Diana Bukauskaite1, Ugne Grimutiene1
1 Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Faculty of Medicine, Kaunas, Lithuania
Abstract
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe, rapidly progressing, inherited neuromuscular disease which manifests with muscle weakness leading to increasing disability. DMD is caused by mutations in the DMD gene which encodes a dystrophin protein. The most common mutations are deletions, although more than 7000 different mutations are possible. Boys with DMD have a stereotypical pattern of progression of muscle weakness: it begins with the muscles of the proximal limbs and trunk area, further including the muscles of the upper extremities and finally the distal muscles. Other typical symptoms are bilateral hypertrophy of the calf and other muscles, observed contractures, Gowers symptom, children walking staggered. Next to the clinic, specific laboratory, genetic tests and, in cases than mutation is not found, muscle biopsy and electromyography must be done. In the treatment of DMD patients, corticosteroids are the standard for disease management, but there are medications like ataluren and eteplirsen that have effect on specific mutations. Supportive medications which relieve symptoms may be prescribed to prevent muscle damage, reduce inflammation, improve regeneration and etc. Multidisciplinary patient care is very important as well. Monitoring of organ systems allows early detection and treatment of disease related complications. The aim of the treatment is to prolong patient survival and improve quality of life.
Aim: To analyze the scientific literature about etiopathogenesis, diagnostic methods and treatment of Duchenne muscular dystrophy.
Methods: literature sources were selected from PubMed and Cochrane Library scientific databases, selecting only reviews from 2015 to 2020 in English, using the key words in the original language: “Duchenne muscular dystrophy”, “muscular dystrophy”, “Duchenne muscular dystrophy diagnostics”, “Duchenne muscular dystrophy treatment”, “dystrophin gene”.
Keywords: Duchenne muscular dystrophy, muscular dystrophy, Duchenne muscular dystrophy diagnostics, Duchenne muscular dystrophy treatment, dystrophin gene.
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
23
Medical Sciences 2021 Vol. 9 (2), p. 23-34
Duchenne muscular dystrophy: Literature review
Diana Bukauskaite
1
, Ugne Grimutiene
1
1
Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Faculty of Medicine, Kaunas, Lithuania
Abstract
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe, rapidly progressing, inherited neuromuscular disease which
manifests with muscle weakness leading to increasing disability. DMD is caused by mutations in the DMD
gene which encodes a dystrophin protein. The most common mutations are deletions, although more than 7000
different mutations are possible. Boys with DMD have a stereotypical pattern of progression of muscle
weakness: it begins with the muscles of the proximal limbs and trunk area, further including the muscles of the
upper extremities and finally the distal muscles. Other typical symptoms are bilateral hypertrophy of the calf
and other muscles, observed contractures, Gowers symptom, children walking staggered. Next to the clinic,
specific laboratory, genetic tests and, in cases than mutation is not found, muscle biopsy and electromyography
must be done. In the treatment of DMD patients, corticosteroids are the standard for disease management, but
there are medications like ataluren and eteplirsen that have effect on specific mutations. Supportive medications
which relieve symptoms may be prescribed to prevent muscle damage, reduce inflammation, improve
regeneration and etc. Multidisciplinary patient care is very important as well. Monitoring of organ systems
allows early detection and treatment of disease related complications. The aim of the treatment is to prolong
patient survival and improve quality of life.
Aim: To analyze the scientific literature about etiopathogenesis, diagnostic methods and treatment of Duchenne
muscular dystrophy.
Methods: literature sources were selected from PubMed and Cochrane Library scientific databases, selecting
only reviews from 2015 to 2020 in English, using the key words in the original language: “Duchenne muscular
dystrophy”, “muscular dystrophy”, “Duchenne muscular dystrophy diagnostics”, “Duchenne muscular
dystrophy treatment”, “dystrophin gene”.
Keywords: Duchenne muscular dystrophy, muscular dystrophy, Duchenne muscular dystrophy diagnostics,
Duchenne muscular dystrophy treatment, dystrophin gene.
