Alisa Pozniak1
1Faculty of Medicine, Vilnius University, Vilnius, Lithuania
Abstract
Background. Sarcoidosis is a granulomatous disease of unknown etiology that can damage any organ but predominantly affects the lungs and intrathoracic lymph nodes. The disease most often occurs in non-smoking women aged 30 to 50 years. The incidence varies from 5 to 64 cases per 100 000 population in different countries.
Aim: to review the diagnosis and treatment of sarcoidosis.
Methodology: literature sources were selected from PubMed database following dates from 2016 to 2022 using keywords and their combinations: granuloma, sarcoidosis, positron emission tomography/computed tomography (PET/CT), tumor necrosis factor alpha (TNF-α ) inhibitors, Janus kinase (JAK) inhibitors.
Results. Sarcoidosis is characterized by nonspecific symptoms. Chest radiography, bronchoalveolar lavage (BAL) fluid and granulomas without necrosis, detected in the biopsy of the affected organ are used to diagnose the disease. Magnetic resonance imaging (MRI) or PET/CT is used to assess the spread of the disease. First-line drugs are glucocorticosteroids. Second-line drugs are methotrexate or azathioprine in combination with glucocorticosteroids. TNF-α inhibitors may be used for third-line therapy. JAK inhibitors have emerged as a promising new treatment approach.
Conclusions. The diagnosis of sarcoidosis is based on instrumental tests. Most patients do not need treatment, only monitoring. Glucocorticosteroids, methotrexate and azathioprine are widely used in treatment. There is still a lack of high-quality clinical trials of TNF-α inhibitors and JAK inhibitors use in clinical practice.
Keywords: granuloma, sarcoidosis, PET/CT, TNF-α inhibitors, JAK inhibitors.
Journal of Medical Sciences. July 25, 2022 - Volume 10 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
1
Medical Sciences 2022 Vol. 10 (3), p. 90-101, https://doi.org/10.53453/ms.2022.07.12
Diagnosis and treatment of sarcoidosis: a literature review
Alisa Pozniak
1
1
Faculty of Medicine, Vilnius University, Vilnius, Lithuania
Abstract
Background. Sarcoidosis is a granulomatous disease of unknown etiology that can damage any organ but
predominantly affects the lungs and intrathoracic lymph nodes. The disease most often occurs in non-
smoking women aged 30 to 50 years. The incidence varies from 5 to 64 cases per 100 000 population in
different countries.
Aim: to review the diagnosis and treatment of sarcoidosis.
Methodology: literature sources were selected from PubMed database following dates from 2016 to 2022
using keywords and their combinations: granuloma, sarcoidosis, positron emission tomography/computed
tomography (PET/CT), tumor necrosis factor alpha (TNF-α ) inhibitors, Janus kinase (JAK) inhibitors.
Results. Sarcoidosis is characterized by nonspecific symptoms. Chest radiography, bronchoalveolar lavage
(BAL) fluid and granulomas without necrosis, detected in the biopsy of the affected organ are used to
diagnose the disease. Magnetic resonance imaging (MRI) or PET/CT is used to assess the spread of the
disease. First-line drugs are glucocorticosteroids. Second-line drugs are methotrexate or azathioprine in
combination with glucocorticosteroids. TNF-α inhibitors may be used for third-line therapy. JAK inhibitors
have emerged as a promising new treatment approach.
Conclusions. The diagnosis of sarcoidosis is based on instrumental tests. Most patients do not need
treatment, only monitoring. Glucocorticosteroids, methotrexate and azathioprine are widely used in
treatment. There is still a lack of high-quality clinical trials of TNF-α inhibitors and JAK inhibitors use in
clinical practice.
Keywords: granuloma, sarcoidosis, PET/CT, TNF-α inhibitors, JAK inhibitors.
Journal of Medical Sciences. July 25, 2022 - Volume 10 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
2
Sarkoidozės diagnostika ir gydymas: literatūros apžvalga
Alisa Pozniak
1
1
Medicinos fakultetas, Vilniaus Universitetas, Vilnius, Lietuva
Santrauka
Įvadas. Sarkoidozė – neaiškios etiologijos granulominė liga, galinti pažeisti bet kurį organą, tačiau
dažniausiai pažeidžianti plaučius ir krūtinės ląstos limfmazgius. Šia liga dažniau serga 30 – 50 metų
amžiaus, nerūkančios moterys. Sergamumas įvairiose šalyse svyruoja nuo 5 iki 64 atvejų iš 100 000
gyventojų.
Tikslas: apžvelgti sarkoidozės diagnostiką ir gydymą.
Metodika: literatūros paieškai buvo naudojama PubMed duomenų bazė. Publikacijos rinktos nuo 2016 iki
2022 metų, naudojant raktinius žodžius ir jų derinius: granuloma, sarkoidozė, pozitronų emisijos
tomografija/kompiuterinė tomografija (PET/KT), tumoro nekrozės faktoriaus alfa (TNF-α) inhibitoriai,
Janus kinazės (JAK) inhibitoriai.
