4 baltymo, susidaro trombocitų

agregatai, taip pat išsiskiria protrombotiniai

junginiai, skatinamas trombino, audinių

faktoriaus ir galiausiai trombų susidarymas [6].

2.1 HIT tipai

HIT yra skirstoma į I tipo ir II tipo:

1) I tipo – lengva trombocitopenija, trombocitų

skaičius paprastai nebūna mažesnis nei 100

× 10

9

/l. Būdinga ankstyva pradžia,

dažniausiai per pirmas kelias gydymo

dienas. I tipo HIT yra neimuninės kilmės,

spontaniškai regresuoja net ir tęsiant

gydymą heparinu. I tipo HIT yra dažnesnė,

ji nustatoma 10-30% visų pacientų, gydytų

heparinu [7,8].

2) II tipo – sunkesnė trombocitopenija,

dažniausiai atsiranda po 5 – 14 dienų nuo

gydymo heparinu pradžios, trombocitų

skaičius paprastai būna mažesnis nei 100 ×

10

9

/l arba sumažėja daugiau nei 50% nuo

pradinio trombocitų skaičiaus. II tipo HIT

nustatoma rečiau, jos dažnis siekia 0.5-5%

tarp pacientų, gydytų heparinu. II tipo HIT

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

118

yra imuninės kilmės, dažniau susijusi su

trombozėmis ir sunkiomis komplikacijomis

[7,8]. Rizikos faktoriai išsivystyti II tipo HIT

nėra visiškai aiškūs, tačiau atlikus tyrimus

pastebėta, kad moterims HIT nustatoma

dvigubai dažniau negu vyrams, taip pat

dažniau HIT išsivysto vyresniems nei 40

metų pacientams. Įtakos HIT išsivystymui

gali turėti ir ilgesnė gydymo trukmė bei tai,

koks medikamentas buvo naudotas, kadangi

nustatyta, jog net iki 5 – 10 kartų dažniau

HIT išsivysto po gydymo heparinu, lyginant

su mažos molekulinės masės heparinais [8–

11].

1 lentelė. 4T skalė HIT tikimybei įvertinti [13].

4T požymiai

2 balai

1 balas

0 balų

Trombocitopenija

(Thrombocytopenia)

PLT sumažėja >50% ir

PLT nadiras ≥20 × 10

9

/l

PLT sumažėja 30-50%

arba PLT nadiras 10-19

×10

9

/l

PLT sumažėja <30

% arba PLT nadiras

<10 ×10

9

/l

Laikas, per kurį

sumažėjo PLT (Timing

of platelet count fall)

Aiški pradžia tarp 5-10

d. nuo heparino

vartojimo pradžios

arba PLT sumažėjimas

≤1 d. (jei heparinas

vartotas per pastarąsias

30 dienų)

Pradžia >10 dienų arba

PLT mažėjimo pradžia

neaiški (pvz. PLT

neįvertinti) arba PLT

sumažėjimas ≤1 d. (jei

heparinas vartotas per

pastarąsias 31-100

dienų)

PLT kiekis sumažėja

per ≤4 d. nuo

heparino vartojimo

pradžios ir heparinas

anksčiau nenaudotas

arba naudotas seniai

(>100 d.)

Trombozinis įvykis arba

kitos komplikacijos

(Thrombosis or other

sequelae)

Nauja trombozė

(patvirtinta); odos

nekrozė; ūmi sisteminė

reakcija po

nefrakcionuoto

heparino intraveninės

injekcijos

Progresuojanti ar

rekurentinė trombozė;

odos pažeidimai

(eritematoziniai) be

nekrozės; įtariama

trombozė

(nepatvirtinta)

Nėra

Kitos trombocitopenijos

priežastys (Other causes

for thrombocytopenia)

Nėra

Galima

Nustatyta

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

119

HIT tikimybė:

0-3 balai – maža

4-5 balai – vidutinė

6-8 balai – didelė

3. Klinikinis pasireiškimas

3.1 Pasireiškimo laikas

Pagal pasireiškimo laiką yra išskiriami 3 HIT

tipai – greita, tipiška ir uždelsta HIT. 60%

pacientų pasireiškia tipiška HIT, kai trombocitų

sumažėjimas įvyksta praėjus 5-14 dienų nuo

heparino vartojimo pradžios. 30% atvejų būna

greita HIT, kai trombocitopenija atsiranda per

pirmą parą, iškart po heparino pavartojimo.

