Marta Šaulytė¹, Julija Rugelytė¹, Alvydas Navickas¹, Kęstutis Kuzmickas¹, Rūta Praninskienė²
¹Vilnius University, Faculty of Medicine, Vilnius, Lithuania
²Vilnius University, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Clinic of Children’s Diseases, Vilnius, Lithuania
Abstract
Background. Recently, more and more information has become available on the association of neurological and psychiatric conditions with immune activation and inflammation of brain structures, such as pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infections (PANDAS). The exact prevalence and etiology of PANDAS are not known, but the development has been linked to a history of streptococcal infection and immune activation.
Aim: to present the clinical presentation, diagnostic and therapeutic options for PANDAS based on the available scientific literature.
Material and methods. A search of scientific articles was performed in PubMed database for the term ,,PANDAS“, in combination with ,,pathogenesis“, ,,symptoms“, ,,diagnosis“ and ,,treatment“ from 2004 to 2022. Inclusion criteria was represented by articles relevant to these searches. Exclusion criteria was represented by studies written in other languages than English and articles without free access.
Results. The diagnostic criteria for PANDAS include (1) the presence of OCD symptoms or tics; (2) onset of symptoms in childhood before puberty; (3) sudden onset or exacerbation with an episodic (relapsing – remitting) course; (4) the association of onset/exacerbation of symptoms with a group A streptococcal infection; and (5) the association with other neuropsychiatric disorders. Significant symptom improvement was observed after specific treatment with antibiotics, intravenous immunoglobulin and plasmapheresis. The beneficial effect of NSAIDs and corticosteroids on the reduction of exacerbations is unquestionable.
Conclusions. Diagnosis and treatment of PANDAS are challenging. Further large-scale controlled trials are needed to assess the effectiveness of treatment.
Keywords. PANDAS, OCD, tic disorder.
https://doi.org/10.53453/ms.2023.2.3
Diagnosis and treatment options for pediatric autoimmune
neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infections
(PANDAS): literature review
Marta Šaulytė¹, Julija Rugelytė¹, Alvydas Navickas¹, Kęstutis Kuzmickas¹, Rūta Praninskienė²
¹Vilnius University, Faculty of Medicine, Vilnius, Lithuania
²Vilnius University, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Clinic of Children’s Diseases, Vilnius,
Lithuania
Abstract
Background. Recently, more and more information has become available on the association of neurological and
psychiatric conditions with immune activation and inflammation of brain structures, such as pediatric autoimmune
neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infections (PANDAS). The exact prevalence and etiology of
PANDAS are not known, but the development has been linked to a history of streptococcal infection and immune
activation.
Aim: to present the clinical presentation, diagnostic and therapeutic options for PANDAS based on the available
scientific literature.
Material and methods. A search of scientific articles was performed in PubMed database for the term ,,PANDAS“,
in combination with ,,pathogenesis“, ,,symptoms“, ,,diagnosis“ and ,,treatment“ from 2004 to 2022. Inclusion
criteria was represented by articles relevant to these searches. Exclusion criteria was represented by studies written
in other languages than English and articles without free access.
Results. The diagnostic criteria for PANDAS include (1) the presence of OCD symptoms or tics; (2) onset of
symptoms in childhood before puberty; (3) sudden onset or exacerbation with an episodic (relapsing – remitting)
course; (4) the association of onset/exacerbation of symptoms with a group A streptococcal infection; and (5) the
association with other neuropsychiatric disorders. Significant symptom improvement was observed after specific
treatment with antibiotics, intravenous immunoglobulin and plasmapheresis. The beneficial effect of NSAIDs and
corticosteroids on the reduction of exacerbations is unquestionable.
Conclusions. Diagnosis and treatment of PANDAS are challenging. Further large-scale controlled trials are needed
to assess the effectiveness of treatment.
Keywords. PANDAS, OCD, tic disorder.
Journal of Medical Sciences. 22 Feb, 2023 - Volume 11 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
Medical Sciences 2023 Vol. 11 (2), p. 22-31, https://doi.org/10.53453/ms.2023.2.3
22
Pediatrinio autoimuninio neuropsichiatrinio su streptokokine
infekcija susijusio sindromo (PANDAS) diagnostika ir gydymo
galimybės: literatūros apžvalga.
Marta Šaulytė¹, Julija Rugelytė¹, Alvydas Navickas¹, Kęstutis Kuzmickas¹, Rūta Praninskienė²
¹Vilniaus universitetas, Medicinos fakultetas, Vilnius, Lietuva
²Vilniaus universitetas, Medicinos fakultetas, Klinikinės medicinos institutas, Vaikų ligų klinika, Vilnius, Lietuva
Santrauka
Įvadas. Pastaruoju metu vis daugiau sužinome apie neurologinių, psichiatrinių būklių ryšį su imuninės sistemos
aktyvacija bei galvos smegenų struktūrų uždegimu, vienas iš tokių susirgimų – pediatrinis autoimuninis
neuropsichiatrinis su streptokokine infekcija susijęs sindromas (PANDAS). Tikslus sindromo paplitimas ir etiologija
nėra žinomi, tačiau ligos išsivystymas siejamas su persirgta streptokokine infekcija ir imuninės sistemos aktyvacija.