Rezultatai. Sarkoidozei yra būdinga besimptominė eiga arba nespecifiniai požymiai, todėl liga
diagnozuojama remiantis rentgeniniu vaizdu, bronchoalveolinio lavažo (BAL) skysčio požymiais,
granulomomis be nekrozės, aptiktomis pažeisto organo biopsinėje medžiagoje. Ligos išplitimui vertinti yra
naudojama magnetinio rezonanso tomografija (MRT) arba PET/KT. Gydoma paūmėjusi, recidyvuojanti
arba progresuojanti sarkoidozė. Pirmo pasirinkimo vaistai yra gliukokortikosteroidai. Svarbiausi antro
pasirinkimo vaistai yra metotreksatas arba azatioprinas kartu su gliukokortikosteroidais. Jeigu antros eilės
preparatai yra neveiksmingi, trečios eilės gydymui gali būti naudojami tumoro nekrozės faktoriaus alfa
inhibitoriai. Daug žadantis atrodo Janus kinazės inhibitorių pritaikymas klinikinėje praktikoje.
Išvados. Sarkoidozė gali sukelti sunkų organų pažeidimą. Kraujo tyrimo duomenys nėra specifiniai,
diagnostikai svarbesni instrumentiniai tyrimai. Didelę dalį pacientų gydyti nereikia, jų būklė stebima.
Gydymui plačiai taikomi gliukokortikosteroidai, metotreksatas ir azatioprinas. Vis dar trūksta aukštos
kokybės klinikinių vaistų tyrimų apie TNF-α antagonistų ir JAK kinazės inhibitorių pritaikymą klinikinėje
praktikoje.
Raktažodžiai: granuloma, sarkoidozė, PET/KT, TNF-α inhibitoriai, JAK inhibitoriai.
Journal of Medical Sciences. July 25, 2022 - Volume 10 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
3
1. Įvadas
Sarkoidozė - lėtinė daugiasisteminė
liga, kuri gali pažeisti tiek pavienius organus, tiek
visą organizmą. Tai yra dažniausiai
diagnozuojama intersticinė plaučių liga.
Sergamumas įvairiose šalyse sudaro nuo 5 iki 64
atvejų iš 100 000 gyventojų. Labiausiai ši
uždegiminė liga yra paplitusi JAV ir
Skandinavijos šalyse. Sarkoidoze dažniau serga
30 – 50 metų amžiaus, nerūkančios moterys.
Vaikai serga labai retai (1,2). Juodaodžių rasės
žmonių sarkoidozės eiga yra sunkesnė negu
baltaodžių. Ligos etiologija nežinoma, bet
manoma, kad ji vystosi genetinį polinkį
turintiems žmonėms po sąlyčio su specifiniu
infekcinės ar neinfekcinės kilmės antigenu.
Sarkoidozei būdingas granulomų be kazeozinės
nekrozės formavimasis paveiktuose organuose,
dažniausiai plaučiuose (3). Pacientai gali skųstis
bendraisiais simptomais - nuovargiu, silpnumu,
kūno masės mažėjimu, šiek tiek padidėjusia kūno
temperatūra, taip pat neryškiais kvėpavimo takų
pažeidimo simptomais - sausu kosuliu,
kvėpavimo diskomfortu bei dusuliu. Simptomų
gali ir visai nebūti (4,5). Beveik dviem
trečdaliams liga pasireiškia ūminės sarkoidozės
simptomais – Lefgreno sindromu. Tai stambiųjų
sąnarių artralgija, mazginė eritema, išryškėjanti
abiejų kojų priekiniuose paviršiuose bei
karščiavimas, kai yra rentgeninių sarkoidozės
požymių. Žmonių, kuriems nustatytas Lefgreno
sindromas, prognozė yra palanki (6). Liga
laikoma lėtine, kai ja sergama ilgiau nei dvejus
metus. Progresavus sarkoidozei maždaug nuo 1
iki 5 procentų pacientų miršta nuo jos
komplikacijų. Vakarų šalyse dauguma mirčių dėl
šios ligos lemia pažengusi plaučių fibrozė,
sukelianti kvėpavimo nepakankamumą,
hipoksemiją, plautinę hipertenziją. Rečiau
mirštama dėl nervų sistemos, širdies sarkoidozės
apraiškų bei portinės hipertenzijos (1).
2. Tyrimo medžiaga ir metodai:
literatūros paieškai buvo naudojama
PubMed duomenų bazė. Publikacijos
rinktos nuo 2016 iki 2022 metų,
naudojant raktinius žodžius ir jų
derinius: granuloma, sarkoidozė,
PET/KT, TNF-α inhibitoriai, JAK
inhibitoriai.
