Irvinas Muliuolis1, Emilė Tilindytė1, Rūta Samaitienė1,2
1 Vilnius University Faculty of Medicine
2 Children’s Hospital, affiliate of Vilnius University Hospital Santaros clinics
Abstract
Neuroblastoma characterizes a spectrum of neoplastic diseases of neural crest-derived sympathoadrenal cells and manifests mostly in early childhood. Although neuroblastoma is classified as a very rare pathology, it is the most common malignancy in children under one year of age. The aim of this article is to review and describe the etiopathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and treatment of neuroblastoma. The literature search was accomplished by using the PubMed database. The exact ethiopathogenesis of neuroblastoma is not known, but is thought to be the result of a defect in the differentiation of neural crest stem cells. Over the past decade, more and more information about the interaction and influence of oncogenetic and transcriptional factors on tumor initiation has been available, most notably mutations in the MYCN, PHOX2B, and ALK genes, cytogenetic factors such as gain of chromosomes 2p; 17q gain; 1p loss of heterozygosity; 11q loss. Despite the rising number of major identifying factors influencing neuroblastoma formation, there is not a single one of them that is present in all cases of neuroblastoma, so a multifactorial etiology is considered, thus explaining the heterogeneous expression of the disease. The tumor can develop anywhere in the sympathetic nervous system and the most often clinical presentation is abdominal or back pain, sweating, constipation and diarrhea. The prognosis of the disease depends on the degree of tumor differentiation, but there is also a chance of spontaneous regression. Radiologic imaging plays an important role in diagnosis of neuroblastoma and is used to determine both the localization of the tumour and prognosis, however the diagnosis is confirmed by histological examination of the tumor biopsy. Treatment of neuroblastoma is complicated by unequal response to treatment, it is prescribed depending on the risk group of the tumor. A choice to observe can be made for infants because of the possibility of spontaneous regression. In the case of low-risk disease, surgery is the standard treatment. In the case of moderate-risk diseases, treatment of choice is chemotherapy, combined with surgical treatment if necessary, and in the case of high-risk disease, both chemotherapy and surgery are used in combination with radiotherapy.
Keywords: Neuroblastoma, etiopathogenesis, diagnosis, treatment.
Journal of Medical Sciences. Jan 30, 2021 - Volume 9 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
88
Medical Sciences 2021 Vol. 9 (1), p. 88-100
Etiopathogenesis, symptoms, diagnosis and treatment of
neuroblastoma
Irvinas Muliuolis
1
, Emilė Tilindytė
1
, Rūta Samaitienė
1,2
1
Vilnius University Faculty of Medicine
2
Children's Hospital, affiliate of Vilnius University Hospital Santaros clinics
Abstract
Neuroblastoma characterizes a spectrum of neoplastic diseases of neural crest-derived sympathoadrenal
cells and manifests mostly in early childhood. Although neuroblastoma is classified as a very rare pathology, it
is the most common malignancy in children under one year of age. The aim of this article is to review and
describe the etiopathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and treatment of neuroblastoma. The literature
search was accomplished by using the PubMed database. The exact ethiopathogenesis of neuroblastoma is not
known, but is thought to be the result of a defect in the differentiation of neural crest stem cells. Over the past
decade, more and more information about the interaction and influence of oncogenetic and transcriptional
factors on tumor initiation has been available, most notably mutations in the MYCN, PHOX2B, and ALK genes,
cytogenetic factors such as gain of chromosomes 2p; 17q gain; 1p loss of heterozygosity; 11q loss. Despite the
rising number of major identifying factors influencing neuroblastoma formation, there is not a single one of
them that is present in all cases of neuroblastoma, so a multifactorial etiology is considered, thus explaining the
heterogeneous expression of the disease. The tumor can develop anywhere in the sympathetic nervous system
and the most often clinical presentation is abdominal or back pain, sweating, constipation and diarrhea. The
prognosis of the disease depends on the degree of tumor differentiation, but there is also a chance of
spontaneous regression. Radiologic imaging plays an important role in diagnosis of neuroblastoma and is used
to determine both the localization of the tumour and prognosis, however the diagnosis is confirmed by
histological examination of the tumor biopsy. Treatment of neuroblastoma is complicated by unequal response
to treatment, it is prescribed depending on the risk group of the tumor. A choice to observe can be made for
infants because of the possibility of spontaneous regression. In the case of low-risk disease, surgery is the
standard treatment. In the case of moderate-risk diseases, treatment of choice is chemotherapy, combined with
surgical treatment if necessary, and in the case of high-risk disease, both chemotherapy and surgery are used in
combination with radiotherapy.
Keywords: Neuroblastoma, etiopathogenesis, diagnosis, treatment.
Journal of Medical Sciences. Jan 30, 2021 - Volume 9 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
89
Neuroblastomos etiopatogenezė, klinika, diagnostika ir gydymas
Irvinas Muliuolis
1
, Emilė Tilindytė
1
, Rūta Samaitienė
1,2
1
Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas
2
Vaikų ligoninė, viešosios įstaigos Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų filialas
Santrauka
Neuroblastoma apibūdina nervinės keteros kilmės simpatoadrenalinių ląstelių neoplazminių ligų
spektrą ir dažniausiai pasireiškia ankstyvoje vaikystėje. Nors neuroblastoma priskiriama labai retoms
patologijoms, tai dažniausias piktybinis susirgimas vaikams iki vienerių metų amžiaus. Šio straipsnio tikslas –
apžvelgti ir aprašyti neuroblastomos etiopatogenezę, klinikinę išraišką, diagnostiką bei gydymą. Straipsnių
paieška atlikta naudojantis PubMed duomenų baze. Tiksli neuroblastomos etiopatogenezė nėra žinoma, tačiau
manoma, kad ligą sukelia sutrikusi nervinės keteros kamieninių ląstelių diferenciacija. Per pastarąjį dešimtmetį
vis daugiau publikuojama duomenų apie onkogenetinių ir transkripcinių veiksnių sąveiką bei įtaką
tumorogenezės inicijavime, iš jų daugiausiai žinoma apie MYCN, PHOX2B ir ALK genų mutacijas,
chromosomų 1p ir 11q praradimu, 17q prieaugį. Nepaisant didėjančio identifikuojamų faktorių, turinčių įtakos
neuroblastomos formavimęsi, skaičiaus, nei vienas jų nėra būdingas visiems neuroblastomos atvejams, todėl
svarstoma daugiaveiksnė etiologija ir tuo paaiškinama heterogeninė ligos išraiška. Navikas gali vystytis bet
kurioje simpatinės nervų sistemos dalyje ir dažniausiai pasireiškia pilvo, nugaros skausmais, prakaitavimu,
obstipacija ir viduriavimu. Ligos prognozė priklauso nuo naviko diferenciacijos laipsnio, tačiau taip pat
pasižymi spontanine regresija. Diagnozuojant neuroblastomą svarbūs vaizdiniai tyrimai naviko lokalizacijai ir
ligos stadijai įvertinti, tačiau diagnozė patvirtinama naviko bioptato histologiniu ištyrimu. Neuroblastomos
gydymą apsunkina nevienodas atsakas į gydymą, jis skiriamas skirtingai priklausomai nuo naviko rizikos
grupės, naujagimiams gali būti parenkama stebėjimo taktika, tikintis spontaninės regresijos. Žemos rizikos
grupės navikai standartiškai šalinami chirurginiu būdu, vidutinės rizikos ligos atveju skiriama chemoterapija,
pagal poreikį derinant kartu su chirurginiu gydymu, o didelės rizikos liga gydoma abiem minėtais būdais kartu
pridedant radioterapiją.