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
24
Diušeno raumenų distrofija: Literatūros apžvalga
Diana Bukauskaitė
1
, Ugnė Grimutienė
1
1
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, Medicinos fakultetas, Kaunas, Lietuva
Santrauka
Diušeno raumenų distrofija (DRD) yra sunki, greitai progresuojanti, paveldima neuroraumeninė liga su išreikštu
raumenų silpnumu, lemiančiu vis didėjančią negalią. DRD sukelia DMD geno, kuris lokalizuojasi Xp21
chromosomoje ir koduoja baltymą, vadinamą distrofinu, mutacijos, dažniausiai pasitaiko delecijos, tačiau
galimi > 7000 skirtingų mutacijų variantų. Berniukams, sergantiems DRD, būdingas stereotipinis raumenų
silpnumo progresavimo modelis: silpnumas prasideda nuo proksimalinių galūnių ir liemens srities raumenų,
toliau apimant viršutinės galūnės ir galiausiai distalinius raumenis. Kiti tipiniai simptomai yra abipusė blauzdos
ir kitų raumenų hipertrofija, stebimos kontraktūros, Goverso simptomas, vaikai vaikšto pasistiebę. Diagnostikai
be klinikinių požymių reikšmingi specifiniai laboratoriniai tyrimai, genetiniai tyrimai, kai nerandama mutacija
– reikalinga raumenų biopsija ir elektromiografija. DRD pacientų gydyme kortikosteroidai yra standartas ligos
valdymui. Vaistas atalurenas, skirtas pacientams, kuriems yra stabdančioji DMD geno mutacija, eteplirsenas
tiems, kuriems patvirtinta mutacija, susijusi su 51 egzono praleidimu DMD gene. Gali būti skiriami ir
palaikomieji medikamentai raumenų pažaidos prevencijai, uždegimo mažinimui, geresnei regeneracijai ir kt.,
kurie palengvina simptomus. Be visų skiriamų vaistų, taip pat labai svarbi ir daugiadalykė pacientų priežiūra,
įvairių organų sistemų stebėjimas leidžia anksti nustatyti su liga susijusias komplikacijas bei jas gydyti,
siekiama prailginti pacientų išgyvenamumą ir pagerinti gyvenimo kokybę.
Tikslas: Diušeno raumenų distrofijos etiopatogenezės, diagnostikos ir gydymo literatūros šaltinių analizė.
Metodika: Literatūros apžvalga atlikta remiantis „PubMed“ ir „Cochrane Library“ mokslinėmis duomenų
bazėmis, atrenkant publikacijas nuo 2015 iki 2020 metų anglų kalba, naudojant raktažodžius originalo kalba:
„Diušeno raumenų distrofija“, „raumenų distrofijos“, „Diušeno raumenų distrofijos diagnostika“, „Diušeno
raumenų distrofijos gydymas“, „distrofino genas“.
Raktažodžiai: Diušeno raumenų distrofija, raumenų distrofijos, Diušeno raumenų distrofijos diagnostika,
Diušeno raumenų distrofijos gydymas, distrofino genas.
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
25
1.
Įvadas
Diušeno raumenų distrofija (DRD) yra sunki,
greitai progresuojanti, paveldima neuroraumeninė
liga su išreikštu raumenų silpnumu, lemiančiu vis
didėjančią negalią. Diušeno raumenų distrofija
atsiranda dėl distrofino geno mutacijų ir yra pati
sunkiausia distrofinopatija, lengvesnė forma –
Bekerio raumenų distrofija (1,2). Naujagimiai
klinikinių požymių neturi, vaiko diagnozės
amžiaus vidurkis dažniausiai yra 4 metai (3). Nors
pirmiausia liga sukelia progresuojantį raumenų
sutrikimą, kiti organai kaip širdis, smegenys,
lygieji raumenys dėl sutrikusios distrofino
ekspresijos šiuose organuose taip pat yra
paveikiami (4). Liga progresuoja labai greitai, jau
pasiekus 10 metų prireikia neįgaliųjų vežimėlio ir,
nors numatoma gyvenimo trukmė šiems
pacientams pailgėjo gydant kortikosteroidais ir
taikant pagalbinę deguonies terapiją, jie vis tiek
miršta nuo kvėpavimo ar širdies nepakankamumo
(5). Gydant pacientus su DRD svarbu puikus
pačios ligos išmanymas, daugiadisciplinė pacientų
priežiūra ir gydymas bei komplikacijų prevencija
(6,7). Šioje literatūros apžvalgoje aprašoma ligos
etiopatogenezė, diagnostikos principai ir gydymo
būdai.
2. Etiopatogenezė
Diušeno raumenų distrofiją sukelia DMD geno,
kuris lokalizuojasi Xp21 chromosomoje ir koduoja
baltymą, vadinamą distrofinu, mutacijos (8). Šio
geno mutacijos gali sukelti dvi raumenų distrofijos
formas – mutacijos, kurių metu prarandamos
baltymo funkcijos, sukelia DRD, o mutacijos, kurių
metu tik pasikeičia distrofino kiekis ir/ar dydis,
sukelia lengvesnę ligą – Bekerio raumenų distrofiją
(9). DMD genas yra vienas iš didžiausių žinomų
žmogaus genų, jį sudaro net 79 egzonai, o itin
didelis dydis prisideda prie plataus mutacijų
spektro, turinčio > 7000 skirtingų mutacijų ir
didelio spontaniškų mutacijų dažnio (9-11).