Tikslas. Remiantis prieinamos mokslinės literatūros duomenimis, pristatyti pediatrinio autoimuninio
neuropsichiatrinio su streptokokine infekcija susijusio sindromo (PANDAS) klinikinį pasireiškimą bei diagnostikos
ir gydymo galimybes.
Medžiaga ir metodai. Mokslinių straipsnių paieška vykdyta PubMed duomenų bazėje pagal terminą ,,PANDAS”,
kartu su ,,patogenezė", ,,simptomai", ,,diagnostika" ir ,,gydymas" nuo 2004 iki 2022 m. Į literatūros apžvalgą
įtrauktos mokslinės publikacijos, atitinkančios paieškos kriterijus. Neįtrauktos publikacijos parašytos ne anglų kalba
bei straipsniai be nemokamos prieigos.
Rezultatai. PANDAS klinikinius diagnostinius kriterijus sudaro: 1) OKS simptomų ir/ar tikų pasireiškimas; 2)
simptomų pradžia vaikystėje iki lytinės brandos; 3) staigi ligos pradžia arba paūmėjimas su epizodine
(recidyvuojančia – remituojančia) eiga; 4) simptomų atsiradimo/paūmėjimo ryšys su A grupės streptokokine
infekcija; ir 5) ryšys su kitais neuropsichiatriniais sutrikimais. Pastebėtas žymus simptomų pagerėjimas po specifinio
gydymo antibiotikais, IVIG ir plazmafereze. Neabejotinas teigiamas NVNU bei gliukokortikoidų poveikis į ligos
eigos paūmėjimo retinimą.
Išvados. PANDAS diagnostika ir gydymas sudėtingi. Reikalingi tolimesni didelių apimčių kontroliuojami tyrimai
gydymo efektyvumui įvertinti.
Raktažodžiai. PANDAS, OKS, tikai.
Journal of Medical Sciences. 22 Feb, 2023 - Volume 11 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
23
1. Įvadas
Pastaruoju metu vis daugiau sužinome apie
neurologinių, psichiatrinių būklių ryšį su imuninės
sistemos aktyvacija bei galvos smegenų struktūrų
uždegimu, vienas iš tokių susirgimų – pediatrinis
autoimuninis neuropsichiatrinis su streptokokine
infekcija susijęs sindromas (PANDAS).
PANDAS dažnis ir paplitimas nėra žinomi, tačiau
sutrikimas įprastai yra laikomas retu (1,2). Manoma,
jog PANDAS gali sudaryti ≥ 10% vaikystėje
pasireiškiančių obsesinio-kompulsinio sutrikimo
(OKS) ir tikų atvejų (1). Tarp PANDAS pacientų
pirmos eilės giminaičių nustatomas didesnis
sergamumas OKS ir Tureto sindromu (2,3). Kai kurie
autoriai išskiria didesnį PANDAS palitimą tarp
vyriškosios lyties pacientų (1,4-6).
Tiksli šio sindromo etiologija taip pat nėra žinoma,
tačiau viena iš pagrindinių hipotezių sieja PANDAS
pasireiškimą su molekulinės mimikrijos reiškiniu. Jos
metu prieš S. pyogenes baltymus susidaro
autoantikūnai, kurie kryžminės reakcijos metu
reaguoja su pamato branduoliais (7) bei striatiniais
cholinerginiais interneuronais (8). Šie interneuronai
yra svarbūs striatinės funkcijos reguliacijai (9-12) ir
yra reikšmingi obsesinio kompulsinio sutrikimo
patogenezėje (12).
Naujausiuose tyrimuose apžvelgiamas PANDAS ir
žarnyno mikrobiotos ryšys: nustatyta, kad vaikams
būdingas stiprus bakterijų Bacteroidetes,
Rikenellaceae ir Odoribacteriaceae šeimų
padidėjimas. Manoma, kad streptokokinė infekcija
gali keisti žarnyno mikrobiotą ir tokiu būdu taip pat
prisidėti prie imuniteto aktyvavimo (13).
Pastebėta, jog PANDAS patogenezė panaši į
Sydenhamo chorėjos (SC) patogenezę. Naujausi
PANDAS patogenezės in vitro tyrimai nustatė, kad
PANDAS pacientų kraujo serumo antikūnai
aktyvuoja kalcio kalmodulino kinazę II (CaMKII)
žmogaus neuroblastomos ląstelių linijoje (14,15), o
didesnis jos aktyvumas siejamas su chorėjinių
judesių, tikų progresavimu.
Moksliniai tyrimai parodė, kad po pirminės infekcijos
sindromo paūmėjimai gali būti susiję ir su kitais
veiksniais (bakterinėmis ar virusinėmis infekcijomis)
arba vidiniais dirgikliais (stresu) (16).
Nors Lietuvoje yra sudarytos ,,Pediatrinių
autoimuninių neuropsichiatrinių sutrikimų
(PANDAS/PANS) diagnostikos ir gydymo
rekomendacijos“ (17), o tarptautinės diagnostikos ir
gydymo gairės nuolat atnaujinamos, vis dėlto, šio
sindromo diagnostika ir gydymas išlieka iššūkiu dėl
diagnostikos, klinikinių tyrimų bei atvejų aprašymų
stokos. Šiame straipsnyje apžvelgsime PANDAS
epidemiologiją, etiopatogenezę bei klinikos,
diagnostikos ir gydymo ypatumus.