Manoma, kad toks greitas atsakas gali būti

susijęs su anksčiau, per paskutines 100 dienų,

vartotu heparinu ir išlikusiais antikūnais.

Likusiai nedidelei pacientų daliai pasireiškia

uždelsta HIT, kurią reikia įtarti, jei pacientui

nustatoma trombocitopenija praėjus 1-3

savaitėms nuo heparino vartojimo [3,12].

3.2 Trombocitopenija

Pagrindinė klinikinė HIT išraiška yra

trombocitopenija. Po heparino vartojimo

trombocitų skaičius greitai sumažėja, daugumai

pacientų jis būna mažesnis nei 150 × 10

9

/l ,

kartais sumažėjimas siekia 50% ir daugiau,

lyginant su pradiniu trombocitų skaičiumi [3].

3.3 Arterinės ir veninės trombozės

Nors pagrindinis HIT požymis yra

trombocitopenija, HIT gali komplikuotis ir

gyvybei pavojingomis arterinėmis ar veninėmis

trombozėmis. Dažniau yra stebimos veninės

trombozės, tokios kaip giliųjų venų trombozė ir

plaučių embolija, tačiau galimos ir arterinės

trombozės, tokios kaip išeminė galūnės nekrozė,

mezenterinė išemija, ūmus miokardo infarktas ar

insultas [2,3].

4. Diagnostika

4.1 HIT tikimybės įvertinimas

HIT diagnozuojama atlikus klinikinį įvertinimą ir

laboratorinius tyrimus. Literatūroje galima rasti

kelias skirtingas balų sistemas, kuriomis

naudojantis yra siūloma įvertinti klinikinę HIT

tikimybę. Labiausiai paplitusi yra 4T skalė (1

lentelė), kurioje yra vertinami 4 požymiai: 1)

trombocitopenija; 2) laikas, per kurį sumažėjo

trombocitų kiekis; 3) trombozinis įvykis, arba

kitos komplikacijos; 4) kitos galimos

trombocitopenijos priežastys. Kiekvienas

kriterijus įvertinamas nuo 0 iki 2 balų ir pagal

surinktą balų sumą pacientas įvertinamas kaip

turintis mažą, vidutinę arba didelę HIT riziką

[13]. Jei nustatoma vidutinė arba didelė rizika,

būtina toliau tirti pacientą ir atlikti laboratorinius

tyrimus [3].

4.2 Laboratoriniai tyrimai

Diagnozuojant HIT gali būti atliekami dviejų

tipų laboratoriniai tyrimai: imunologiniai

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

120

antikūnų tyrimai ir funkciniai mėginiai.

Dažniausiai yra atliekamas imunologinis ELISA

(angl. enzyme-linked immunosorbent assay)

tyrimas, kuriuo nustatomi specifiniai antikūnai,

susidarę prieš heparino-PF4 kompleksus. Kiti

paminėti funkciniai mėginiai gali būti atliekami

norint nustatyti trombocitų aktyvaciją, kurią

sukelia antikūnai ir heparino-PF4 kompleksai,

tačiau šie tyrimai užima daug laiko, yra brangūs

ir ne visos laboratorijos turi galimybę juos atlikti

[14].

5. Gydymas

5.1 Heparino nutraukimas

Jeigu pacientui įtariama HIT, pirmiausia būtina

iškart nutraukti visų formų heparino vartojimą,

negalima naudoti heparino net ir kateterių

plovimui ir taip pat reikėtų atsisakyti heparinu

dengtų kateterių [15]. Svarbu žinoti ir tai, kad

vien tik heparino nutraukimas nėra pakankama

prevencinė priemonė, kad būtų išvengta

trombozinių įvykių, todėl reikia pradėti

antikoaguliacinį gydymą kitais vaistais, kurie

sumažintų suintensyvėjusią trombino gamybą

organizme ir tromboembolinių komplikacijų

riziką [6,15].