3. Rezultatai
3.1. Laboratoriniai tyrimai
Diagnozuojant sarkoidozę kraujo
tyrimo duomenys nėra specifiniai. Esant ūminei
sarkoidozei, galima trumpalaikė limfocitopenija,
susikaupus T limfocitų plaučiuose, leukopenija
(5–10 proc. atvejų) bei eozinofilija (3 proc.
atvejų). Retai hipersplenizmas gali lemti
trombocitopenijos atsiradimą. Kai kuriais
atvejais gali būti randama padidėjusi D – dimerų
bei kalcio koncentracija kraujyje. Hiperkalciurija
stebima dažniau nei hiperkalcemija. 50 procentų
atvejų būdinga hipergamaglobulinemija ir
teigiamas reumatoidinio faktoriaus tyrimo
rezultatas (7). Serumo angiotenziną
konvertuojančio fermento (AKF) padidėjimas
serume būdingas 50 – 60 proc. sarkoidoze
sergančių pacientų, vis dėlto šis tyrimas nėra
specifiškas. Jo diagnostinė vertė yra ribota,
jautrumas siekia apie 60 procentų (8).
Sergant sarkoidoze, gali būti randama
kitų žymenų – tirpaus interleukino - 2
receptoriaus, C reaktyvaus baltymo, serumo
amiloido A padidėjimas. Tirpus interleukino - 2
Journal of Medical Sciences. July 25, 2022 - Volume 10 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
4
receptorius (sIL - 2R) yra su limfocitais susijęs
žymuo. IL - 2 receptoriai randami T limfocitų, B
limfocitų, monocitų ir makrofagų paviršiuje. Šio
žymens jautrumas sarkoidozės aktyvumui
vertinti siekia maždaug 70 procentų (9). Serumo
amiloidas A yra ūmios fazės baltymas,
dalyvaujantis uždegiminiame procese bei lipidų
metabolizme. Esant uždegimui makrofagai
gamina didelį serumo amiloido A kiekį. Yra
įrodyta, kad serumo amiloido A padidėjimas
koreliuoja su plaučių funkcijos sumažėjimu (10).
Kitas ligai būdingas žymuo yra fermentas
chitotriozidazė, kurį taip pat gamina aktyvuoti
makrofagai. Jo sarkoidoze sergančių pacientų
serume yra daug daugiau nei sveikų asmenų.
Serumo chitotriozidazė padidėja pacientams,
kurių liga aktyvesnė. Manoma, kad šis
biocheminis žymuo ateityje galėtų būti
naudojamas vertinant ligos aktyvumą ir atsaką į
gydymą (9,10).
Dabartiniu metu nėra nė vieno patikimo
žymens, turinčio įrodytą neabejotiną prognostinę
vertę. Taip yra todėl, kad liga gali turėti daug
skirtingų fenotipų. Sarkoidozės pradžia gali būti
ūmi, poūmė arba lėtinė, o eiga - besimptomė arba
simptomai gali išnykti savaime. Įtarus kitų
organų pažeidimą, visada rekomenduojama
atlikti papildomus tyrimus – tirti šlapalą,
kreatininą, kepenų rodiklius, kalcio
koncentraciją kraujyje ir paros šlapime (7).
3.2. Rentgenografija
Pacientams, kuriems įtariama
sarkoidozė, turi būti atliekama krūtinės ląstos
rentgenografija, kuri svarbi sarkoidozės
diagnostikai ir eigai vertinti. Ligos klasifikacija
grindžiama rentgeniniais plaučių ir
intratorakalinių limfmazgių pokyčiais (11).
Aprašomos 4 kvėpavimo organų sarkoidozės
rentgeninės stadijos, kurios apibūdina plaučių
pažeidimą, tačiau neatspindi ligos aktyvumo ar
funkcinio nepakankamumo: 0 – patologinių
pokyčių nėra, I – padidėję intratorakaliniai
limfmazgiai, II – padidėję tarpuplaučio
limfmazgiai ir plaučių parenchimos pokyčiai, III
– plaučių infiltratai, židiniai, IV – plaučių
fibrozė. Krūtinės ląstos rentgenografijoje
sarkodozei būdingas simetriškas limfmazgių
padidėjimas abiejų plaučių šaknyse. Normali
krūtinės ląstos rentgenograma nepaneigia
sarkoidozės (12).