2. Metodika
Mokslinių straipsnių paieška vykdyta PubMed
duomenų bazėje pagal terminus ,,Pediatrinis
autoimuninis neuropsichiatrinis su streptokokine
infekcija susijęs sindromas” arba ,,PANDAS”, kartu
su ,,patogenezė", ,,simptomai", ,,diagnostika"
ir ,,gydymas" nuo 2004 iki 2022 m. Į literatūros
apžvalgą įtraukta 31 mokslinė publikacija, atitinkanti
paieškos kriterijus. Neįtrauktos publikacijos
parašytos kita, ne anglų, kalba bei straipsniai be
nemokamos prieigos.
3. Rezultatai
3.1. Klinika
PANDAS pasireiškia plačiu klinikinių simptomų
spektru, iš kurių dažniausi yra OKS simptomai ir
tikai (1). Sutrikimui yra būdinga staigi pradžia ir
recidyvuojanti – remituojanti ligos eiga (2,18–20).
Journal of Medical Sciences. 22 Feb, 2023 - Volume 11 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
24
Daugelis tėvų simptomų atsiradimą apibūdina
kaip ,,netikėtą”, ,,išsivysčiusį per naktį”(20). Ligos
eiga gali skirtis priklausomai nuo paciento amžiaus,
lyties ir gretutinių ligų (2). Dažniausiai PANDAS
išsivysto vaikystėje iki lytinio brendimo pradžios
(2,17). Nors vidutinis PANDAS pasireiškimo amžius
yra 6-7 metai, aprašoma ir keletas šio sindromo
atvejų suaugusiame amžiuje (1).
Emocinis labilumas, dėmesio sutrikimai, atsiskyrimo
nerimas ir hiperaktyvumas dažnai lydi OKS ir tikų
pasireiškimą (20). Kiti PANDAS būdingi simptomai
yra sensorinis ar motorinis neurologinis deficitas,
prastėjantys mokymosi rezultatai, rašysenos
pakitimai, miego sutrikimai, naktinės baimės,
enurezė ir padažnėjęs šlapinimasis (1,19–22). Rečiau
pasitaiko lengvi kognityvinių funkcijų ir atminties
sutrikimai (17). Taip pat gali pasireikšti padidėjęs
dirglumas ar agresyvumas, psichozė bei opozicinis
elgesys (1,21). Daugeliui pacientų papildomi
neuropsichiatriniai simptomai būna pakankamai
sunkūs, jog nustatomos papildomos diagnozės, iš
kurių trys dažniausios yra dėmesio ir aktyvumo
sutrikimas, afektiniai sutrikimai ir kiti nerimo
sutrikimai (3). Apie 10-20% pacientų, susirgusių
PANDAS, išsivysto valgymo sutrikimai (17).
3.2. Diagnostika
PANDAS diagnostika yra sudėtinga dėl nežinomos
tikslios etiopatogenezės, nespecifinių
neuropsichiatrinių simptomų bei gausios diferencinės
diagnostikos. Dėl šių priežasčių yra svarbu atlikti
išsamų paciento medicininį bei psichiatrinį ištyrimą,
todėl PANDAS diagnostikos pagrindu laikoma –
gyvenimo, šeiminė anamnezė, fizinis, neurologinis
ištyrimas, psichologinis įvertinimas, laboratoriniai ir
vaizdiniai tyrimai (17,22) .
PANDAS klinikinius diagnostinius kriterijus sudaro:
1) OKS simptomų ar tikų pasireiškimas; 2) simptomų
pradžia vaikystėje iki lytinės brandos; 3) staigi ligos
pradžia arba paūmėjimas su epizodine
(recidyvuojančia – remituojančia) eiga; 4) simptomų
atsiradimo/paūmėjimo ryšys su A grupės
streptokokine infekcija; ir 5) ryšys su kitais
neuropsichiatriniais sutrikimais (1,19– 21,23).
Įtariant ir norint patvirtinti PANDAS, svarbu įrodyti
esamą ar buvusią A grupės beta hemolizinio
streptokoko infekciją. Būtina atlikti šiuos tyrimus:
greitą A grupės streptokoko tyrimą ir pasėlį nuo
tonzilių, žiočių lankų, ryklės, antistreptolizino-O
(ASO) tyrimą, o pagal galimybę – anti-DNRazės B
titrus (24–26). Literatūroje pabrėžiama, kad
patogenas gali būti eradikuotas dar prieš prasidedant
neuropsichiatriniams PANDAS simptomams, dėl šios
priežasties greitasis streptokoko tyrimas ir pasėlis
gali būti neigiami (27,28).