Raktažodžiai: neuroblastoma, etiopatogenezė, diagnostika, gydymas.
Journal of Medical Sciences. Jan 30, 2021 - Volume 9 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
90
Įvadas
Neuroblastoma - tai terminas,
apibrėžiantis simpatinių ganglinių ląstelių kilmės
neoplazminių ligų grupę, kuriai priklauso
neuroblastomos, ganglioneuroblastomos ir
ganglioneuromos [1]. Tai neuroendokrininiai
tumorai, pasižymintys gebėjimu sekretuoti
katecholaminus ir išskirtine ligos eiga, kuriai
būdingas metastazių buvimas diagnozės metu bei
tendencija, kad bus spontainė naviko regresija
kūdikystėje [2]. Ši liga beveik išimtinai pasireiškia
pediatrinėje populiacijoje ir užima trečią vietą
pagal vaikų navikinių ligų dažnį [3].
Neuroblastoma yra dažniausia piktybinė liga tarp
vaikų iki vienerių metų amžiaus [2] ir dažniausias
vaikų ekstrakranijinis navikas [4]. Sergamumo
skirtumas tarp lyčių nežymus - berniukai serga taip
pat dažnai arba šiek tiek dažniau, nei mergaitės.
Sergamumo skirtumai tarp etninių grupių išlieka
neaiškūs - nors JAV liga dažniau diagnozuojama
šviesiaodžiams kūdikiams, manoma, kad tai yra
didesnės medicininės priežiūros dalies, tenkančios
šviesiaodžių populiacijai, pasekmė [5]. Apie
neuroblastomos paplitimą Lietuvoje šiuo metu
duomenų neturime. Nors apskritai neuroblastoma
yra labai reta patologija, kurios dažnis vidutiniškai
yra 10,2 atvejo milijonui vaikų iki 15 metų amžiaus
[4], anksti metastazavusios ligos prognozė prasta
[1], todėl ankstyva diagnozė ir įrodymais pagrįsta
bei teisingai parinkta terapija yra esminiai faktoriai,
siekiant pagerinti pacientų išgyvenamumą.
Etiopatogenezė
Tiksli neuroblastomos (toliau - NB)
etiologija ir vystymosi mechanizmai šiuo metu dar
nėra žinomi. Neuroblastoma vystosi iš nervinės
keteros pirmtakų, kurių diferenciacija yra
užblokuota arba defektyvi dėl transformacijos,
įvykusios genetinių ar epigenetinių veiksnių
poveikyje [5]. NB formuojasi periferinėje
simpatinėje nervų sistemoje (toliau - SNS) -
antinksčių šerdyje ir SNS paraspinaliniuose
ganglijuose [6]. SNS vystosi iš nervinės keteros
kamieninių ląstelių, todėl siekiant suprasti NB
patogenezę, tikslinga nagrinėti nervinės keteros
embriogenezę. Nors nervinės keteros ląstelės -
pirmtakai (angl. precursors) yra indukuojamos dar
gastruliacijos metu ties riba tarp nervinės ir ne
nervinės ektodermos, jos tampa specifine ląstelių
populiacija tik po neuruliacijos [7]. Įvykus nervinio
vamzdelio užsivėrimui, vykstant epitelinei -
mezenchiminei tranzicijai, nervinės keteros ląstelės
atsiskiria nuo dorzalinio CNS, suformuodamos
migruojančių mezenchiminių ląstelių tipą [7].
Nervinės keteros ląstelės intensyviai migruoja į
įvairias embriono dalis, kad diferencijuotųsi į
daugybę skirtingų ląstelių tipų. Šie ląstelių tipai
yra: (1) jutiminės, simpatinės ir parasimpatinės
nervų sistemos neuronai ir glijos ląstelės, (2)
epinefriną gaminančios (šerdinės) antinksčių
ląstelės, (3) pigmento turinčios epidermio ląstelės ir
(4) daugelis galvos kaulinio ir jungiamojo audinio
komponentų [8]. Įdomu tai, kad NB vystosi tik iš
simpatoadrenalinės eilės kamieninių ląstelių, bet
niekada ne iš kitų rūšių nervinės keteros kilmės
ląstelių. Todėl peršasi mintis, kad onkogeniniai
įvykiai, lemiantys NB galimai įvyksta po to, kai
migruojančios ląstelės gauna signalą diferencijuotis
į simpatinius neuronus [9]. Nors tumorogenezę
indukuojantys veiksniai šiuo metu nėra aiškiai
apibrėžti, vis išsamiau tiriama nervinės keteros
ląstelių vystymosi genetinė ir transkripcinė
reguliacija. Daugėja įrodymų, kad simpatinės eilės
ląstelių likimo reguliavime dalyvauja daugybė
transkripcijos faktorių ir/arba molekulių, esančių
transkripciniame komplekse ir minėtais
reguliatoriais galėtų būti Mycn, Phox2, Mash1, Id2,
dHAND ir HIF. [9]. NB dažniausiai sporadinė,
labai retai (apie 1-2% atvejų) paveldima
autosominiu dominantiniu būdu, dažniausiai dėl
PHOX2B, ALK, KIF1Bβ mutacijų lytinėse ląstelėse
[10, 11].
Vaikai, sergantys sporadine, arba šeimine
NB kartu su įgimtu centrinės hipoventiliacijos
sindromu, Hirschsprungo liga arba abu, turi
PHOX2B (angl. paired-like homeobox) geno
funkcijos praradimo mutacijas [12]. PHOX2B
genas laikomas esminiu normalios autonominės
nervų sistemos vystymosi reguliatoriumi, tačiau jo
mutacijos nevisada randamos NB pacientams, tai
nurodo esant lokuso heterogeniškumą paveldimam
polinkiui į NB, todėl siūloma NB inicijavimo
mechanizmą laikyti esant oligogeninį [13].
PHOX2B mutacijos aptinkamos maždaug 10%
paveldimos NB atvejų [10]. PHOX2, kartu su
Mash1 gali tiesiogiai ar netiesiogiai priklausyti nuo
Notch ir BMP signalizavimo kelio [9]. BMP
signalizavimas reikalingas genų, dalyvaujančių
augimo ir diferenciacijos procesuose, transkripcijai,
taigi ankstyva ir nuosekli BMP išraiška yra būtina
nervinės keteros indukcijai [14]. Neuroblastomos
Journal of Medical Sciences. Jan 30, 2021 - Volume 9 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
91
atveju, BMP siejamas su naviko diferenciacija,
BMP signalų slopinimo pasekoje ląstelės netenka
multipotentiškumo ir priešingai - tyrimuose taikant
BMP terapiją, NB ląstelės pradeda diferencijuotis į
nervines ląsteles [14]. Įrodyta, kad paveldimos
onkogeno anaplastinės limfomos kinazės (ALK)
mutacijos yra daugumos (75%) paveldimų NB
atvejų priežastis, sporadinės NB atveju 8% atvejų
sudaro ALK geno somatinės mutacijos [10]. ALK
yra tirozino kinazės transmembraninis receptorius,
kuris ekspresuojamas išskirtinai besivystant nervų
sistemai, manoma, kad dalyvauja neuronų
diferenciacijos reguliavime [15]. ALK onkogeninė
aktyvacija vyksta mutavus kinazės domenui [16].