3.3. Kompiuterinė tomografija
Krūtinės ląstos kompiuterinė
tomografija (KT) yra jautresnė nei krūtinės ląstos
rentgenografija. KT padeda aptikti tarpuplaučio
ar plaučių parenchimos pokyčius, kurie yra
nematomi įprastoje krūtinės ląstos
rentgenografijoje. Tiriant plaučius kompiuteriniu
tomografu, nustatoma išplitusių židinių,
randėjimo požymių. Be to, krūtinės ląstos KT
padeda geriau įvertinti tarpuplaučio ir plaučių
šaknų limfadenopatiją. Plaučių infiltratų forma ir
dydis yra įvairus (13). Būdingi tipiniai požymiai:
simetriškai padidėję tarpuplaučio limfmazgiai,
lygus ar židininis skiltelės bronchiolovaskulinio
pluoštelio sustorėjimas, pritemimai abiejų
plaučių šaknų srityse. Židiniai paprastai būna
aiškių ribų. Daugiausiai pažeidžiamos viršutinės
ir vidurinės plaučių zonos. Dažnai yra matomi
matinio stiklo ploteliai, vadinamasis netvarkingo
grindinio vaizdas, plaučių korėtumas, cistos,
tempimo brochektazės, apkalkėjimai plaučių
šaknų srityse, skystis pleuros ertmėje, jos
sustorėjimas (12,14). Kompiuterinės
tomografijos tyrimo metodu yra matomi
patologiniai židiniai, bet ne proceso aktyvumas.
Tyrimas paprastai atliekamas siekiant įvertinti
Journal of Medical Sciences. July 25, 2022 - Volume 10 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
5
krūtinės ląstos rentgenogramoje matomas
anomalijas arba įvertinti nepaaiškinamą dusulį ar
kosulį pacientui, kurio krūtinės ląstos
rentgenografija yra be pakitimų (3).
3.4. Fibrobronchoskopija ir biopsija
Plaučių sarkoidozė paprastai
verifikuojama fibrobronchoskopija su
endobronchine arba transbronchine biopsija.
Fibroronchoskopijos metu apžiūrimi bronchai ir
paimamas plaučių audinio gabalėlis, kuris vėliau
morfologiškai ištiriamas. Bronchoskopuojant
dažniausiai nematoma patologinių trachėjos ar
bronchų pokyčių (15). Tyrimo metu atliekamas
smulkiųjų bronchų ir alveolių praplovimas -
bronchoalveolinis lavažas (BAL), taip pat
aspiruoto BAL skysčio citologinis, imuninis
tyrimas bei ištyrimas dėl tuberkuliozės. Ligai
būdingas padidėjęs limfocitų skaičius bei
padidėjęs CD4/CD8 limfocitų santykis (> 3,5),
gigantinės daugiabranduolės ląstelės bei
makrofagų ir limfocitų rozetės. CD4/CD8
santykio jautrumas sumažėja didėjant
rentgeninei stadijai, rūkantiems arba
gliukokortikosteroidus vartojantiems asmenims.
BAL vertė plaučių sarkoidozės diagnostikai
priklauso nuo klinikinės ligos stadijos: esant
ūminei – didelė, esant poūmei ir lėtinei –
vidutinė. Normalūs šio tyrimo duomenys
praktiškai paneigia sarkoidozę (1).
Medžiagoje, gautoje atliekant
bronchoskopinę plaučių audinio biopsiją
daugeliu atvejų yra matoma epitelioidinių ir
gigantinių daugiabranduolių ląstelių granulomų,
kuriose nėra nekrozės. Jei ir po bronchoskopijos
abejojama sarkoidozės diagnoze, pacientams
dažnai yra taikoma endobronchinio ultragarso
transbronchinė adatinė aspiracija (EBUG-
TBAA). Transbronchinė adatinė aspiracinė
biopsija yra atliekama endobronchinio
ultragarsinio tyrimo metu. Tai minimaliai
invazinė procedūra, kurios metu paimama
tiriamoji medžiaga iš tarpuplaučio darinių ar
limfmazgių. Toks metodas naudojamas kliniškai
įtariamos sarkoidozės patvirtinimui. Tyrimas yra
pirmo pasirinkimo metodas, kai yra pirma
rentgeninė sarkoidozės stadija, o BAL skysčio ar
bronchų gleivinės biopsijos pokyčiai nėra
būdingi sarkoidozei (16,17). Diagnostinė
procedūros vertė (granulomų radimas) esant
pirmai ar antrai rentgeninei sarkoidozės stadijai
yra apie 90 procentų. Ši procedūra yra saugi ir
paciento gerai toleruojama. Komplikacijų
(mediastinitas, pneumotoraksas, kraujavimas,
hipoksemija) atliekant EBUG-TBAA pasitaiko
labai retai. Kontraindikacijos atlikti šį tyrimą yra
tokios pat kaip ir standartinės
fibrobronchoskopijos - nekoreguojamas
kvėpavimo funkcijos nepakankamumas, gerklų
ar trachėjos stenozė, nekoreguoti krešėjimo
sutrikimai (3).
Plaučių audinio kriobiopsijos
diagnostinė vertė nustatant sarkoidozę siekia 90
procentų. Procedūros metu plaučių bioptatai
gaunami specialiu kriozondu, įstumtu į plaučius
per fibrobronchoskopo biopsinį kanalą.