Dažniausiai randamos DMD geno mutacijos yra
delecijos, kurios sudaro maždaug 65 – 70% visų
mutacijų, duplikacijos sudaro apie 7%, taškinės
mutacijos ar mažos delecijos, insercijos
nustatomos rečiau (12). Baltymas distrofinas
lokalizuojasi griaučių raumenų sarkolemoje ir
jungia raumenų skaidulose esantį citoskeleto aktiną
su supančia tarpląsteline matrica, taip sukurdamas
tinklą su sarkoleminiais glikoproteinas (dar
vadinamas su distrofinu susijusiu glikoproteinų
kompleksu) (13). Šis ryšys stiprina raumenų
struktūrą kontrakcijos ir relaksacijos ciklų metu, o
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
26
dėl distrofino praradimo, glikoproteinų komplekso
veikla sutrikdoma, raumenų skaidulos gali būti
lengviau mechaniškai pažeidžiamos,
destabilizuojamos raumenų membranos, prasideda
kalcio antplūdis į sarkoplazmą, proteazių ir
priešuždegiminių citokinų aktyvavimas,
mitochondrijų disfunkcija, visa ši įvykių kaskada
lemia raumenų degeneraciją (14-16). Ligos
progresavimui būdinga didėjanti raumenų nekrozė,
fibrozė ir normalaus raumens audinio pakeitimas
riebaliniu audiniu (17).
3. Epidemiologija
Diušeno raumenų distrofija yra labiausiai paplitusi
neuromuskulinė liga pasaulyje (18). Bendras DRD
paplitimas pasaulyje yra apie 7,1 atvejų 100,000
vyrų ir 2,1 atvejų 100,000 bendros populiacijos
gyventojų, tuo tarpu bendras paplitimas tarp
gimusiųjų yra apie 19,8 atvejų 100,000 gyvų
gimusių vyrų (19). Dėl distrofino geno
lokalizacijos X chromosomoje, DRD serga vyrai,
tuo tarpu moterys dažniausiai yra besimptomės
ligos nešiotojos (20).
4. Klinikinės išraiškos
Berniukams, sergantiems Diušeno raumenų
distrofija, būdingas stereotipinis raumenų
silpnumo progresavimo modelis: silpnumas
prasideda nuo proksimalinių galūnių ir liemens
srities raumenų, toliau apimant viršutinės galūnės
ir galiausiai distalinius raumenis (10). Klinikinių
požymių raiška priklauso nuo vaiko amžiaus ir
apibūdinama penkiomis klinikinėmis ligos
stadijomis (1,6,21-23).
1) Ikiklinikinėje stadijoje būdingi vėluojantys
raidos požymiai. Naujagimiai gimsta be jokių
tipinių klinikinių požymių, per kelerius metus
matoma vėluojanti motorinė raida – pradeda
stovėti vėliau, vaikščioti pusė sergančiųjų
pradeda tik 18 mėnesių. Taip pat gali vėluoti ir
kalbos raida. Retai, tačiau gali būti atsitiktinai
aptinkama padidėjusi serumo kreatinkinazė,
transaminazės.
2) Ankstyvoje vaikščiojimo stadijoje, kuri trunka
iki 6 metų, atsiranda klasikinių ligos
simptomų. Sergantieji linkę dažniau nugriūti,
yra nevikrūs, nestabilūs, jų veidas nukreiptas į
žemę, dėl nugaros raumenų silpnumo matoma
lordozė, atsikišęs pilvas. Dažnai jaučiamas
išreikštas silpnumas įvairiose fizinėse
veiklose, tokiose kaip bėgimas, šokinėjimas,
lipimas laiptais. Stebimas tipinis Goverso
simptomas, kai atsistodami vaikai remiasi
rankomis ir jomis siekia ištiesinti sulenktus
kelius ir tarsi užlipa rankomis savo šlaunimis,
taip pat būdingos blauzdų pseudohipertrofijos
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
27
– jos būna didesnės apimties, kietos dėl
riebalinio ir jungiamojo audinio susikaupimo,
einama pasistiebus. Nuo 3 iki 6 mėnesių
stebimas trumpalaikis pagerėjimas, vadinamas
,,medaus mėnesio‘‘, kuriam praėjus toliau
tęsiasi ligos progresavimas.
3) Vėlyvoje vaikščiojimo stadijoje, trunkančioje
nuo 6 iki 11 metų, progresuoja raumenų
silpnumas, vis sunkiau atsikelti iš gulimos
padėties, blogėja eisena, raumenys atrofuojasi,
daugėja kontraktūrų, kas dar labiau sutrikdo
paciento judėjimą.
4) Ankstyvoje nevaikščiojimo stadijoje, tarp 10 ir
15 metų, būdinga tai, kad pacientas jau negali
vaikščioti, toliau progresuoja atrofijos, vystosi
galūnių deformacijos, kifoskoliozė, prasideda
ir rankų funkcijos pablogėjimas. Gali atsirasti
kvėpamimo sutrikimai dėl kvėpavimo
raumenų silpnumo – spirometrijoje mažėja
forsuota gyvybinė plaučių talpa.
5) Vėlyvoje nevaikščiojimo stadijoje, esant
daugiau nei 15 metų, prarandama viršutinių
galūnių funkcija, stebimos ryškios apatinių
galūnių kontraktūros, kvėpavimo silpnumas,
progresuoja dilatacinės kardiomiopatijos
simptomai. Dėl kvėpavimo sutrikimų
aptinkama hiperkarbija ir hipoksemija, prasta
miego ir gyvenimo kokybė. Dauguma pacientų
miršta nuo kvėpavimo arba širdies
nepakankamumo.