KIF1Bβ - tumorą supresuojantis genas, galimai
įtraukiamas į nervinės keteros navikų vystymosi
procesą, šio geno mutacijos aptiktos NB sergančių
pacientų lytinėse ląstelėse [17].
Sporadinės neuroblastomos atveju,
veiksnius, veikiančius imlumą neuroblastomai bei
neuroblastomos fenotipą, identifikavo genominės
apimties asociacijų tyrimai (angl. genome-wide
assosiacion studies - GWAS) ir išskyrė šiuos vieno
nukleotido polimorfizmus: BARD1, LMO1,
LIN28B, KIF15, CASC15, NBAT1 ir kitus [11].
Citogenetiniams veiksniams priskiriami
visos chromosomos ir chromosomos segmentų
pakitimai. NB navikams būdinga hiperdiploidija
[9]. Dažniausi segmentiniai chromosomų pokyčiai:
chromosomų 2p, kur lokalizuotas MYCN
onkogenas, prieaugis, 17q prieaugis, 1p
heterozigotiškumo praradimas ir 11q praradimas
[11]. MYCN - tai onkogenas, atliekantis svarbų
vaidmenį neuroblastomos onkogenezėje ir
apibrėžiantis agresyvių navikų pogrupį. MYCN
amplifikacija nustatoma maždaug 20% NB atvejų,
aukšta MYCN koncentracija būdinga prastai
diferencijuotų agresyvių NB pogrupyje ir lemia
ypač blogą prognozę [5]. Tačiau daugelyje didelės
rizikos atvejų MYCN ekspresija yra minimali, tai
rodo esant papildomus naviko atsiradimo
mechanizmus [5]. Genetinės medžiagos prieaugis
iš chromosomos peties 17q yra dažniausia
citogenetinė anomalija neuroblastomos ląstelėse,
kuriai būdinga asociacija su 1p delecija ir N-myc
amplifikacija ir lemia prastesnes ligos išeitis,
mažesnį 5 metų išgyvenamumą ir todėl yra svarbus
prognostinis faktorius [18]. Neseniai įrodyta, kad
6p22 chromosomos srityje atsiradę pokyčiai taip
pat lemia sporadinės neuroblastomos vystymąsi
[19].
Visų kitų įmanomų veiksnių, galimai
susijusių sų NB patogeneze, tokių kaip TERT,
ATRX, HACE1 ir kt. [10, 11], aptarimui reikalinga
atskira literatūros apžvalga ir šioje apžvalgoje tai
nebus plačiau aprašoma. Tačiau būtent tai, kad nėra
vieno, visoms NB būdingo etiologinio faktoriaus ir
tai, kad daugėja naujai aprašomų NB patogenezėje
dalyvaujančių genų, baltymų ir molekulių, skatina
apsvarstyti NB oligogeniškumą ir paaiškina ligos
heterogenišką išraišką, panašių navikų skirtingą
atsaką į gydymą, skirtingą ligos prognozę ir
spontaninę regresiją. Neuroblastomos atveju
spontaninė regresija pasitaiko dažniausiai iš visų
onkologinių susirgimų ir pasireiškia kūdikystėje,
tačiau priežastis išlieka nežinoma [20]. Šiuo metu
tiriamas ilgųjų nekoduojančių RNR vaidmuo
spontaninės regresijos procese, taip pat keliama
hipotezė, kad spontaninę regresiją sukelia
imuniniai mechanizmai [20, 21].
Tarptautinė neuroblastomos patologinė
klasifikacija (INPC - Shimada sistema) [22] skirsto
neuroblastinius navikus į keturias histopatologines
kategorijas:
● Neuroblastoma (negausi Švano ląstelių
stroma)
● Ganglioneuroblastoma, susimaišiusi
(turtinga Švano ląstelių stroma)
● Ganglioneuroma (Švano stroma
dominuojanti)
● Ganglioneuroblastoma, mazginė
(sudėtinė)
Klinika
Neuroblastoma gali formuotis bet kurioje
simpatinės nervų sistemos dalyje. Dažniausiai
navikas auga antinksčių šerdyje. Kiek rečiau pilvo,
krūtinės, kaklo ir dubens simpatiniuose
ganglijuose. Navikas gali greitai metastazuoti į
kitas kūno dalis: limfmazgius, kepenis, plaučius,
kaulus, centrinę nervų sistemą ir į kaulų čiulpus,
~70% vaikų, kuriems diagnozuojama
neuroblastoma stebima metastazuojanti liga [23].
Neuroblastomos klinikinė išraiška gali
labai varijuoti ir dažniausiai priklauso nuo naviko
lokalizacijos, spaudimo į aplinkinius audinius bei
organus ir gebėjimo sekretuoti katecholaminus.
Dažniausiai stebimi simptomai:
● Pilvo skausmas ar vidurių užkietėjimas
● Proptozė
● Periorbitinės echimozės („meškėno akys“)
Journal of Medical Sciences. Jan 30, 2021 - Volume 9 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
92
● Hornerio sindromas (miozė, ptozė,
anhidrozė)
● Lokalizuotas nugaros skausmas,
silpnumas (dėl nugaros smegenų
suspaudimo)
● Skoliozė, šlapimo pūslės funkcijos
sutrikimas
● Apčiuopiami neskausmingi poodiniai
limfmazgiai
● Opsoklonuso mioklonuso sindromas
● Nepaaiškinamas sekrecinis viduriavimas
(dėl vazoaktyvaus žarnyno polipeptido
gamybos)
● Sisteminiai simptomai (karščiavimas,
svorio kritimas)
● Kaulų skausmas
● Anemija
● Heterochromija (skirtingos rainelės ar jos
dalies spalvos)
● Hipertenzija
● Vienpusė nosies obstrukcija
Dažniausios tumoro lokalizacijos:
abdominalinės srities navikai, krūtinės srities
navikai, paravertebraliniai navikai. Abdominalinės
srities navikai dažniausiai kyla iš antinksčių. Šios
srities navikai pasireiškia pilvo skausmu, žarnų,
šlapimo pūslės obstrukcija, dariniu pilve. Didelis
navikas gali sutrikdyti venų, limfagyslių
pratekėjimą, pasireiškia kapšelio, apatinių galūnių
edema [24]. Krūtinės srityje esantys navikai
vizualizuojami atsitiktinai, atliekant rentgenografiją
dėl kvėpavimo sutrikimų. Tarpuplautyje esantys
navikai gali spausti trachėją, sukelti Hornerio
sindromą, dideli navikai sukelia viršutinės
tuščiosios venos sindromą [25]. Paravertebraliniai
tumorai kylantys iš simpatinių ganglijų gali
įsiskverbti į stuburo kanalą. Nugaros smegenų
kompresija gali sukelti skausmą, motorinius,
sensorinius sutrikimus, žarnyno, šlapimo pūslės
funkcinius sutrikimus. Jei įtraukiami
paravertebraliniai simpatiniai mazgai ir ganglion
cervicothoracicum gali pasireikšti Hornerio
sindromas, rainelės heterochromija [26, 27].