Kriozondu užšaldomas plaučio fragmentas ir jis
ištraukiamas, nes būna prišalęs prie kriozondo
distalinio galo. Atliekant procedūrą skiriama
intraveninė nejautra. Naudojamas lankstus
bronchoskopas, reikalinga rentgeno kontrolė.
Plaučio segmentas, iš kurio bus paimta biopsinė
medžiaga, parenkamas atsižvelgiant į pakitimus,
rastus krūtinės ląstos KT vaizduose. Tokiu būdu
yra gaunami geros kokybės bei daug didesni
bioptatai (18,19).
Journal of Medical Sciences. July 25, 2022 - Volume 10 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
6
3.5. Ekstrapulmoninės sarkoidozės
diagnostika
Nustačius plaučių ar krūtinės
limfmazgių sarkoidozę būtina tirti, ar nėra
pažeisti kiti organai: širdis, akys, kepenys,
centrinė nervų sistema. Auksinis sarkoidozės
diagnostikos standartas išlieka pažeisto organo
biopsija. Biopsijos paprastai paimamos iš
lengviau prieinamų vietų - limfmazgių, ašarų
liaukų ar odos pažeidimų. Sarkoidozei būdingos
granulomos be nekrozės, kurios yra aiškiai
susiformavusios, jų centrinėje dalyje gausu
makrofagų, daugiabranduolių gigantinių ir
epitelioidinių ląstelių, periferinėje zonoje –
limfocitų, monocitų, fibroblastų. Granulomos
centre labai retai galima pamatyti fibrinoidinę
nekrozę (11,18).
Įtariant sisteminę sarkoidozę, dažnai
taikoma fluorodeoksigliukozės pozitrono
emisijos tomografija (F-18 FDG PET). Tyrimo
metu į veną suleidžiama radioaktyvi medžiaga.
Fluorodeoksigliukozė (F-18 FDG), kaip
gliukozės, kuri yra organizmo energijos ir maisto
šaltinis, atitikmuo, yra dažnai naudojamas PET
radiofarmacinis vaistinis preparatas, kurio
sudėtyje yra radionuklido F-18. Šis radionuklidas
kaupiasi tik aktyviuose židiniuose. Tai fiksuoja
PET. PET leidžia tiksliai ir kokybiškai įvertinti
radionuklido koncentraciją bet kurioje tiriamojo
organo dalyje (7).
Dažniausiai F-18 FDG PET atliekama
kartu su kompiuterine tomografija (F-18 FDG -
PET/KT). Tai yra sudėtinis radiologinis ir
branduolinės medicinos tomografinis tyrimas,
kai vieno tyrimo metu yra atvaizduojami galimi
morfologiniai ir funkciniai pakitimai organizme.
F-18 FDG PET/KT padeda nustatyti širdies
pažeidimą, neurosarkoidozę, neatliekant
miokardo ar smegenų biopsijos.
Ekstratorakalinės sarkoidozės atveju FDG –
PET/KT yra veiksmingesnis už paprastą KT (20).
Tyrimo metu yra aptinkamos uždegiminės
vietos, iš kurių galima paimti biopsiją
histologiniam tyrimui. Remiantis įvairiais
pastarojo dešimtmečio tyrimais ir klinikine
patirtimi, įrodyta, kad šis kombinuotas tyrimas
naudingas vertinant ligos aktyvumą organuose
taikiniuose. Fiksuojant radioaktyvių medžiagų
susikaupimą, paciento organizme galima
įvertinti funkcinius vidaus organų pakitimus. Jei
prieš tai yra jau nustatytas padidėjęs AKF
serume, F-18 FDG – PET/KT yra nereikalingas,
nes šių tyrimų rezultatai koreliuoja. Dėl šios
priežasties serumo serologiniai žymenys (AKF ir
sIL - 2R) turėtų būti ištirti prieš darant FDG –
PET/KT. Jei jie padidėję, tyrimo daryti nereikia.
Jei normalūs - F-18 FDG – PET/ KT simptomų
turintiems pacientams vis tiek reikia atlikti
(1,21).
Sarkoidinis širdies pažeidimas gali būti
patvirtintas miokardo biopsija ir magnetinio
rezonanso tomografija (MRT). Sarkoidoze
sergantis pacientas turėtų būti papildomai
siunčiamas gydytojui kardiologui konsultuoti, jei
yra klinikinių širdies pažeidimo simptomų,
patologinių radinių elektrokardiogramoje ar
echokardiogramoje (22). Įtariant ar norint
atmesti neurosarkoidozę, kuri pasitaiko 10
procentų sarkoidoze sergančių žmonių,
atliekama galvos MRT. Daugiau negu pusei
pacientų, sergančių neurosarkoidoze, MRT
nustatomi smegenų parenchimos pokyčiai.