Taip pat visiems pacientams, prieš atliekant
diferencinę ligų bei sutrikimų diagnostiką,
rekomenduojama atlikti šiuos papildomus
laboratorinius tyrimus: bendrą kraujo tyrimą, inkstų
(kreatinino koncentracijos kraujo serume, glomerulų
filtracijos greičio tyrimą) bei kepenų (AST, ALT,
bilirubino, gama-glutamiltransferazės tyrimus)
funkciją atspindinčius rodiklius, uždegimo žymenis
(eritrocitų nusėdimo greitį, C reaktyvaus baltymo
tyrimą), geležies bei feritino tyrimą, skydliaukės
funkcijos tyrimus (TSH, T3, T4), 25-OH vitamino D
koncentracijos kraujyje tyrimą, šlapimo tyrimą
(17,22).
Kiti, rečiau rekomenduojami atlikti, laboratoriniai,
instrumentiniai bei vaizdiniai tyrimai: magnetinis
branduolių rezonansas (MRT) – gali būti aptinkami
pakitę pamato branduolių signalai, nustatomi
padidėję globus pallidus, putamen ir nucleus caudatus
Journal of Medical Sciences. 22 Feb, 2023 - Volume 11 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
25
tūriai; elektroencefalografija (EEG) – pokyčiai
aptinkami retai, nespecifiški; likvoro tyrimas –
nustatomos oligokloninės juostos, padidėjusi
baltymo, IgG koncentracija; D8/17 ekspresijos ant B
– limfocitų paviršiaus tyrimas atliekamas retai,
nespecifiškas (17,22).
3.3. Gydymas
PANDAS sergančiųjų gydymas dažnai būna
sudėtingas, kadangi dėl neaiškios patofiziologijos,
plataus klinikinio pasireiškimo ir klinikinių tyrimų
trūkumo, vis dar nėra universalių tyrimais pagrįstų
gydymo gairių (1). Šiuo metu galimi PANDAS
gydymo būdai apima kognityvinę elgesio terapiją
(KET), selektyvius serotonino reabsorbcijos
inhibitorius (SSRI), antibiotikų terapiją,
priešuždegiminį ir imunosupresinį gydymą,
imunomoduliuojantį gydymą (intraveninis
imunoglobulinas (IVIG) ir plazmaferezė) ir chirurginį
gydymą (tonzilektomija, adenoidektomija)
(1,18,21,29).
3.3.1. Kognityvinė elgesio terapija ir selektyvūs
serotonino reabsorbcijos inhibitoriai
Kognityvinė elgesio terapija (KET) ir selektyvūs
serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI) yra
pagrindiniai įrodymais pagrįsti OKS simptomų, taip
pat nerimo ir depresijos gydymo būdai (18,29).
Maždaug 50-80% sergančiųjų OKS būdingas
teigiamas atsakas į KET ir SSRI, tačiau, kuomet
įtariama infekcinė ar autoimuninė susirgimo
etiologija, šie gydymo būdai gali būti nepakankami
(18). Viename tyrime pranešama, jog tik 24%
PANDAS sergančiųjų, gydytų KET, ir tik 8%
pacientų, gydytų SSRI, nurodė teigiamą gydymo
efektą. Be to, 25% pacientų, kuriems buvo skirtas
gydymas SSRI, nurodė, jog gydymas pasunkino jų
simptomus (29). Kitų dviejų tyrimų rezultatai parodė
reikšmingą OKS simptomų sunkumo sumažėjimą
PANDAS pacientams, gydytiems KET (18).
Apklausos tyrimų duomenimis 39% pacientų, gydytų
KET, gydymo veiksmingumą nurodė kaip ,,labai
efektyvų” (18). Remiantis šiais duomenimis, galima
manyti, jog bent daliai PANDAS pacientų gydymas
kognityvine elgesio terapija ar selektyviais serotonino
reabsorbcijos inhibitoriais gali būti naudingas. Vis
dėlto, atliktų tyrimų rezultatai nebuvo patikrinti su
kontrolinėmis grupėmis ir pasižymėjo maža tiriamųjų
apimtimi, tad vertinant KET ir SSRI gydymo
efektyvumą reikėtų atlikti didesnių apimčių
kontroliuojamus tyrimus.
3.3.2. Antibiotikų terapija
Dažniausia PANDAS provokuojanti infekcija yra A
grupės β-hemolizinio streptokoko sukeltas tonzilitas
(17). Atsižvelgiant į tai, antibiotikų terapija buvo
pasiūlyta, kaip PANDAS sergančiųjų gydymo būdas,
pasižymintis dvejopa paskirtimi, veikiantis tiek
prevenciškai, tiek simptomų mažinimui (21).
Pacientams, sergantiems PANDAS, gydyti buvo
naudojami įvairūs antibiotikai: penicilinas,
makrolidai ir cefalosporinai (18). Dauguma atvejų
apžvalgų ir klinikinių tyrimų autorių nurodo
reikšmingą antibiotikų poveikį neuropsichiatriniams
PANDAS simptomams, apibūdinamą kaip OKS
simptomų, tikų ir nerimo sumažėjimas
(1,2,18,19,21,29,30). Viename didelės apimties
apklausos tyrime 97% pacientų buvo gydyti
antibiotikais: amoksicilinu, azitromicinu ir
amoksicilinu su klavulano rūgštimi. Šio tyrimo
rezultatai parodė, jog 8-52% atvejų gydymas
antibiotikais buvo laikomas veiksmingu,
priklausomai nuo antibiotiko rūšies ir dozės (18).