DRD klinikiniai požymiai apima įvairias organų
sistemas ir jų išreikštumas priklauso nuo distrofino
baltymo sintezės sutrikimo (4). Širdies ir
kraujagyslių sistemos pažaida reiškiasi dilatacine
kardiomiopatija, dažniausiai aptinkama nuo 10
metų, tačiau didžiajai daliai pacientų iki 6 metų jau
atsiranda persistuojanti tachikardija. Šie sutrikimai
dažnai būna neįvertinti dėl fizinės veiklos ribotumo
(10,24). Sergančiųjų neurologinių simptomų
išreikštumas skiriasi: ankstyvose stadijose
kognityviniai ir kalbos įgūdžiai atsilieka nežymiai
nuo sveikų vaikų, vidutinis intelekto koeficientas
(IQ) yra 85 (25), tačiau kai kurie vaikai gali turėti
ir protinę negalią (26). Tarp sergančiųjų DRD
pastebėtas didesnis sergamumas autizmu ir
aktyvumo – dėmesio sutrikimu (25). Lygiųjų
raumenų degeneracija lemia sumažėjusį virškinimo
trakto judrumą, sąstovį skrandyje ir žarnyne (4).
Griaučių ir raumenų sistemos pažaidos požymiai –
skoliozė, osteoporozė, padidėjusi lūžių tikimybė,
sąnarių kontraktūros klubų, kelių, kulkšnų srityse
(27). Svarbu prisiminti, kad šie pacientai turi
padidėjusią riziką piktybinei hipertermijai, kuomet
bendrinei anestezijai yra naudojami halotanas ir
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
28
sukcinilcholinas (4,28). Kalbant apie distrofino
geno mutacijos nešiotojas moteris, didžioji jų dalis
neturi jokių simptomų arba jie yra nežymūs. Vis
dėlto, gali būti nustatyta padidėjusi kreatinkinazės
koncentracija, saiki blauzdų hipertrofija, raumenų
mėšlungiai, raumenų silpnumas ir kardiomiopatija
(29,30).
5. Diagnostika
Akivaizdu, kad liga turi ryškius klinikinius
požymius ir tipinę eigą, todėl diagnozuojant šią
ligą, labai svarbų vaidmenį užima išsami anamnezė
ir klinikinis ištyrimas. Nors pirmieji klinikiniai
simptomai gali tik sukelti įtarimą, toliau
atsirandantys tipiniai požymiai arba teigiama
šeiminė anamnezė padeda ankstyvai ligos
diagnostikai. Informatyviausi simptomai yra:
progresuojantis raumenų silpnumas, abipusė
blauzdos ir kitų raumenų hipertrofija, blauzda
čiuopiant primena gumą, stebimos kontraktūros,
Goverso simptomas, vaikai vaikšto pasistiebę,
galva nulenkta žemės link (4,23). Ne mažiau
svarbūs ir laboratoriniai testai: stebimas padidėjęs
kreatinkinazės kiekis serume bent 10 – 20 kartų
(dažnai ir 50 – 200 kartų), aptinkamas net
naujagimiams iki simptomams pasireiškiant, taip
pat serumo alanintransaminazė ir
aspartataminotransferazė, aldolazė ir
laktatdehidrogenazė (4,31). Genetinis tyrimas yra
privalomas visiems berniukams kurių klinika
primena DRD bei jų šeimos nariams, siekiama
nustatyti būdingas DRD mutacijas: deleciją,
duplikaciją, taškines mutacijas ir kt. (32). Pirmas
žingsnis – kiekybinis genetinis testas, siekiant
nustatyti dažniausias mutacijas, delecijas ar
duplikacijas, tiriant 79 DMD geno egzonus. Jei
mutacija nerandama, atliekamas distrofino geno
sekvenavimas smulkesnėms mutacijoms nustatyti
(4,33-35). Kai nenustatoma genetinė mutacija,
rekomenduojama atlikti elektromiografiją ir
raumenų biopsiją. Biopsijos metu, paėmus bioptatą
ir atliekant šviesinę mikroskopiją, galima matyti
degeneraciją, regeneraciją, izoliuotas
nepermatomas hipertrofuotas skaidulas ir kintantį
raumenų skaidulų dydį, uždegiminių ląstelių
infiltratai matomi perimiziume, endomiziume ir
perivaskuliniuose tarpuose, taip pat stebimas
degeneravusių skaidulų pakeitimas jungiamuoju
audiniu. Imuninis dažymas rodo, kad nėra
sarkolemos dažymosi anti – distrofino antikūnais
(4,23). Elektromiografijos tyrime būdingi
miopatijoms bruožai: trumpos trukmės, mažos
amplitudės polifaziniai potencialai ypač
proksimaliniuose raumenyse, fibriliacijos, aštrios
bangos, iškrovos (36).