Neuroblastomai būdingi unikalūs
paraneoplastiniai sindromai: opsoclonus-myoclonus
sindromas ir vazoaktyvių žarnyno polipeptidų
(angl. vasoactive intestinal polypeptide - VIP).
Opsoklonuso mioklonuso sindromas pasireiškia 1-
3% vaikų, sergančių neuroblastoma, stebimi greiti,
padriki akių judesiai, galūnių ar kūno raumenų
susitraukimai ir/ar ataksija. VIP sekrecija
pasireiškia sekreciniu viduriavimu, kartu su
hipokalemija. Simptomai paprastai sumažėja
pašalinus naviką [28].
Metastazuojanti liga gali pasireikšti
įvairiais simptomais, priklausomai nuo metastazės
lokalizacijos. Kaulų metastazės paprastai
pasireiškia skausmu, karščiavimu, kraujo rodiklių
pakitimu. Periorbitalinių kaulų pažeidimas sukelia
periorbitinę echimozę, ptozę, proptozę [29].
Metastazės odoje pasireiškia papulėmis, poodiniais
mazgeliais. Mazgeliai rausvi, melsvi,
neskausmingi, patrynus stebimas būdingas požymis
- centrinis blyškumas su aplinkiniu paraudimu,
kuris tęsiasi 30-60 min. [30].
Diagnostika
Norint diagnozuoti neuroblastomą
pirmiausia reikalinga anamnezė ir fizinis ištyrimas.
Pacientams atliekami laboratoriniai tyrimai:
bendras kraujo tyrimas, biocheminis kraujo
tyrimas, kepenų, inkstų funkcijos rodikliai.
Ypatingai svarbu sekti katecholaminų metabolitų
lygius: vanililmandelio rūgšties (VMA) ir
homovanilo rūgšties (HVA), šių metabolitų
koncentracijos padidėjimas stebimas maždaug 90%
neuroblastomos atvejų. VMA ir HVA svarbūs ir
diagnostikai, ir ligos aktyvumui stebėti, visgi
naudoti šiuos metabolitus visuotinei patikrai
nerekomenduojama [2, 31]. Galutinė diagnozė
patvirtinama histologiškai, analizuojant biopsijos
rezultatus. Galima tirti incizijos metu gautą naviko
medžiagą arba kaulų čiulpų bioptatą. Navikinis
audinys turi būti ištirtas dėl MYCN geno ir DNR
ploidiškumo, šie rodikliai gali reikšmingai keisti
gydymą.
Radiologiniai tyrimai, reikalingi
diagnostikai ir stadijos nustatymui, yra
kompiuterinė tomografija (KT) ir magnetinio
rezonanso tomografija (MRT). Dažnai pirminis
ištyrimas atliekamas ultragarsu, bet reikalingas
papildomas ištyrimas KT ar MRT. Tai būtina dėl
tikslesnės krūtinės ir dubens ertmių ištyrimo.
Metastazuojančiai kaulų ligai nustatyti naudojama
I123-MIBG scintigrafija (123 jodo -
metajodobenzilguanidinas), tai norepinefrino
analogas. Tyrimo jautrumas yra ~90% [2].
Journal of Medical Sciences. Jan 30, 2021 - Volume 9 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
93
Stadijų nustatymas
Ilgą laiką daugumoje Europos šalių buvo
naudota pooperacinė INSS (International
Neuroblastoma Staging System) stadijavimo
sistema, paremta anatomine lokalizacija ir
chirurginiu auglio pašalinimu [32]. Nuo 2009 metų
naudojama nauja patobulinta stadijavimo sistema -
INRGSS (International Neuroblastoma Risk Group
Staging System). Ši sistema paremta rizikos
faktoriais, kurie nustatomi radiologinių tyrimų
metu (žr. lenteles 1,2,3) [33].
Ipsilateralinis naviko plitimas dviejose kūno vietose
● Kaklas-krūtinė, krūtinė-pilvas, pilvas-dubuo
Kaklas
● Navikas, apimantis miego ir (arba) slankstelinę arteriją ir (arba) vidinę kaklo veną
● Navikas, besitęsiantis iki kaukolės pagrindo
● Trachėją suspaudęs navikas
Kaklo-krūtinės ląstos jungtis
● Navikas, apgaubiantis žasto rezginio šakneles
● Navikas, apimantis poraktikaulines kraujagysles ir (arba) slankstelinę ir (arba) miego arteriją
● Trachėją suspaudęs navikas
Krūtinės ląstos
● Navikas, apimantis aortą ir (arba) pagrindines šakas
● Navikas, suspaudžiantis trachėją ir (arba) pagrindinius bronchus
● Apatinis tarpuplaučio navikas, įsiskverbiantis į šonkaulio ir slankstelio jungtį tarp T9 ir T12
Krūtinės pilvo dalis
● Navikas, apimantis aortą ir (arba) tuščiąją veną
Pilvas / dubuo
● Navikas, įsiskverbiantis į porta hepatis ir (arba) hepatoduodenalinį raištį
● Navikas, apimantis viršutinės mezenterinės arterijos šakas ties mezenterine šaknimi
● Navikas, apimantis pilvinio kamieno pradžią ir (arba) viršutinės mezenterinės arterijos
● Auglys, įsiskverbiantis į vieną ar abu inkstų pedikulus
● Navikas, apimantis aortą ir (arba) tuščiąją veną
● Navikas, apimantis klubines kraujagysles
● Dubens navikas, peraugantis sėdimąją angą
Journal of Medical Sciences. Jan 30, 2021 - Volume 9 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
94
Intraspinalinis naviko plitimas, kad ir kur būtų:
● Išplinta į daugiau nei trečdalį stuburo kanalo ašinėje plokštumoje ir (arba) nematomos perimedulinės
leptomeninginės erdvės ir (arba) nugaros smegenų vaizdas yra pakitęs
Gretimų organų / struktūrų infiltracija
● Perikardas, diafragma, inkstai, kepenys, duodeno-kasos junginys ir pasaitas
Sąlygos, kurios registruojamos, bet nelaikomos rizikos veiksniu:
● Daugiažidininiai pirminiai navikai
● Skystis pleuros ertmėje su piktybinėmis ląstelėmis arba be jų
● Ascitas su piktybinėmis ląstelėmis arba be jų
Lentelė 1. Vaizdiniai neuroblastinių navikų rizikos veiksniai (Image-Defined Risk Factors in Neuroblastic
Tumors - IDFR).