Geriausi rezultatai pasiekiami gydant plataus spektro
Journal of Medical Sciences. 22 Feb, 2023 - Volume 11 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
26
antibiotikais (18,30). Antibiotikų veiksmingumas
buvo tirtas ir keliuose randomizuotuose
kontroliniuose tyrimuose, kurių rezultatai parodė jog
tiek gydymas penicilinu, tiek azitromicinu turėjo
teigiamą poveikį neuropsichiatrinių simptomų
sunkumui ir bakterinių infekcijų pasikartojimo
dažniui (1,18,21). Vis dėlto, ilgalaikės antibiotikų
terapijos nauda paūmėjimų profilaktikai nebuvo
įrodyta. Klinikinių tyrimų metu pastebėta, jog
penicilino profilaktika, siekiant išvengti
streptokokinės infekcijos bei neuropsichiatrinių
simptomų paūmėjimo, nėra efektyvesnė nei placebo
(18,19). Nors dauguma autorių išskiria teigiamą
antibiotikų efektą ūmioje ligos fazėje, galutinių
išvadų dėl antibiotikų veiksmingumo gydant
PANDAS daryti negalima. Norint suformuluoti
patikimas gydymo ir profilaktikos rekomendacijas,
antibiotikų terapijos veiksmingumą, saugumą,
dozavimą ir vartojimo trukmę reikėtų patikrinti geros
kokybės didelių apimčių klinikiniuose tyrimuose.
3.3.3. Intraveninis imunoglobulinas
Manoma, jog A grupės streptokokinės infekcijos
sukeltos kryžminės reakcijos antikūnai dalyvauja
PANDAS patogenezėje sąveikaudami su ląstelių
sienelių komponentais ir bazalinių ganglijų neuronų
baltymais. Dėl šios priežasties buvo pasiūlytas
imuninę sistemą moduliuojantis gydymas
intraveniniu imunoglobulinu (IVIG) (21). Daugelyje
atvejų apžvalgų IVIG aprašomas kaip veiksmingas
gydymo metodas, sumažinantis simptomų sunkumą
sergantiesiems PANDAS ir sutrumpinantis ligos eigą
(1,17-19). Paskelbti du dvigubai akli atsitiktinių
imčių kontroliuojami tyrimai, nagrinėjantys IVIG
veiksmingumą PANDAS pacientams. Juose gauti
prieštaringi rezultatai: vienas tyrimas parodo, jog
IVIG gavusių pacientų būklė gerokai pagerėjo
lyginant su placebo, kitame tyrime nebuvo įrodytas
IVIG pranašumas prieš placebo (18,21,29). Tiriant
IVIG terapinį poveikį atliktoje apklausoje 191
pacientui iš 206 nustatytas gydymo atsakas, iš jų -
49% gydymą IVIG nurodė kaip ,,labai veiksmingą”
(18,29). Pastebima, jog teigiamas intraveninio
imunoglobulino poveikis paprastai yra laikinas ir
prireikia ilgalaikio gydymo (19). Dėl prieštaringų
klinikinių tyrimų rezultatų IVIG veiksmingumą
reikėtų patikrinti didesnių apimčių tyrimuose.
3.3.4. Plazmaferezė
Atsižvelgiant į anksčiau minėtą kryžminių reakcijų
antikūnų dalyvavimą PANDAS patogenezėje, buvo
pasiūlytas dar vienas imunomoduliuojantis gydymo
būdas – terapinė plazmaferezė (TP) (21). Terapinės
plazmaferezės naudojimas aprašytas daugelyje atvejų
apžvalgų, iš kurių nemaža dalis nurodo teigiamą
gydymo efektą neuropsichiatriniams simptomams
(1,18,19,21,23). Vieno atvejo apžvalga nurodo, jog
PANDAS paciento simptomai ,,visiškai išnyko”
gydant TP (18). Kitame atvejo aprašyme pilna
simptomų remisija buvo pasiekta gydant TP ir
rituksimabo deriniu, po nesėkmingo gydymo
gliukokortikoidais (GKK), mofetilio mikofenolatu ir
IVIG (18). Dar vienas aprašytas atvejis išskiria
ženklų klinikinį pagerėjimą gydant TP, po
nesėkmingo gydymo antibiotikais, GKK ir IVIG
(23). Retrospektyviniame tyrime 65% pacientų,
gydytų TP, buvo nustatytas vidutiniškas pagerėjimas
praėjus 6 mėnesiams, ir 78% pacientų - po ilgesnio
stebėjimo (1,18,21). Atliktame apklausos tyrime tik 6
iš 25 pacientų nurodė ilgalaikį pagerėjimą po TP
(18). Terapinės plazmaferezės taikymo pagrįstumas
tebėra ribotas - nors TP buvo tirta kontroliuojamoje
aplinkoje ir buvo pastebėtas teigiamas atsakas, šie
tyrimai pasižymėjo maža tiriamųjų apimtimi ir buvo
Journal of Medical Sciences. 22 Feb, 2023 - Volume 11 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
27
atviri, tad rezultatai turėtų būti patikrinti didesnės
apimties dvigubai aklo randomizuoto klinikinio
tyrimo metu (18,21). Be to, dauguma rezultatų
nurodė tik trumpalaikį gydymo atsaką (19,21). Vis
dėlto, keletas autorių svarsto, jog terapinė
plazmaferezė galėtų tapti sėkmingu gydymo būdu
sunkiais PANDAS atvejais, kaip antros eilės
gydymas, nesant atsako į antibiotikų terapiją (23).