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
29
6. Gydymas
Diušeno raumenų distrofijos gydymas –
multidisciplininis, nukreiptas į simptominį ir
reabilitacinį ligos valdymą, komplikacijų gydymą,
kortikosteroidų terapiją, genetikų konsultacijas,
ligos priežastį veikiančius vaistus ir kt. (10).
Gydymo tikslas – pailginti išgyvenamumą, kuo
ilgiau išlaikyti paciento savarankišką mobilumą bei
pagerinti bendrą gyvenimo kokybę (37).
Kortikosteroidai – naudingi simptomams mažinti ir
yra standartas DRD valdymui (38). 2016 metais
Gloss, Moxley ir kt. bendraautorių publikuotame
tyrime, gauti rezultatai, kad prednizolonas arba
deflazakortas turėtų būti skiriami DRD sergantiems
vaikams, nes gerina jų jėgą, motorinę ir kvėpavimo
funkcijas, taip pat gali atitolinti kardiomiopatijos
išsivystymą, sumažinti skoliozės operacijų poreikį.
Tačiau prednizolonas yra susijęs su svorio augimu,
hirsutizmu, kušingoidine išvaizda daugiau nei
deflazakortas, o šis padidina kataraktos riziką
reikšmingiau nei prednizolonas. Pageidaujamos
dozės gydymui – 0,75 mg/kg per dieną
prednizolono arba 0,9 mg/kg per dieną
deflazakorto (39). Apie 10% žmonių, kurie serga
Diušeno raumenų distrofija, turi stabdančiąją (angl.
nonsense) DMD geno mutaciją, kai stop kodonas į
mRNR įterpiamas per anksti ir nutrūksta normalaus
distrofino baltymo gamyba, šiam baltymo
sutrumpėjimui užkirsti kelią buvo sukurti stop
kodono skaitymo agentai, pvz., atalurenas
(translarna) (40). Šis vaistas yra pirmasis
patvirtintas, specialiai į ligą sukeliančią priežastį
nukreiptas gydymo metodas pacientams, kuriems
yra stabdančioji DMD geno mutacija. 2020 metais
publikuota metaanalizė dar kartą patvirtino
įrodymus, kad 40 mg/kg per dieną atalureno
sulėtina stabdančiosios DMD geno mutacijos
sukeltos raumenų distrofijos progresavimą per 48
gydymo savaites lyginant su placebu ir šis poveikis
geriausiai stebimas pacientams, kurių pradinis 6
minučių ėjimo testas buvo 300 – 400 metrų (41).
2016 metais Amerikos maisto ir vaistų
administracija patvirtino vaistą eteplirseną, kuris
yra skirtas pacientams, sergantiems DRD, kuriems
patvirtinta mutacija DMD gene, susijusi su 51
egzono praleidimu (42). 2018 metais publikuotame
tyrime, gauti rezultatai, kad pacientams gydytiems
30 arba 50 mg/kg kartą per savaitę intraveninėmis
eteplirseno dozėmis, atlikus rankos raumenų
biopsiją, distrofino kiekis padidėjo 11,6 kartus, o jo
aktyvumas – 2,4 kartus palyginus su kontrolinės
grupės pacientais, taip pat 100% gydytų pacientų,
atlikus PGR tyrimą, gautas lauktas rezultatas –
praleidžiamas 51 egzonas, kad būtų atkurtas
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
30
normalus skaitymo rėmelis distrofino baltymui
susidaryti (43). Taip pat gydymui gali būti
naudojami utrofino moduliatoriai, tai yra grupė
medikamentų, kurie nėra nukreipti specifiškai į
genetines mutacijas, bet jų tikslas yra pakeisti
distrofiną, kuris gali padėti visiems pacientams
sergantiems DRD, užkertant kelią raumenų
pažeidimui (40). Šios grupės vaistas, ezutromidas
vis dar tiriamas (44). Akivaizdu, kad ligą
modifikuojantys vaistai turi būti pagrindinis
gydymo tikslas, tačiau gali būti skiriami ir
palaikomieji medikamentai, kurie palengvina
simptomus. Daugelis šių vaistų yra nukreipti į
pagrindinius patologinius pokyčius, susijusius su
DRD, pvz., raumenų pažaidos prevencijai gali būti
naudojami L citrulinas, kreatinas su ar be
glutaminu, heparinas, uždegimo raumenyse
mažinimui – idebenonas, vamorolonas, spartinanti
raumenų regeneracijai – miostatino inhibitoriai,
pagerinti raumenų kraujotakai – PDE-5
inhibitoriai, stabdyti raumenų nekrozei – Fg-3019
(40). Be visų skiriamų medikamentų, taip pat labai
svarbi ir daugiadalykė pacientų priežiūra, o
kvėpavimo, širdies ir kraujagyslių, skeleto ir