Stadija
Apibūdinimas
L1
Lokalizuotas navikas, nesusijęs su gyvybiškai svarbiomis struktūromis, apibrėžtomis vaizdinių
neuroblastinių navikų rizikos veiksnių sąraše ir apsiribojantis viena kūno sritimi
L2
Lokoregioninis navikas, turintis vieną ar daugiau vaizdinių neuroblastinių navikų rizikos
veiksnių
M
Tolima metastazavusi liga (išskyrus MS stadiją)
MS
Metastazuojanti liga jaunesniems nei 18 mėnesių vaikams, metastatinė liga apribota odoje,
kepenyse ir (arba) kaulų čiulpuose
Lentelė 2. INRGSS stadijavimo sistema (INRGSS - International Neuroblastoma Risk Group Staging System)
Stadija
Apibūdinimas
1
Lokalizuotas navikas su visiška ekscizija, su mikroskopine liekamąja liga arba be jos; tipiniuose
ipsilateraliniuose limfmazgiuose mikroskopiškai naviko ląstelės nestebimos (limfmazgiuose,
pašalintuose kartu su naviku, navikinės ląstelės gali būti stebimos).
2A
Lokalizuotas navikas su nepilna ekscizija; tipiniuose ipsilateraliniuose limfmazgiuose
mikroskopiškai naviko ląstelės nestebimos.
2B
Lokalizuotas navikas su pilna ar nepilna ekscizija, ipsilateraliniuose limfmazgiuose stebimos
navikinės ląstelės. Padidėjusiuose kontralateraliniuose limfmazgiuose navikinės ląstelės
nestebimos.
3
Neoperabilus vienpusis navikas, kertantis vidurio liniją, su regioninių limfmazgių dalyvavimu
arba be jo; arba lokalizuotas vienpusis navikas su kontralateralinių regioninių limfmazgių
įtraukimu; arba vidurinės linijos navikas su abipuse infiltracija (neoperabilu) arba limfmazgių
įtraukimu. Vidurinė linija atitinka stuburą. Iš vienos pusės kilę navikai, kertantys vidurinę liniją,
turi peržengti slankstelio ribas.
Journal of Medical Sciences. Jan 30, 2021 - Volume 9 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
95
4
Bet kuris pirminis navikas, išplitęs į tolimus limfmazgius, kaulus, kaulų čiulpus, kepenis, odą ir
(arba) kitus organus, išskyrus apibrėžtus 4S stadijoje.
4S
Lokalizuotas pirminis navikas, kaip apibrėžta 1, 2A ar 2B stadijoje, o metastazės apsiriboja oda,
kepenimis ir (arba) kaulų čiulpais (pagal apibrėžimą taikoma tik jaunesniems nei 12 mėnesių
kūdikiams). Kaulų čiulpų įtraukimas turėtų būti minimalus (t.y. <10% piktybinių ląstelių iš visų
branduolius turinčių ląstelių). Platesnis kaulų čiulpų dalyvavimas būtų laikomas 4 stadijos liga.
Jei atliekama MIBG scintigrafija, rezultatai turėtų būti neigiami.
Lentelė 3. INSS stadijavimo sistema (INSS - The International Neuroblastoma Staging System)
Gydymas
Neuroblastomos labai skiriasi savo
klinikine išraiška bei atsaku į gydymą. Įvairūs
faktoriai padeda vertinti galimas ligos išeitis.
Faktoriai skirstomi į priklausomus nuo paciento
(pvz. amžius diagnozės metu) ir priklausomus nuo
naviko (ligos stadija, naviko histologinis tipas,
molekuliniai ir genetiniai požymiai) [4]. Prieš
gydymą pacientams priskiriama rizikos grupė
(žema, vidutinė, aukšta) pagal ligos stadiją,
paciento amžių, MYCN onkogeną, tumoro DNR,
histologinį vaizdą [34] (žr. Lentelė 4).
Žemos rizikos liga
Žemą riziką turintiems pacientams
rekomenduojamas chirurginis gydymas (INSS 1 ir
2 stadijos). Po chirurginio gydymo chemoterapinis
gydymas įprastai nereikalingas [35].
Išgyvenamumas sergant pirmos stadijos liga yra
95%, recidyvas gali būti šalinamas pakartotinai
arba gydomas chemoterapija [36]. Naujagimius su
lokalia neuroblastoma saugu stebėti [37, 38, 39],
nes didžioji dalis šių navikų linkę regresuoti
spontaniškai. COG perspektyvinėje studijoje buvo
stebėti 83 pacientai, dviems trečdaliams pacientų
liga regresavo savaime, o 27 pacientams neliko
likutinės naviko masės [40]. Išskiriami 3 atvejai,
kada stebėjimą galima taikyti ir didesnės rizikos
ligai: 1) jaunesniems nei 6 mėnesių naujagimiams
su mažu besimptomiu L1 antinksčių tumoru, 2)
Naujagimiams su 4S (MS) liga, kai navikas MYCN
neigiamas, hiperdiploidinis ir palankios
histologinės formos, 3) Individualus sprendimas
turi būti priimamas dėl mažiau nei vienerių metų
kūdikio stebėjimo su asimptomine, lokalizuota,
histologiškai patvirtinta neuroblastoma [41].
Vidutinės rizikos liga
Vidutinės rizikos ligai priskiriami
pacientai, kurie yra jaunesni nei 18 mėnesių be
MYCN amplifikacijos, vyresni nei 18 mėnesių be
MYCN amplifikacijos ir su palankia histologine
prognoze, naujagimiai sergantys 4 stadijos liga be
MYCN amplifikacijos. Vidutinės rizikos
pacientams rekomenduojama chemoterapija ir
chirurginis gydymas pagal poreikį [42].
Radioterapija taikytina tik tuo atveju, jei yra
gyvybei pavojinga liga, nepaisant kitų gydymo
metodų [43]. Chemoterapijai naudojami preparatai:
doksorubicinas, ciklofosfamidas, platinos
preparatas, etopozidas. Terapijos tikslas - bent 50%
sumažinti minkštųjų audinių mases [44].
Chemoterapija optimatizuojama pagal naviko
histologines ir biologines charakteristikas ir
skiriama nuo 6 iki 24 savaičių. Priešoperacinė
chemoterapija gali sumažinti naviko dydį ir tokiu
būdu palengvinti naviko rezekciją. Operacija
vidutinės rizikos pacientams rekomenduojama, kai
naviką galima pašalinti be rizikos pažeisti greta
esančius gyvybiškai svarbius organus. Chirurgija
indikuotina pacientams, kuriems, skyrus
chemoterapiją, nepasiekiama dalinio ar labai gero
atsako, visada privaloma atsižvelgti į galimybę
operacijos metu pažeisti inkstus, nervus ar
kraujagyslines struktūras [45, 46].
Didelės rizikos liga
Didelės rizikos pacientai paprastai yra
vyresni nei 18 mėnesių, liga diseminavusi arba
nustatomi MYCN markeriai. Išgyvenamumas
išlieka mažas - apie 50% [47, 48]. Didelės rizikos
ligos gydymą sudaro trys pagrindinės dalys -
indukcija, lokali kontrolė ir konsolidacija.