3.3.5. Chirurginis gydymas
Siekiant pašalinti lėtinį tonzilių uždegimą, kaip
etiologinį veiksnį PANDAS patogenezėje, siūlomi du
chirurginiai gydymo būdai: tonzilektomija ir
adenoidektomija (17). Teoriškai tonzilių šalinimas
turėtų sumažinti streptokokinių infekcijų dažnį, o to
pasekoje mažinti ir ligos atkryčių dažnį. Deja, dėl
prieštaringų rezultatų šių gydymo būdų nauda nėra
aiški (4,31). Tonzilektomijos ir (arba)
adenoidektomijos rezultatai buvo pateikti 2
prospektyviniuose stebėjimo tyrimuose. Šių tyrimų
autoriai nenustatė streptokokų titrų kiekio ar
simptomų sunkumo skirtumo tarp chirurginės ir
nechirurginės grupių ir priėjo prie tos pačios išvados:
simptomų sunkumas nepriklausė nuo tonzilektomijos
ar adenoidektomijos atlikimo ir chirurginis gydymas
neužkerta kelio ligos pasireiškimui (18,31). Vis dėlto,
keletas autorių aprašo teigiamą chirurginių gydymo
metodų atsaką, tačiau šiuos rezultatus reikėtų vertinti
atsargiai, kadangi daugumoje atvejų buvo taikomi ir
kiti gydymo metodai (4,18,31). Atsižvelgiant į
atsitiktinės atrankos kontroliuojamų studijų trūkumą,
tonzilektomijos ir adenoidektomijos naudojimo
PANDAS pacientams terapinė nauda nėra pagrįsta
įrodymais. Šiuos gydymo metodus PANDAS
pacientams rekomenduojama atlikti tik atitinkant
visuotinai pripažintas indikacijas (3,17).
3.3.6. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo
Nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) efektas
PANDAS pacientams buvo stebimas apžvalginiame
retrospektyviniame tyrime, kuriame buvo vertinama
ligos paūmėjimų trukmė (18). Nustatyta, jog NVNU
negydomų pacientų vidutinė paūmėjimų trukmė buvo
12,2 savaitės. Paūmėjimai, gydomi NVNU,
sutrumpėjo 4 savaitėmis, kai pacientai profilaktiškai
vartojo NVNU, ir 2,6 savaitės, kai paūmėjimai buvo
gydomi per 30 dienų nuo paūmėjimo pradžios. Kita
didelė atvejų serija taip pat vertino NVNU vartojimo
veiksmingumą ir buvo nustatyta, jog 42% tiriamųjų
buvo pasiektas gydymo atsakas (18). Atliktoje
apklausoje iš 302 pacientų vartojusių NVNU, 23%
nurodė, kad gydymas buvo ,,labai veiksmingas” (18).
Remiantis stebėjimo tyrimų duomenimis, NVNU gali
būti skiriami profilaktiškai siekiant sutrumpinti
būsimų paūmėjimų trukmę arba įvykus paūmėjimui
siekiant pagreitinti esamų simptomų remisiją (17,18).
3.3.7. Imunosupresinis gydymas
Dėl imuninės sistemos įtakos PANDAS išsivystymui
svarstoma ir imunosupresantų nauda PANDAS
gydymui. Vienas apžvalginis tyrimas vertino
gliukokortikoidų poveikį paūmėjimų trukmei (18).
Jame nustatyta, jog gliukokortikoidais negydomų
paūmėjimų vidutinė trukmė buvo 11,4 savaitės, o
gliukokortikoidais gydytų paūmėjimų trukmė
sutrumpėjo 3,5 savaitės. Ankstyvas gydymas
geriamaisiais GKK buvo susijęs su trumpesne
paūmėjimo trukme, o ilgesnis gydymo kursas buvo
susijęs su ilgesne pagerėjimo trukme. Šalutiniai
poveikiai nustatyti 44% pacientų, daugiausia
pasireiškiantys psichiatrinių simptomų paūmėjimu.
Atliktame apklausos tyrime 154 pacientams buvo
taikytas trumpas steroidų kursas ( < 14 dienų), iš jų
49% laikė gydymą ,,labai veiksmingu”. Iš 72
Journal of Medical Sciences. 22 Feb, 2023 - Volume 11 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
28
pacientų, kuriems buvo taikytas ilgesnis steroidų
kursas (> 14 dienų), 54% pacientų gydymą
laikė ,,labai veiksmingu” (18). Atsižvelgiant į šiuos
rezultatus, galima teigti, jog imunosupresinis
gydymas gali būti veiksmingas daliai PANDAS
pacientų, tačiau ilgalaikiam gydymui būdingi stiprūs
šalutiniai poveikiai, tad GKK skyrimas turėtų būti
svarstomas tik atsižvelgiant į rekomendacijas ir
įvertinus kiekvieno paciento riziką individualiai.