Dažniausiai stebimi dauginiai periventrikuliniai
baltosios medžiagos pažeidimai arba
intraparenchiminė masės, kurios neretai
palaikomos naviku. Pažeidimai yra nespecifiniai
ir būdingi sergant išsėtine skleroze ir
vaskulopatija. Cerebrospinaliniame skystyje
Journal of Medical Sciences. July 25, 2022 - Volume 10 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
7
nustatomas padidėjęs baltymo kiekis, pleocitozė
ir kartais sumažėjusi gliukozės koncentracija
(23,24).
3.6. Pirmojo pasirinkimo preparatai
Dabartiniai gydymo standartai yra
pagrįsti žemos kokybės įrodymais, tačiau yra
aišku, kad gydymas turi būti nukreiptas į
uždegimo slopinimą. 70–80 procentų ligonių
gydyti nereikia, jų būklė stebima. Gydymas
indikuotinas sarkoidozei paūmėjus,
recidyvuojant arba progresuojant. Paskyrus
tinkamą gydymą yra sustabdomas granulomų
formavimasis ir plitimas. Aktyvi
(progresuojanti) sarkoidozė pirmiausia yra
gydoma gliukokortikosteroidais, slopinančiais
citokinų, kurie prisideda prie nuolatinio
granulomų susidarymo, įskaitant tumoro
nekrozės faktoriaus alfa (TNF-α) ir interferono
gama (IFN-γ) gamybą. Įrodyta, jog vartojant
šiuos vaistus, per trumpą laiką pacientų būklė
pagerėja, tačiau ilgalaikė preparatų nauda yra vis
dar neįrodyta (25). Tiksli gliukokortikosteroidų
dozė ir gydymo trukmė yra tiriama. Po ilgalaikio
gydymo pasireiškia nuo dozės priklausomas
nepageidaujamas vaistų poveikis – osteoporozė,
arterinė hipertenzija, cukrinis diabetas, katarakta,
nutukimas, suplonėjusi oda, raumenų silpnumas,
depresija, hipokalemija, opaligė (26). Preparatų
vartojimas padidina asmens polinkį susirgti
naujomis infekcijomis bei sukelia
persistuojančių infekcijų paūmėjimus. Tinkama
gliukokortikosteroidų dozė siekia ne mažiau kaip
10 - 15 mg prednizolono per parą mažiausiai tris
mėnesius. Šiuo metu įprasta pradinė dozė yra 20
– 40 mg prednizono per parą, nors išsivysčius
neurosarkoidozei, refrakterinėms aritmijoms,
akių pažeidimui, didinančiam apakimo riziką,
gydymas gali būti pradedamas nuo daug didesnės
dozės (16,26). Esant kelių organų pažeidimui
reikalingas ilgalaikis gydymas sisteminiais
gliukokortikosteroidais. Nutraukus gydymą
prednizolonu po 3 mėnesių liga recidyvuoja
maždaug 80 proc. atvejų, po 6 mėnesių - 50 proc.
atvejų, po 12 mėnesių - 30 proc. atvejų.
Pacientus, sergančius sarkoidoze reikia stebėti
(27).
3.7. Antrojo pasirinkimo preparatai
Jei gydymas adekvačiomis
gliukokortikosteroido dozėmis yra
neveiksmingas ar jo sukeliamas
nepageidaujamas poveikis yra sunkus, gali būti
skiriama antrojo pasirinkimo vaistų.
Metotreksatas, azatioprinas, leflunomidas,
mikofenolato mofetilis, hidroksichlorokvinas yra
antrosios eilės preparatai, kurie taip pat yra
tinkami sarkoidozės gydymui (28). Folio rūgšties
antagonistas metotreksatas yra dažniausiai
taikomas antrosios eilės preparatas, kuris
neskiriamas pacientams, sergantiems kepenų
liga. Dažniausiai yra vartojamas kartu su
gliukokortikosteroidu. Tai antimetabolitas,
turintis imunosupresinių ir priešuždegiminių
savybių. Prieš paskiriant metotreksatą,
atliekamas bendras kraujo tyrimas, albumino,
aminotransferazių, šarminės fosfatazės,
bilirubino, kreatinino ir hepatito B ir C viruso
žymenų tyrimai. Vartojant šį vaistą griežtai
nerekomenduojami alkoholiniai gėrimai. Dėl
savo teratogeninio poveikio metotreksatas yra
kontraindikuotoinas nėštumo ir žindymo metu
(29). Preparatas gali būti geriamas, leidžiamas į
raumenį arba po oda. Paprastai pradedama nuo
geriamo, skiriant nuo 5 iki 7,5 mg per savaitę.
Dozė palaipsniui didinama, kol pasiekiama 10–
15 mg dozė per savaitę. Gydymas metotreksatu
turėtų trukti mažiausiai 6 mėnesius, kad būtų
Journal of Medical Sciences. July 25, 2022 - Volume 10 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
8
galima įvertinti jo veiksmingumą. Kartu su
metotreksatu pacientams reikia skirti folio rūgštį
ir reguliariai atlikti kraujo tyrimą bei tikrinti
kepenų, inkstų funkciją (7,25).