Indukcijos tikslas yra sumažinti ligos
mastą ir jos metu skiriami penki intensyvios
chemoterapijos ciklai, naudojant kelių
Journal of Medical Sciences. Jan 30, 2021 - Volume 9 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
96
medikamentų kombinacijas. Europoje naudojama
COJEC schema, sudaryta iš cisplatinos, vinkristino,
karboplatinos, etopozido ir ciklofosfamido [49, 50].
Neuroblastomos gydymo galimybės išlieka
nagrinėjamos klinikiniuose tyrimuose, šiuo metu
aktyviai tiriami ALK (anaplastinės limfomos
kinazės) inhibitoriai ir MIBG
(metajodobenzilguanidinas) terapija [51, 52].
Lokali kontrolė susideda iš chirurginio
gydymo ir radioterapijos. Chirurginis gydymas
atliekamas po indukcijos chemoterapija, nes
tikimasi, kad navikas bus mažesnis ir mažiau
invazyvus. Visgi, diseminuoto naviko šalinimo
pagrįstumas yra kontraversiškas. Radioterapija
sumažina ligos pasikartojimą, tačiau reikalingi
papildomi tyrimai apie limfmazgių, metastazių
radioterapinį gydymą [53, 54].
Konsolidacijos fazė susideda iš didelių
dozių chemoterapijos ir po jos sekančios
autologinių hematopoetinių kamieninių ląstelių
transplantacijos [55]. Kita gydymo taktika -
tendeminės transplantacijos, atliekamos dvi
transplantacijos procedūros. Pirmą kartą naudojami
thiotepa-ciklofosfamidas, antrą kartą naudojami
karboplatina, etopozidas, melfalanas [56].
Paskutinis didelės rizikos ligos gydymo
etapas yra priežiūros etapas. Jo metu minimali
liekamoji liga gydoma dinutuksimabu ir
dinutuksimabu beta. Tai IgG1 antikūnai nukreipti
prieš antigenus, kuriuos ekspresuoja
neuroblastomos navikai [57, 58].
Ligai kartojantis pacientus
rekomenduojama įtraukti į klinikinius tyrimus, nes
tolimesnės gydymo galimybės yra menkos.
Riziko
s grupė
ING
R
stadij
a
IDFR
buvim
as
Tolimosi
os
metastaz
ės
Amži
us
Histologija
Diferenciacij
os laipsnis
MYC
N
status
as
Genomin
is profilis
Ploidija
Labai
žema
L1
-
-
Bet
koks
GNB
nodulinė,
NB
Bet koks
-
Bet koks
Bet koks
Labai
žema
L1 ar
L2
+/-
-
Bet
koks
GN, GNB
Bet koks
-
Bet koks
Bet koks
Žema
L2
+
-
<18
GNB
nodulinė,
NB
Bet koks
-
Palankus
Bet koks
Žema
L2
+
-
≥18
GNB
nodulinė,
NB
Diferencijuoj
ama
-
Palankus
Bet koks
Žema
MS
+/-
+
<12
Bet koks
Bet koks
-
Palankus
Bet koks
Viduti
nė
L2
+
-
<18
GNB
nodulinė,
NB
Bet koks
-
Nepalank
us
Bet koks
Viduti
nė
L2
+
-
≥18
GNB
nodulinė,
NB
Diferencijuoj
ama
-
Nepalank
us
Bet koks
Viduti
nė
L2
+
-
≥18
GNB
nodulinė,
NB
Blogai
diferencijuota
-
Bet koks
Bet koks
Viduti
nė
M
+/-
+
<18
Bet koks
Bet koks
-
Bet koks
Hiperdiploi
dija
Journal of Medical Sciences. Jan 30, 2021 - Volume 9 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
97
Viduti
nė
M
+/-
+
<12
Bet koks
Bet koks
-
Nepalank
us
Diploidija
Viduti
nė
MS
+/-
+
12-18
Bet koks
Bet koks
-
Palankus
Bet koks
Viduti
nė
MS
+/-
+
<12
Bet koks
Bet koks
-
Nepalank
us
Bet koks
Didelė
L1
-
-
Bet
koks
GNB
nodulinė,
NB
Bet koks
+
Bet koks
Bet koks
Didelė
L2
+
-
≥18
GNB
nodulinė,
NB
Blogai
diferencijuota
+
Bet koks
Bet koks
Didelė
M
+/-
+
12-18
Bet koks
Bet koks
-
Nepalank
us
Diploidija
Didelė
M
+/-
+
<18
Bet koks
Bet koks
+
Bet koks
Bet koks
Didelė
M
+/-
+
≥18
Bet koks
Bet koks
Bet
koks
Bet koks
Bet koks
Didelė
MS
+/-
+
12-18
Bet koks
Bet koks
-
Nepalank
us
Bet koks
Didelė
MS
+/-
+
<18
Bet koks
Bet koks
+
Bet koks
Bet koks
Lentelė 4. Modifikuotos tarptautinės neuroblastomos rizikos grupės (2). (GNB - ganglioneuroblastoma, GN -
ganglioneuroma, NB - neuroblastoma)
Gydymas Lietuvoje
Lietuvoje, Vilniaus universiteto ligoninėje
Santaros klinikose, Vaikų ligoninėje atliktas
tyrimas, analizuojantis gydymo baigtis, nustatė,
kad 60-ies pacientų, kuriems buvo diagnozuota
neuroblastoma, penkerių metų išgyvenamumas
buvo 71%. Lokalios ligos išgyvenamumas buvo
didesnis lyginant su metastazuojančia liga (94% vs.
34%, p = 0.001), taip pat naujagimių
išgyvenamumas buvo didesnis nei vyresnių nei 12
mėn. kūdikių (90% ir 60% atitinkamai, p = 0.009).
Didelės rizikos pacientų išgyvenamumas buvo
mažesnis lyginant su vidutinės ir mažos rizikos
pacientais (35%, 82%, 100% atitinkamai, p =
0.001). Dabartinis vaikų su NB išgyvenamumas
atitinka nurodomą Šiaurės ir Vakarų Europos
šalyse [59].
Apibendrinimas
Neuroblastoma yra nervinės keteros
kilmės simpatoadrenalinių ląstelių neoplazminių
ligų grupė. Ši liga yra labai reta ir dažniausiai
pasireiškia ankstyvoje vaikystėje, vaikų iki vienerių
metų amžiaus grupėje yra pirma iš visų piktybinių
susirgimų. Neuroblastomos etiologija bei
patogenezės mechanizmai šiuo metu nėra tiksliai
žinomi. Žinoma, kad navikas vystosi iš nebrandžių
nervinės keteros kilmės simpatinės nervų sistemos
eilės ląstelių dėl ydingos nervinės keteros
kamieninių ląstelių diferenciacijos ir vystosi bet
kurioje simpatinės nervų sistemos dalyje. Siekiant
suprasti kodėl ir kaip atsiranda neuroblastoma,
atliekami tyrimai, vertinantys nervinės keteros
embriogenezę ir ieškantys faktorių, turinčių įtakos
šio proceso sutrikimui. Dažniausiai aptinkamos
MYCN, PHOX2B ir ALK genų mutacijos,
chromosomų 1p ir 11q praradimas, 17q prieaugis.
Taip pat stebimos sąsajos su Hiršprungo liga.