raumenų bei kitų sistemų stebėjimas leidžia
numatyti ir anksti nustatyti su liga susijusias
komplikacijas bei jas gydyti (10). Kvėpavimo
sistemos priežiūra susideda iš reguliaraus
kvėpavimo funkcijos vertinimo, paciento mokymo,
kaip atlikti efektyvų kvėpavimo takų valymą
rankiniais ar mechaniniais metodais, taip pat greitą
ūmių kvėpavimo infekcijų diagnostiką ir gydymą
antibiotikais, krūtinės fizioterapija ir kitomis
priemonėmis (10,45). Naktinė neinvazinė
pertraukiama teigiamo slėgio ventiliacija yra
saugus ir efektyvus būdas užtikrinti pacientų,
sergančių DRD, kvėpavimą, kai atsiranda
hiperventiliacijos ar hiperkapnijos požymiai. Kai
toliau progresuoja kvėpavimo nepakankamumas,
pacientams naudojama nuolatinė dirbtinė plaučių
ventiliacija (46). Širdies ir kraujagyslių sistemos
priežiūrai svarbu vertinti pacientą dėl dilatacinės
kardiomiopatijos, aritmijų ir širdies
nepakankamumo bei laiku pradėti šių komplikacijų
gydymą (47). Raumenų – skeleto sistemos
priežiūrai dar ankstyvoje ligos stadijoje reikia
atlikti pasyvius ir aktyvius tempimo pratimus, ypač
achilo, klubo lenkėjų sausgyslių, naudoti naktinius
įtvarus, kurie padeda išvengti kontraktūrų
atsiradimo ar jų progresavimo. Reikia apsvarstyti
vitamino D ir kalcio skyrimą sergantiems
berniukams, gali reikėti skirti ir bisfosfonatų
terapiją (33). Vėlesnėse ligos stadijose, gali reikėti
atlikti skoliozės korekcijos chirurgines operacijas,
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
31
tolesnių deformacijų prevencijai, skausmo
mažinimui, kvėpavimo slopinimo koregavimui
(10). Taip pat svarbu mokyti pacientą apie ligą,
padėti kovoti su visai šeimai kylančiomis
psichologinėmis problemomis ir kt. Subalansuota
mityba, fizinė veikla yra svarbūs ligos valdymo
veiksniai, pacientams sergantiems DRD, didelio
pasipriešinimo jėgos treniruotės nėra
rekomenduojamos, tačiau puikiai tinka vidutinio
intensyvumo aerobiniai pratimai, pvz., plaukimas.
DRD sergantys pacientai taip pat dažnai susiduria
su elgesio problemomis, kurias gali sustiprinti
kortikosteroidų skyrimas, ypač tada, kai netenkama
galimybės judėti nepriklausomai nuo kitų. Šie
pacientai dažnai susiduria ir su depresija, kurios
gydymui kartais reikia psichologų ar psichiatrų
pagalbos (10).
7. Išvados
1) DRD yra sunki, greitai progresuojanti,
paveldima, dažniausia neuroraumeninė liga su
išreikštu raumenų silpnumu, lemiančiu vis
didėjančią negalią.
2) DRD sukelia DMD geno, kuris lokalizuojasi
Xp21 chromosomoje ir koduoja baltymą,
vadinamą distrofinu, mutacijos.
3) Diagnozuojant DRD svarbūs tipiniai
klinikiniai požymiai, specifiniai laboratoriniai
ir genetiniai tyrimai, jeigu nerandama mutacija
– reikalinga raumenų biopsija ir
elektromiografija.
4) Kortikosteroidai yra standartas DRD
valdymui, tačiau kuriami vaistai, tokie kaip
atalurenas ir eteplirsenas, kurie veikia
specifines DMD geno mutacijas.
5) Be skiriamų vaistų, taip pat labai svarbi ir
daugiadalykė pacientų priežiūra, įvairių
organų sistemų stebėjimas ir ankstyvas su liga
susijusių komplikacijų gydymas.
8. Literatūros sąrašas
1. Ryder S, Leadley RM, Armstrong N, Westwood
M, de Kock S, Butt T, Jain M, Kleijnen J. The
burden, epidemiology, costs and treatment for
Duchenne muscular dystrophy: an evidence
review. Orphanet J Rare Dis. 2017 Apr
26;12(1):79.
2. Wein N, Alfano L, Flanigan KM. Genetics and
emerging treatments for Duchenne and Becker
muscular dystrophy. Pediatr Clin North Am. 2015
Jun;62(3):723-42.
3. Pane M, Scalise R, Berardinelli A, D'Angelo G,
Ricotti V, Alfieri P, et al. Early
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
32
neurodevelopmental assessment in Duchenne
muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2013
Jun;23(6):451-5.
4. Suthar R, Sankhyan N. Duchenne Muscular
Dystrophy: A Practice Update. Indian J Pediatr.