5.2 Varfarinas

Kitas labai dažnai klinikinėje praktikoje

vartojamas antikoaguliantas varfarinas yra

nerekomenduojamas kaip galima alternatyva

heparinui HIT atveju. Įtariant ar diagnozavus

HIT, varfarinas neturėtų būti skiriamas bent jau

tol, kol trombocitų skaičius yra mažesnis nei 150

× 10

9

/l, kadangi, paskyrus varfariną ir esant

mažam trombocitų skaičiui, labai padidėja

varfarino sukeltos veninės galūnių gangrenos

rizika. Jeigu HIT diagnozavimo metu pacientui

jau buvo pradėta varfarino terapija,

rekomenduojama skirti vitamino K, kad būtų

panaikintas varfarino poveikis [3,15,16].

5.3 Trombocitų masės transfuzijos

Nepaisant to, kad HIT gali pasireikšti labai ryškia

trombocitopenija, spontaniniai kraujavimai yra

nebūdingi ir trombocitų masės transfuzijos yra

nerekomenduojamos, nes pastebėta, jog

pacientams su HIT tai dažniausiai tik dar labiau

padidina trombozių riziką. Rekomendacijose

nurodoma, kad pacientams su HIT ir labai ryškia

trombocitopenija trombocitų masės transfuzijas

būtų galima atlikti tik tokiu atveju, jeigu

pacientas kraujuoja arba jam būtina atlikti

invazinę procedūrą, kuri turi didelę kraujavimo

riziką [15].

5.4 Alternatyvūs heparinui antikoaguliantai

Pacientams, kuriems įtariama arba

diagnozuojama HIT, reikia skirti alternatyvius

antikoaguliantus, kurie būtų greito veikimo ir

sutrikdytų koaguliacijos kaskadą veikdami

trombiną arba Xa faktorių. Tinkamiausio vaisto

parinkimas turėtų būti individualizuotas,

atsižvelgiant į pacientą, jo organų funkciją,

kokiomis ligomis jis serga, kokios intervencijos

yra planuojamos ir kokia galima kraujavimo

rizika. Dažniausiai tarp rekomenduojamų

antikoaguliantų HIT gydymui yra nurodomi

argatrobanas, danaparoidas, bivalirudinas. Kai

kuriuose tyrimuose HIT gydymui yra siūlomas ir

fondaparinuksas bei naujieji geriamieji

antikoaguliantai (rivaroksabanas, dabigatranas ir

apiksabanas). Vis dėlto, ne visi paminėti

vaistiniai preparatai yra prieinami kiekvienoje

šalyje, todėl renkantis antikoaguliantą būtina

atsižvelgti ir į vaistų prieinamumą bei tai, kokios

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

121

vaisto indikacijos yra patvirtintos, kadangi jos

gali skirtis priklausomai nuo šalies [7,15,17–20].

6. Apibendrinimas ir išvados

Heparino indukuota trombocitopenija yra reta,

tačiau pavojinga būklė, kurią gali sukelti

heparino ir mažos molekulinės masės heparinų

vartojimas. Ši patologija dažniausiai pasireiškia

trombocitopenija, bet gali komplikuotis

pavojingomis arterinėmis ir veninėmis

trombozėmis. Nustačius trombocitopeniją

pacientams, vartojantiems bet kokios formos

hepariną, būtina įvertinti heparino indukuotos

trombocitopenijos tikimybę ir, jeigu reikia,

nutraukti heparino vartojimą bei skirti

alternatyvų antikoaguliacinį gydymą.

Literatūra

1. Wardrop D, Keeling D. The story of the

discovery of heparin and warfarin. Br J

Haematol. 2008 Jun;141(6):757–63.

2. Arepally GM. Heparin-induced

thrombocytopenia. Blood. 2017 May

25;129(21):2864–72.

3. Heparin-Induced Thrombocytopenia: A

Comprehensive Clinical Review. Journal of the

American College of Cardiology. 2016 May

31;67(21):2519–32.