Nesant vienos mutacijos, būdingos visiems
neuroblastomos atvejams, diskutuojama, kad
neuroblastomos terminas atspindi spektrą
neoplazmų, kurių klinikinė išraiška, prognozė ir
atsakas į gydymą skirtingas. Ligos diagnozė
patvirtinama bioptato histologiniu ištyrimu, o
Journal of Medical Sciences. Jan 30, 2021 - Volume 9 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
98
gydymas priklauso nuo ligos rizikos grupės,
priskiriamos atsižvelgiant į ligos stadiją, paciento
amžių, genetines savybes ir histologinį vaizdą.
Žemos rizikos grupės navikai šalinami chirurginiu
būdu. Vidutinės rizikos ligos atveju skiriama
chemoterapija, pagal poreikį derinant kartu su
chirurginiu gydymu. Didelės rizikos ligos gydymas
skirstomas į indukciją, lokalią kontrolę ir
konsolidaciją, jo metu pasitelkiama chemoterapija,
chirurgija bei radioterapija.
Literatūros šaltiniai
1. Esposito MR, Aveic S, Seydel A, Tonini GP.
Neuroblastoma treatment in the post-genomic era. J
Biomed Sci. 2017;24(1):14. Published 2017 Feb 8.
2. Matthay KK, Maris JM, Schleiermacher G,
Nakagawara A, Mackall CL, Diller L, Weiss WA.
Neuroblastoma. Nat Rev Dis Primers. 2016 Nov
10;2:16078.
3. Ward E, DeSantis C, Robbins A, Kohler B,
Jemal A. Childhood and adolescent cancer
statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 2014 Mar-
Apr;64(2):83-103.
4. Colon NC, Chung DH. Neuroblastoma. Adv
Pediatr. 2011;58(1):297-311.
5. Louis CU, Shohet JM. Neuroblastoma:
molecular pathogenesis and therapy. Annu Rev
Med. 2015;66:49-63
6.Heck JE, Ritz B, Hung RJ, Hashibe M, Boffetta
P. The epidemiology of neuroblastoma: a review.
Paediatr Perinat Epidemiol. 2009 Mar;23(2):125-
43.
7. Bronner ME. Formation and migration of neural
crest cells in the vertebrate embryo. Histochem
Cell Biol. 2012;138(2):179-186.
8. Gilbert SF. Developmental Biology. 6th edition.
Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2000. The
Neural Crest.
9. Nakagawara A, Li Y, Izumi H, Muramori K,
Inada H, Nishi M. Neuroblastoma. Jpn J Clin
Oncol. 2018 Mar 1;48(3):214-241.
10. Ritenour LE, Randall MP, Bosse KR, Diskin
SJ. Genetic susceptibility to neuroblastoma: current
knowledge and future directions [published
correction appears in Cell Tissue Res. 2020 Sep
8;:]. Cell Tissue Res. 2018;372(2):287-307.
11. Pudela C, Balyasny S, Applebaum MA.
Nervous system: Embryonal tumors:
Neuroblastoma. Atlas Genet Cytogenet Oncol
Haematol. 2020;24(7):284-290.
12. Maris JM. Recent advances in neuroblastoma.
N Engl J Med. 2010;362(23):2202-2211.
13. Mosse YP, Laudenslager M, Khazi D, et al.
Germline PHOX2B mutation in hereditary
neuroblastoma. Am J Hum Genet. 2004;75(4):727-
730.
14. Tomolonis JA, Agarwal S, Shohet JM.
Neuroblastoma pathogenesis: deregulation of
embryonic neural crest development. Cell Tissue
Res. 2018;372(2):245-262.
15. Iwahara T, Fujimoto J, Wen D, Cupples R,
Bucay N, Arakawa T, Mori S, Ratzkin B,
Yamamoto T. Molecular characterization of ALK,
a receptor tyrosine kinase expressed specifically in
the nervous system. Oncogene. 1997 Jan
30;14(4):439-49.
16. Mossé YP, Laudenslager M, Longo L, et al.
Identification of ALK as a major familial
neuroblastoma predisposition gene. Nature.
2008;455(7215):930-935.
17. Barr EK, Applebaum MA. Genetic
Predisposition to Neuroblastoma. Children (Basel).
2018 Aug 31;5(9):119.
18. Bown N, Cotterill S, Lastowska M, O'Neill S,
Pearson AD, Plantaz D, Meddeb M, Danglot G,
Brinkschmidt C, Christiansen H, Laureys G,
Speleman F, Nicholson J, Bernheim A, Betts DR,
Vandesompele J, Van Roy N. Gain of chromosome
arm 17q and adverse outcome in patients with
neuroblastoma. N Engl J Med. 1999 Jun
24;340(25):1954-61.
19. Maris JM, Mosse YP, Bradfield JP, Hou C,
Monni S, Scott RH, Asgharzadeh S, Attiyeh EF,
Diskin SJ, Laudenslager M, Winter C, Cole KA,
Glessner JT, Kim C, Frackelton EC, Casalunovo T,
Eckert AW, Capasso M, Rappaport EF,
McConville C, London WB, Seeger RC, Rahman
N, Devoto M, Grant SF, Li H, Hakonarson H.
Chromosome 6p22 locus associated with clinically
aggressive neuroblastoma. N Engl J Med. 2008 Jun
12;358(24):2585-93.
20. Meng X, Fang E, Zhao X, Feng J. Identification
of prognostic long noncoding RNAs associated
with spontaneous regression of neuroblastoma.
Cancer Med. 2020;9(11):3800-3815.
21. Kawakubo N, Harada Y, Ishii M, et al. Natural
antibody against neuroblastoma of TH-MYCN
transgenic mice does not correlate with
spontaneous regression. Biochem Biophys Res
Commun. 2018;503(3):1666-1673.
22. Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, Hata J,
Joshi VV, Roald B, Stram DO, Gerbing RB,
Journal of Medical Sciences. Jan 30, 2021 - Volume 9 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
99
Lukens JN, Matthay KK, Castleberry RP. The
International Neuroblastoma Pathology
Classification (the Shimada system). Cancer. 1999
Jul 15;86(2):364-72.
23. Papaioannou G, McHugh K. Neuroblastoma in
childhood: review and radiological findings.
Cancer Imaging. 2005;5(1):116-127. Published
2005 Sep 30.
24. Brodeur GM, Hogarty MD, Mosse YP, Maris
JM. Neuroblastoma. In: Principles and Practice of
Pediatric Oncology, Pizzo PA, Poplack DG (Eds),
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2011.
p.886.
25. Ingram L, Rivera GK, Shapiro DN. Superior
vena cava syndrome associated with childhood
malignancy: analysis of 24 cases. Med Pediatr
Oncol 1990; 18:476.
26. Ogita S, Tokiwa K, Takahashi T, et al.
Congenital cervical neuroblastoma associated with
Horner syndrome. J Pediatr Surg 1988; 23:991.
27. Haher TR, Abouzeid JM, Rondon D, Thelmo
W. Neuroblastoma presenting as a paravertebral
mass and painful scoliosis in a 21-year-old woman.
Spine (Phila Pa 1976). 1986 Jun;11(5):489-92.