2018 Apr;85(4):276-281.
5. Wu B, Cloer C, Lu P, Milazi S, Shaban M, Shah
SN, et al. Exon skipping restores dystrophin
expression, but fails to prevent disease progression
in later stage dystrophic dko mice. Gene Ther. 2014
Sep;21(9):785-93.
6. Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, Case LE,
Clemens PR, Cripe L, et al. Diagnosis and
management of Duchenne muscular dystrophy,
part 1: diagnosis, and pharmacological and
psychosocial management. Lancet Neurol. 2010
Jan;9(1):77-93.
7. Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, Case LE,
Clemens PR, Cripe L, et al. Diagnosis and
management of Duchenne muscular dystrophy,
part 2: implementation of multidisciplinary care.
Lancet Neurol. 2010 Feb;9(2):177-89.
8. Hoffman EP, Brown JR, Kunkel LM.
Dystrophin: the protein product of the Duchene
muscular dystrophy locus. Cell 1987;51(6):919-
928.
9. Koenig M, Beggs AH, Moyer M, Scherpf S,
Heindrich K, Bettecken T, et al. The molecular
basis for Duchenne versus Becker muscular
dystrophy: correlation of severity with type of
delation. Am J Hum Genet 1989;45(4):498-506.
10. Yiu EM, Kornberg AJ. Duchenne muscular
dystrophy. J Paediatr Child Health. 2015
Aug;51(8):759-64.
11. Mah JK. Current and emerging treatment
strategies for Duchene muscular dystrophy.
Neuropsychiatr Dis Treat 2016;12:1795-1807.
12. Aartsma-Rus A, Van Deutekom JC, Fokkema
IF, Van Ommen GJ, Den Dunnen JT. Entries in the
Leiden Duchenne muscular dystrophy mutation
database: an overview of mutation types and
paradoxical cases that confirm the reading-frame
rule. Muscle Nerve 2006; 34:135–44.
13. Rando TA. The dystrophin-glycoprotein
complex, cellular signaling and the regulation of
cell survival in the muscular dystrophies. Muscle
nerve 2011;24:1575-1594.
14. Lim KRQ, Maruyama R, Yokota T. Eteplirse in
treatment of Duchene muscular dystrophy. Drug
des devel ther 2017;11:533-545.
15. Petrof BJ, Shrager JB, Stedman HH, Kelly AM,
Sweeney HL. Dystrophin protects the sarcolemma
from stresses developed during muscle contraction.
Proc Natl Acad Sci USA. 1993 Apr 15; 90(8):3710-
4.
16. Gumerson JD, Michele DE. The dystrophin-
glycoprotein complex in the prevention of muscle
damage. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:210797.
17. Shin J, Tajrishi MM, Ogura Y, Kumar A.
Wasting mechanisms in muscular dystrophy. Int J
Biochem Cell Biol 2013;45(10):2266-2279.
18. Chung J, Smith AL, Hughes SC, Niizawa G,
Abdel-Hamid HZ, Naylor EW, et al. 20-year
follow-up of newborn screening for patients with
muscular dystrophy. Muscle Nerve
2016;53(4):570-578.
19. Crisafulli S, Sultana J, Fontana A, Salvo F,
Messina S, Trifiro G. Global epidemiology of
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
33
Duchenne muscular dystrophy: an updated
systematic review and meta-analysis. Orphanet
journal of rare diseases 2020;15(141).
20. Giliberto F, Radic CP, Luce L, Ferreiro V, de
Brasi C, Szijan I. Symptomatic female carriers of
Duchenne muscular dystrophy (DMD): genetic and
clinical characterization. J Neurol Sci. 2014;336(1–
2):36–41.
21. Brooke MH, Griggs RC, Mendell JR, Fenichel
GM, Shumate JB. The natural history of Duchenne
muscular dystrophy: a caveat for therapeutic trials.
Trans Am Neurol Assoc. 1981;106:195–9.
22. Viswanathan V. Current concepts in
dystrophinopathies. Indian J Pediatr. 2015;82:172–
8.
23. Darras BT, Menache-Starobinski CC, Hinton
V, Kunkel LM. Dystrophinopathies. In: Darras BT,
editor. Neuromuscular disorders of infancy,
childhood and adolescence: a clinicians approach.
2nd ed. London, UK: Elesevier; 2015. p. 551–92.
24. Nigro G, Comi LI, Politano L, Bain RJ. The
incidence and evolution of cardiomyopathy in
Duchenne muscular dystrophy. Int. J. Cardiol.
1990;26:271–7.
25. Hendriksen JG, Vles JS. Neuropsychiatric
disorders in males with duchenne muscular
dystrophy: frequency rate of attention-deficit
hyperactivity disorder (ADHD), autism spectrum
disorder, and obsessive – compulsive disorder. J.
Child Neurol. 2008;23:477–81.
26. Cotton S, Voudouris NJ, Greenwood KM.
Intelligence and Duchenne muscular dystrophy:
full-scale, verbal, and performance intelligence
quotients. Dev Med Child Neurol. 2001;43:497–
501.