4. Išvados
Sėkmingas PANDAS gydymas priklauso nuo
paciento išsamios ligos istorijos analizės, savalaikių
specifinių diagnostinių tyrimų skyrimo bei tinkamo
individualaus gydymo plano sudarymo klinikinių
simptomų paūmėjimo ir remisijų atvejais. Šiuo metu
autoimuninių neuropsichiatrinių sutrikimų sritis
stokoja didelės apimties klinikinių tyrimų, sudėtingų
atvejų analizės. Nepaisant to, dauguma autorių
pastebi žymų pagerėjimą po specifinio gydymo
antibiotikais, IVIG ir plazmafereze. Neabejotinas
teigiamas NVNU bei kortikosteroidų poveikis į ligos
eigos paūmėjimo retinimą. PANDAS diagnozavimas
ir gydymas gali būti sudėtingas, todėl svarbu
supažindinti gydytojus specialistus su klinikine
sindromo išraiška, gydymo galimybėmis bei stengtis
apjungti įvairių sričių gydytojus į tarpdisciplininę
PANDAS gydymo ir ilgalaikio stebėjimo komandą.
Šiuo metu pasaulyje pradedami kurti įvairių sričių
specialistus apjungiantys PANDAS gydymo ir
ilgalaikės priežiūros centrai, kurie tampa geru
pavyzdžiu ir kitoms šalims, tarp jų ir Lietuvai.
Literatūros sąrašas:
1. Krouse A, Li H, Krenzer JA, Rose WN.
Plasmapheresis, Rituximab, and Ceftriaxone
Provided Lasting Improvement for a 27-Year-Old
Adult Male with Pediatric Autoimmune
Neuropsychiatric Disorders Associated with
Streptococcal Infections (PANDAS). Tamam L,
editor. Case Reports in Psychiatry. 2021 Nov
2;2021:1–4.
2. Murphy TK, Storch EA, Lewin AB, Edge
PJ, Goodman WK. Clinical Factors Associated with
Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders
Associated with Streptococcal Infections. The
Journal of Pediatrics. 2012 Feb;160(2):314–9.
3. Blackburn JS. Tic Disorders and PANDAS.
Seminars in Pediatric Neurology. 2018 Apr;25:25–
33.
4. Baj J, Sitarz E, Forma A, Wróblewska K,
Karakuła-Juchnowicz H. Alterations in the Nervous
System and Gut Microbiota after β-Hemolytic
Streptococcus Group A Infection—Characteristics
and Diagnostic Criteria of PANDAS Recognition.
IJMS. 2020 Feb 21;21(4):1476.
5. Jadah RHS, Mujeeb AA. Neuropsychiatric
symptoms following sore throat in a young boy. BMJ
Case Rep. 2019 Jan 22;12(1):e227540.
6. Calaprice D, Tona J, Parker-Athill EC,
Murphy TK. A Survey of Pediatric Acute-Onset
Neuropsychiatric Syndrome Characteristics and
Course. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2017
Sep;27(7):607–18.
7. Cunningham MW.]Post-streptococcal
autoimmune sequelae: rheumatic fever and beyond.
In: Ferretti JJ, Stevens DL, Fischetti VA.
editors.]Streptococcus pyogenes: Basic Biology to
Clinical Manifestations. Oklahoma City, OK:
University of Oklahoma Health Sciences Center;
2016. p. 893–930.]
8. Xu J, Liu RJ, Fahey S, Frick L, Leckman J,
Vaccarino F, et al. Antibodies from children with
PANDAS bind specifically to striatal cholinergic
Journal of Medical Sciences. 22 Feb, 2023 - Volume 11 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
29
interneurons and alter their activity. Am J Psychiatry.
2021 Jan 1;178(1):48–64.
9. Kreitzer AC. Physiology and Pharmacology
of Striatal Neurons. Annual Review of Neuroscience.
2009;32(1):127–47.
10. Tepper JM, Bolam JP. Functional diversity
and specificity of neostriatal interneurons. Current
Opinion in Neurobiology. 2004 Dec 1;14(6):685–92.
11. Apicella P. Leading tonically active neurons
of the striatum from reward detection to context
recognition. Trends in Neurosciences. 2007 Jun
1;30(6):299–306.
12. Burguière E, Monteiro P, Mallet L, Feng G,
Graybiel AM. Striatal circuits, habits, and
implications for obsessive–compulsive disorder.
Current Opinion in Neurobiology. 2015 Feb 1;30:59–
65.
13. Quagliariello A, Del Chierico F, Russo A,
Reddel S, Conte G, Lopetuso LR, et al. Gut
Microbiota Profiling and Gut–Brain Crosstalk in
Children Affected by Pediatric Acute-Onset
Neuropsychiatric Syndrome and Pediatric
Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated
With Streptococcal Infections. Front Microbiol. 2018
Apr 6;9:675.
14. Kirvan CA, Swedo SE, Snider LA,
Cunningham MW. Antibody-mediated neuronal cell
signaling in behavior and movement disorders.