28. Zhang YT, Feng LH, Zhang Z, Zhong XD,
Chang J. Different Kinds of Paraneoplastic
Syndromes in Childhood Neuroblastoma. Iran J
Pediatr. 2015;25(1):e266.
29. Salmi D, Patel C, Imashuku S, Shimada H,
Satake N. Neuroblastoma of unknown primary site
with periorbital bone metastasis in a child. Pediatr
Blood Cancer. 2010 Aug;55(2):361-3
30. Virginia L. Maher-Wiese, Nadine P. Wenner,
Jane M. Grant-Kels, Metastatic cutaneous lesions
in children and adolescents with a case report of
metastatic neuroblastoma, Journal of the American
Academy of Dermatology, Volume 26, Issue 4,
1992, Pages 620-628, ISSN 0190-962.
31. Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al.
Revisions of the international criteria for
neuroblastoma diagnosis, staging, and response to
treatment. J Clin Oncol 1993; 11:1466.
32. PDQ Pediatric Treatment Editorial Board.
Neuroblastoma Treatment (PDQ®): Health
Professional Version. 2020 Jun 8. In: PDQ Cancer
Information Summaries [Internet]. Bethesda (MD):
National Cancer Institute (US); 2002-. [Table],
Table 3. The International Neuroblastoma Staging
System (INSS) Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK65747/ta
ble/CDR0000062786__725/
33. Monclair T, Brodeur GM, Ambros PF, et al.
The International Neuroblastoma Risk Group
(INRG) staging system: an INRG Task Force
report. J Clin Oncol. 2009;27(2):298-303.
34. Maris JM. Recent advances in neuroblastoma.
N Engl J Med. 2010;362(23):2202-2211.
35. Strother DR, London WB, Schmidt ML, et al.
Outcome after surgery alone or with restricted use
of chemotherapy for patients with low-risk
neuroblastoma: results of Children's Oncology
Group study P9641. J Clin Oncol 2012; 30:1842.
36. Perez CA, Matthay KK, Atkinson JB, et al.
Biologic variables in the outcome of stages I and II
neuroblastoma treated with surgery as primary
therapy: a children's cancer group study. J Clin
Oncol 2000; 18:18.
37. Holgersen LO, Subramanian S, Kirpekar M, et
al. Spontaneous resolution of antenatally diagnosed
adrenal masses. J Pediatr Surg 1996; 31:153.
38.Yamamoto K, Hanada R, Kikuchi A, et al.
Spontaneous regression of localized neuroblastoma
detected by mass screening. J Clin Oncol 1998;
16:1265.
39. Tanaka M, Kigasawa H, Kato K, et al. A
prospective study of a long-term follow-up of an
observation program for neuroblastoma detected by
mass screening. Pediatr Blood Cancer 2010;
54:573.
40. Nuchtern JG, London WB, Barnewolt CE, et al.
A prospective study of expectant observation as
primary therapy for neuroblastoma in young
infants: a Children's Oncology Group study. Ann
Surg 2012; 256:573.
41. Nuchtern JG, London WB, Barnewolt CE, et al.
A prospective study of expectant observation as
primary therapy for neuroblastoma in young
infants: a Children's Oncology Group study. Ann
Surg. 2012;256(4):573-580.
42. Rubie H, De Bernardi B, Gerrard M, et al.
Excellent outcome with reduced treatment in
infants with nonmetastatic and unresectable
neuroblastoma without MYCN amplification:
results of the prospective INES 99.1. J Clin Oncol
2011; 29:449.
43. Brodeur GM, Hogarty MD, Mosse YP, Maris
JM. Neuroblastoma. In: Principles and Practice of
Pediatric Oncology, Pizzo PA, Poplack DG (Eds),
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2011.
p.886.
44. Twist CJ, Schmidt ML, Naranjo A, et al.
Maintaining Outstanding Outcomes Using
Response- and Biology-Based Therapy for
Journal of Medical Sciences. Jan 30, 2021 - Volume 9 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
100
Intermediate-Risk Neuroblastoma: A Report From
the Children's Oncology Group Study ANBL0531.
J Clin Oncol 2019; 37:3243.
45. Mullassery D, Farrelly P, Losty PD. Does
aggressive surgical resection improve survival in
advanced stage 3 and 4 neuroblastoma? A
systematic review and meta-analysis. Pediatr
Hematol Oncol 2014; 31:703.
46. Strother D, van Hoff J, Rao PV, et al. Event-
free survival of children with biologically
favourable neuroblastoma based on the degree of
initial tumour resection: results from the Pediatric
Oncology Group. Eur J Cancer 1997; 33:2121.
47. Fischer J, Pohl A, Volland R, et al. Complete
surgical resection improves outcome in INRG
high-risk patients with localized neuroblastoma
older than 18 months. BMC Cancer 2017; 17:520.
48. Coughlan D, Gianferante M, Lynch CF, et al.
Treatment and survival of childhood
neuroblastoma: Evidence from a population-based
study in the United States. Pediatr Hematol Oncol
2017; 34:320.
49. Pearson AD, Pinkerton CR, Lewis IJ, et al.
High-dose rapid and standard induction
chemotherapy for patients aged over 1 year with
stage 4 neuroblastoma: a randomised trial. Lancet
Oncol 2008; 9:247.
50. Ladenstein R, Valteau-Couanet D, Brock P, et
al. Randomized Trial of prophylactic granulocyte
colony-stimulating factor during rapid COJEC
induction in pediatric patients with high-risk
neuroblastoma: the European HR-NBL1/SIOPEN
study. J Clin Oncol 2010; 28:3516.
51. Trigg RM, Turner SD. ALK in Neuroblastoma:
Biological and Therapeutic Implications. Cancers
(Basel). 2018;10(4):113. Published 2018 Apr 10.
52. George SL, Falzone N, Chittenden S, et al.
Individualized 131I-mIBG therapy in the
management of refractory and relapsed
neuroblastoma. Nucl Med Commun.
2016;37(5):466-472.
53. Haase GM, O'Leary MC, Ramsay NK, et al.
Aggressive surgery combined with intensive
chemotherapy improves survival in poor-risk
neuroblastoma. J Pediatr Surg 1991; 26:1119.
54. Haas-Kogan DA, Swift PS, Selch M, et al.
Impact of radiotherapy for high-risk
neuroblastoma: a Children's Cancer Group study.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56:28.
55. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al.
Treatment of high-risk neuroblastoma with
intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous
bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic
acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 1999;
341:1165.
56. Park JR, Kreissman SG, London WB, et al.
Effect of Tandem Autologous Stem Cell Transplant
vs Single Transplant on Event-Free Survival in
Patients With High-Risk Neuroblastoma: A
Randomized Clinical Trial. JAMA 2019; 322:746.
57. Vaisto charakteristikų santrauka:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-
information/unituxin-epar-product-
information_lt.pdf
58. Vaisto charakteristikų santrauka:
https://ec.europa.eu/health/documents/community-
register/2017/20170508137709/anx_137709_lt.pdf
59. Juškaitė A, Tamulienė I, Rascon J. Results of
neuroblastoma treatment in Lithuania: a single
centre experience. Acta Med Litu. 2017;24(2):128-
137.