27. King WM, Ruttencutter R, Nagaraja HN et al.
Orthopedic outcomes of long-term daily
corticosteroid treatment in Duchenne muscular
dystrophy. Neurology 2007;68:1607–13.
28. Birnkrant DJ. The American College of Chest
Physicians consensus statement on the respiratory
and related management of patients with Duchenne
muscular dystrophy undergoing anesthesia or
sedation. Pediatrics 2009;123 (Suppl. 4): S242–4.
29. Viggiano E, Ergoli M, Picillo E, Politano L.
Determining the role of skewed X-chromosome
inactivation in developing muscle symptoms in
carriers of Duchenne muscular dystrophy. Hum
Genet. 2016;135:685–98.
30. Bogue L, Peay H, Martin A, Lucas A,
Ramchandren S. Knowledge of carrier status and
barriers to testing among mothers of sons with
Duchenne or Becker muscular dystrophy.
Neuromuscul Disord. 2016;26:860–4.
31. Zatz M, Rapaport D, Vainzof M, Passos-Bueno
MR, Bortolini ER, Pavanello Rde C, et al. Serum
creatine-kinase (CK) and pyruvate-kinase (PK)
activities in Duchenne (DMD) as compared with
Becker (BMD) muscular dystrophy. J Neurol Sci.
1991 Apr;102(2):190-6.
32. Juan-Mateu J, Gonzalez-Quereda L, Rodriguez
MJ, Baena M, Verdura E, Nascimento A, et al.
DMD Mutations in 576 Dystrophinopathy
Families: A Step Forward in Genotype-Phenotype
Correlations. PLoS One. 2015 Aug
18;10(8):e0135189.
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
34
33. Laing NG, Davis MR, Bayley K, Fletcher S,
Wilton SD. Molecular diagnosis of duchenne
muscular dystrophy: past, present and future in
relation to implementing therapies. Clin Biochem
Rev. 2011 Aug;32(3):129-34.
34. Waldrop MA, Flanigan KM. Update in
Duchenne and Becker muscular dystrophy. Curr
Opin Neurol. 2019 Oct;32(5):722-727.
35. Falzarano MS, Scotton C, Passarelli C, Ferlini
A. Duchenne Muscular Dystrophy: From
Diagnosis to Therapy. Molecules. 2015 Oct
7;20(10):18168-84.
36. Desmedt JE, Borenstein S. Regeneration in
Duchenne muscular dystrophy: Electromyographic
evidence. Arch Neurol 1976;33:642-50.
37. Shieh PB. Emerging strategies in the treatment
of Duchenne muscular dystrophy.
Neurotherapeutics 2018;15:840-848.
38. Reinig AM, Mirzaei S, Berlau DJ. Advances in
the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy:
New and Emerging Pharmacotherapies.
Pharmacotherapy. 2017 Apr;37(4):492-499.
39. Gloss D, Moxley RT, Ashwal S, Oskoui M.
Practice guideline update summary: corticosteroid
treatment of duchenne muscular dystrophy.
Neurology 2016;86(5):465-472.
40. Reinig AM, Mirzaei S, Berlau DJ. Advances in
the treatment of Duchenne muscular dystrophy:
new and emerging pharmacotherapies.
Pharmacotherapy 2017;37(4):492-499.
41. Barohn RJ, Bertini E, Chabrol B, Comi GP,
Darras BT, Finkel RS, et al. Clinical Evaluator
Training Groups. Meta-analyses of ataluren
randomized controlled trials in nonsense mutation
Duchenne muscular dystrophy. J Comp Eff Res.
2020 Oct;9(14):973-984.
42. U.S. Food and Drug Administration. FDA
grants accelerated approval to first drug for
Duchenne muscular dystrophy. 2016 September
19. [Internet]. Available from:
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/Press
Announcements/ucm521263.htm.
43. Charleston JS, Schnell FJ, Dworzak J,
Donoghue C, Lewis S, Chen L, et al. Eteplirsen
treatment for Duchenne muscular dystrophy: Exon
skipping and dystrophin production. Neurology.
2018 Jun 12;90(24):e2146-e2154.
44. Guiraud S, Roblin D, Kay DE. The potential of
utrophin modulator for the treatment of duchenne
muscular dystrophy. Expert opinion on orphan
drugs 2018;6(3)179-197.
45. Birnkrant DJ, Bushby KM, Amin RS, Back JR,
Benditt JO, Eagle M, et al. The respiratory
management of patients with duchenne muscular
dystrophy: a DMD care considerations working
group specialty article. Pediatr Pulmonol
2010;45:739–48.
46. Toussaint M, Steens M, Wasteels G, Soudon P.
Diurnal ventilation via mouthpiece: survival in
end-stage Duchenne patients. European respiratory
journal 2006;28:549–555.
47. McNally EM, Wyatt EJ. Mutation – based
therapy for duchenne muscular dystrophy:
antisense treatment arrives in the clinic. Circulation
2017;236:979-981.