Kai metotreksatas yra blogai
toleruojamas arba nepakankamai efektyvus,
pereinama prie kito antros eilės imunosupresinio
preparato. Azatioprinas mažina cirkuliuojančių T
ir B ląstelių gamybą, taip pat didina
cirkuliuojančių limfocitų apoptozę. Šis vaistas
įprastai yra geriamas kartu su
gliukokortikosteroidu. Gydant azatioprinu
pasitaiko daug daugiau infekcinių komplikacijų
negu gydant metotreksatu. Kiti antrojo
pasirinkimo preparatai sarkoidozės gydymui
taikomi žymiai rečiau. Mikofenolato mofetilis
slopina B ir T limfocitų proliferaciją, taip
sulėtindamas imuninių ląstelių formavimąsi.
Leflunomidas yra fermento dihidroorotazės
inhibitorius, slopinantis limfocitų dalijimąsi (26).
Kartais vartojamas vaistų derinys - metotreksatas
ir leflunomidas. Vaistas nuo maliarijos
hidroksichlorokvinas labai tinkamas odos
formai, hiperkalcemijai ir neurosarkoidozės
atvejų gydymui. Jis trukdo antigeno pateikimui,
užkerta kelią T ląstelių aktyvacijai, mažina T ir B
ląstelių uždegiminių citokinų išsiskyrimą. Visi
antro pasirinkimo preparatai yra hepatotoksiški
bei galintys sukelti mielosupresiją (27).
3.8. Trečiojo pasirinkimo preparatai
Jeigu antros eilės preparatai yra
neveiksmingi gydant sarkoidozę, trečios eilės
gydymui rekomenduojami tumoro nekrozės
faktoriaus alfa (TNF-α) antagonistai –
infliksimabas, adalimumabas, kurie yra leidžiami
po oda arba intraveniškai. Tokie
imunomoduliuojantys vaistai pažeidžia
antimikrobinę apsaugą, todėl vakcinacija ir kitos
infekcijos prevencijos priemonės yra labai
svarbios sarkoidoze sergantiems pacientams,
gydomiems šiais vaistais. Visi šie preparatai yra
hepatotoksiški, galintys sukelti virškinamojo
trakto sutrikimus, mielosupresiją, didinantys
jautrumą infekcijoms (įskaitant oportunistines).
TNF-α antagonistai galėtų būti skiriami esant
sisteminei sarkoidozei (29,30).
Duomenys apie šių preparatų
veiksmingumą yra prieštaringi. Šiuo metu
infliksimabas yra labiausiai ištirtas trečios eilės
preparatas, rekomenduojama jo dozė yra 3–5
mg/kg intraveninėmis infuzijomis su
palaikomuoju gydymu kas mėnesį (31).
Adalimumbas skiriamas 40 mg poodinėmis
injekcijomis kas dvi savaites. Infliksimabas ir
adalimumabas yra monokloniniai antikūnai,
tiesiogiai nukreipti prieš tumoro nekrozės
faktorių. Infliksimabas yra chimerinis, tuo tarpu
adalimumabas – rekombinantinis žmogaus
monokloninis antikūnas. Buvo atliekami tyrimai
su kitu šios grupės vaistu etanerceptu, kuris yra
tirpus TNF receptorius (26). Preparatas buvo
leidžiamas po oda du kartus per savaitę, tačiau po
tam tikro laiko buvo įrodyta, kad etanerceptas
nėra veiksmingas, gydant sarkoidozę. Yra
žinoma, kad ši vaistų grupė gali sukelti su į
sarkoidozę panašias reakcijas. Tokie vaistų
indukuoti sarkoidozė simptomai yra sunkiai
atskiriami nuo tikros ligos. Ligos požymiai
pasireiškia, kai pradedama vartoti TNF-α
antagonistus ir išnyksta nutraukus jų vartojimą,
tačiau kartais vaistų išprovokuotai sarkoidozei
reikia medikamentinio gydymo (32).
3.9. Tiriamieji vaistiniai preparatai
Janus kinazės (JAK) - grupė molekulių,
susijusių su vienu iš svarbiausių imuninio atsako
ligų patogenezės mechanizmų – citokinų
Journal of Medical Sciences. July 25, 2022 - Volume 10 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
9
aktyvacija. JAK yra citoplazminės
tirozinkinazės. Kol kas JAK inhibitoriai yra
naudojami gydant reumatoidinį ir psoriazinį
artritą. Šiuo metu vyksta antros bei trečios fazės
klinikiniai tyrimai nustatyti, ar preparatai gali
būti pakankamai veiksmingi gydant sarkoidozę.
Yra įrodyta, kad sergant sarkoidoze yra
aktyvinamas Janus kinazių / transkripcijos
signalų keitiklių ir aktyviklių (JAK - STAT)
signalinis kelias (33). Šis signalinis kelias
išorinius signalus perduoda transkripcijos
veiksniams ir lemia genų raiškos pokyčius.