4. Nicolas D, Nicolas S, Hodgens A, Reed M.

Heparin Induced Thrombocytopenia. In:

StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL):

StatPearls Publishing; 2021 [cited 2021 Mar 6].

Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK4823

30/

5. Warkentin TE, Sheppard J-AI, Moore JC,

Moore KM, Sigouin CS, Kelton JG. Laboratory

testing for the antibodies that cause heparin-

induced thrombocytopenia: how much class do

we need? J Lab Clin Med. 2005

Dec;146(6):341–6.

6. McKenzie SE, Sachais BS. Advances in the

pathophysiology and treatment of heparin-

induced thrombocytopenia. Current opinion in

hematology. 2014 Sep;21(5):380.

7. Gruel Y, De Maistre E, Pouplard C, Mullier F,

Susen S, Roullet S, et al. Diagnosis and

management of heparin-induced

thrombocytopenia. Anaesth Crit Care Pain

Med. 2020 Apr;39(2):291–310.

8. Patriarcheas V, Pikoulas A, Kostis M,

Charpidou A, Dimakakos E. Heparin-induced

Thrombocytopenia: Pathophysiology,

Diagnosis and Management. Cureus [Internet].

[cited 2021 Feb 16];12(3). Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P

MC7179984/

9. Warkentin TE, Sheppard J-AI, Sigouin CS,

Kohlmann T, Eichler P, Greinacher A. Gender

imbalance and risk factor interactions in

heparin-induced thrombocytopenia. Blood.

2006 Nov 1;108(9):2937–41.

10. Pd S, Rd H, F M, Ay Y, J L. Incidence of

thrombocytopenia in hospitalized patients with

venous thromboembolism [Internet]. Vol. 122,

The American journal of medicine. Am J Med;

2009 [cited 2021 Feb 16]. Available from:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19682670/

11. Smythe MA, Koerber JM, Mattson JC. The

incidence of recognized heparin-induced

Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

122

thrombocytopenia in a large, tertiary care

teaching hospital. Chest. 2007

Jun;131(6):1644–9.

12. Fathi M. Heparin-induced thrombocytopenia

(HIT): Identification and treatment pathways.

Glob Cardiol Sci Pract [Internet]. [cited 2021

Mar 7];2018(2). Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P

MC6062760/

13. Lo GK, Juhl D, Warkentin TE, Sigouin CS,

Eichler P, Greinacher A. Evaluation of pretest

clinical score (4 T’s) for the diagnosis of

heparin-induced thrombocytopenia in two

clinical settings. J Thromb Haemost. 2006

Apr;4(4):759–65.

14. Bakchoul T, Zöllner H, Greinacher A. Current

insights into the laboratory diagnosis of HIT.

Int J Lab Hematol. 2014 Jun;36(3):296–305.

15. Linkins L-A, Dans AL, Moores LK, Bona R,

Davidson BL, Schulman S, et al. Treatment and

Prevention of Heparin-Induced

Thrombocytopenia. Chest. 2012 Feb;141(2

Suppl):e495S-e530S.

16. Warkentin TE. Heparin-induced

thrombocytopenia-associated thrombosis: from

arterial to venous to venous limb gangrene. J

Thromb Haemost. 2018 Nov;16(11):2128–32.

17. Barlow A, Barlow B, Reinaker T, Harris J.

Potential Role of Direct Oral Anticoagulants in

the Management of Heparin-induced

Thrombocytopenia. Pharmacotherapy. 2019

Aug;39(8):837–53.

18. Linkins LA, Warkentin TE, Pai M, Shivakumar

S, Manji RA, Wells PS, et al. Rivaroxaban for

treatment of suspected or confirmed heparin-

induced thrombocytopenia study. J Thromb

Haemost. 2016 Jun;14(6):1206–10.

19. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT):

Identification and treatment pathways

[Internet]. [cited 2021 Mar 5]. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P

MC6062760/#ref-9

20. Cuker A, Arepally GM, Chong BH, Cines DB,

Greinacher A, Gruel Y, et al. American Society

of Hematology 2018 guidelines for

management of venous thromboembolism:

heparin-induced thrombocytopenia. Blood

Adv. 2018 Nov 27;2(22):3360–92.