Journal of Neuroimmunology. 2006 Oct
1;179(1):173–9.
15. Cox CJ, Sharma M, Leckman JF, Zuccolo J,
Zuccolo A, Kovoor A, et al. Brain Human
Monoclonal Autoantibody from Sydenham Chorea
Targets Dopaminergic Neurons in Transgenic Mice
and Signals Dopamine D2 Receptor: Implications in
Human Disease. The Journal of Immunology. 2013
Dec 1;191(11):5524–41.
16. Katz BZ. Streptococcal Infections and
Exacerbation in Pediatric Autoimmune
Neuropsychiatric Disorder Associated With
Streptococcal Infection: A Systematic Review and
Meta-Analysis. Pediatr Infect Dis J. 2019
Aug;38(8):e190–1.
17. “Pediatrinių autoimuninių neuropsichiatrinių
sutrikimų (PANDAS/PANS) diagnostikos ir gydymo
rekomendacijos”, Dr. Rūta Praninskienė, doc. Jurgita
Grikinienė, Dovilė Kalibatienė, Viktoras Sutkus.
Vaikų ligoninė, Vilniaus universiteto ligoninės
Santaros klinikų filialas.
18. Sigra S, Hesselmark E, Bejerot S. Treatment
of PANDAS and PANS: a systematic review.
Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2018 Mar
1;86:51–65.
19. Nielsen MØ, Köhler-Forsberg O, Hjorthøj
C, Benros ME, Nordentoft M, Orlovska-Waast S.
Streptococcal Infections and Exacerbations in
PANDAS: A Systematic Review and Meta-analysis.
The Pediatric Infectious Disease Journal. 2019
Feb;38(2):189–94.
20. Snider LA, Swedo SE. PANDAS: current
status and directions for research. Mol Psychiatry.
2004 Oct;9(10):900–7.
21. Cocuzza S, Maniaci A, La Mantia I, Nocera
F, Caruso D, Caruso S, et al. Obsessive-Compulsive
Disorder in PANS/PANDAS in Children: In Search
of a Qualified Treatment—A Systematic Review and
Metanalysis. Children. 2022 Jan 26;9(2):155.
22. Prato A, Gulisano M, Scerbo M, Barone R,
Vicario CM, Rizzo R. Diagnostic Approach to
Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders
Associated With Streptococcal Infections
(PANDAS): A Narrative Review of Literature Data.
Front Pediatr. 2021 Oct 27;9:746639.
Journal of Medical Sciences. 22 Feb, 2023 - Volume 11 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
30
23. Nave AH, Harmel P, Buchert R, Harms L.
Altered cerebral glucose metabolism normalized in a
patient with a pediatric autoimmune neuropsychiatric
disorder after streptococcal infection (PANDAS)-like
condition following treatment with plasmapheresis: a
case report. BMC Neurol. 2018 Dec;18(1):60.
24. Pavone P, Bianchini R, Parano E, Incorpora
G, Rizzo R, Mazzone L, et al. Anti-brain antibodies
in PANDAS versus uncomplicated streptococcal
infection. Pediatric Neurology. 2004 Feb
1;30(2):107–10.
25. Stagi S, Rigante D, Lepri G, Bertini F,
Matucci-Cerinic M, Falcini F. Evaluation of
autoimmune phenomena in patients with pediatric
autoimmune neuropsychiatric disorders associated
with streptococcal infections (PANDAS).
Autoimmunity Reviews. 2014 Dec 1;13(12):1236–
40.
26. Chain JL, Alvarez K, Mascaro-Blanco A,
Reim S, Bentley R, Hommer R, et al. Autoantibody
Biomarkers for Basal Ganglia Encephalitis in
Sydenham Chorea and Pediatric Autoimmune
Neuropsychiatric Disorder Associated With
Streptococcal Infections. Front Psychiatry. 2020 Jun
24;11:564.
27. Asbahr FR, Garvey MA, Snider LA, Zanetta
DM, Elkis H, Swedo SE. Obsessive-compulsive
symptoms among patients with Sydenham chorea.
Biological Psychiatry. 2005 May 1;57(9):1073–6
28. Williams KA, Swedo SE. Post-infectious
autoimmune disorders: Sydenham’s chorea,
PANDAS and beyond. Brain Research. 2015 Aug
18;1617:144–54.
29. Hesselmark E, Bejerot S. Patient
Satisfaction and Treatments Offered to Swedish
Patients with Suspected Pediatric Acute-Onset
Neuropsychiatric Syndrome and Pediatric
Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated
with Streptococcal Infections. J Child Adolesc
Psychopharmacol. 2019 Oct 1;29(8):634–41.
30. Calaprice D, Tona J, Murphy TK. Treatment
of Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Disorder
in a Large Survey Population. J Child Adolesc
Psychopharmacol. 2018 Mar;28(2):92–103.
31. Rajgor AD, Hakim NA, Ali S, Darr A.
Paediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder
Associated with Group A Beta-Haemolytic
Streptococcal Infection: An Indication for
Tonsillectomy? A Review of the Literature.
International Journal of Otolaryngology.
2018;2018:1–8.
Journal of Medical Sciences. 22 Feb, 2023 - Volume 11 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
31