JAK/STAT yra svarbus ląstelių proliferacijai,
išgyvenamumui ir diferenciacijai, todėl
dalyvauja įvairiuose organizmo procesuose:
hematopoezėje, imuniniame atsake,
adipogenezėje. Manoma, kad JAK - STAT
aktyvuojmama dėl padidėjusios citokinų, tokių
kaip interferono-γ (IFN-γ) ir interleukino 6 (IL-
6) gamybos T ląstelėse ir makrofaguose (34).
JAK inhibitoriams priskiriami upadacitinibas,
baricitinibas, tofacitinibas, ruksolitinibas.
Preparatai yra vartojami peroraliai. Yra
aprašomas klinikinis tyrimas su tofacitinibu.
Trims pacientams, kurie sirgo odos sarkoidoze,
buvo taikomas gydymas šiuo vaistu. Toks
gydymas buvo veiksmingas, nes įvyko klinikinė
ligos remisiją, o paimtoje pažeistos odos
biopsijoje buvo stebimas nykstantis
granulominis uždegimas. Kol kas dar nėra tiksliai
žinoma, ar šis vaistas toks pats efektyvus gydant
kitų organų sarkoidozę. JAK inhibitorių
pritaikymas klinikinėje praktikoje šiuo metu
atrodo labai perspektyvus (34,35).
Viename tyrime buvo atskleista, kad
inhaliuojamas vazoaktyvus žarnyno peptidas
(VIP), turintys vazodilatacinių ir
antiproliferacinių, sumažina alveolinių
makrofagų TNF-α gamybą. VIP palengvino
kosulį 75 proc. tiriamųjų. Tai rodo, kad jis gali
būti naudojamas kvėpavimo takų simptomams
palengvinti. Reikia atlikti tolesnius tyrimus,
norint išsiaiškinti daugiau apie galimą
inhaliuojamųjų VIP panaudojimą klinikinėje
praktikoje (36).
Paskutiniu metu yra atliekami tyrimai
su antifibroziniais vaistais, kurie yra patvirtinti
idiopatinės plaučių fibrozės ir progresuojančių
fibrozinių intersticinių plaučių ligų gydymui.
Tikslus pirfenidono ir nintedanibo veikimo
mechanizmas nežinomas, tačiau jie sulėtina
plaučių funkcijos blogėjimą. Dabartiniu metu
preparatų poveikis sarkoidozei dar nėra aiškus,
todėl reikalingi papildomi tyrimai ateityje,
siekiant nustatyti, ar antifibroziniai vaistai gali
būti įtraukti į sarkoidoze sergančių pacientų
gydymą (37).
4. Išvados
Sarkoidozė yra liga, kur gali pažeisti
daugelį organų. Ligai būdinga besimptominė
eiga arba nespecifiniai požymiai, todėl ji
dažniausiai diagnozuojama atsitiktinai, atliekant
krūtinės ląstos rentgeninį tyrimą. Patognominių
sarkoidozės diagnostikos kriterijų nėra.
Laboratoriniai tyrimai nėra pakankamai tikslūs,
patikimesni yra instrumentiniai tyrimo metodai.
Daugumai sarkoidoze sergančių pacientų liga
praeina savaime ir nereikalauja specifinio
gydymo. Iki šiol nėra visuotinai priimtos
sarkoidozės gydymo taktikos. Trūksta aukštos
kokybės klinikinių vaistų tyrimų. Taigi,
reikalingi tolimesni moksliniai tyrimai ir kitos
gydymo alternatyvos derinant ar pakeičiant
dabartinius gydymo metodus siekiant sumažinti
sarkoidozės progresavimą bei pagerinti pacientų
gyvenimo kokybę.
Journal of Medical Sciences. July 25, 2022 - Volume 10 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
10
Literatūra
1. Sève P, Pacheco Y, Durupt F, Jamilloux
Y, Gerfaud-Valentin M, Isaac S, ir kt.
Sarcoidosis: A Clinical Overview from
Symptoms to Diagnosis. Cells. 2021 Mar
31;10(4):766.
2. Oliver LC, Zarnke AM. Sarcoidosis.
Chest. 2021 Oct;160(4):1360–7.
3. Bargagli E, Prasse A. Sarcoidosis: a
review for the internist. Intern Emerg Med. 2018
Apr 1;13(3):325–31.
4. Salah S, Abad S, Monnet D, Brézin AP.
Sarcoidosis. Journal Français d’Ophtalmologie.
2018 Dec 1;41(10):e451–67.
5. Drent M, Costabel U, Crouser ED,
Grunewald J, Bonella F. Misconceptions
regarding symptoms of sarcoidosis. The Lancet
Respiratory Medicine. 2021 Aug;9(8):816–8.
6. Montoya Castillo M, Herrera Uribe S,
Berlinghieri Pérez JD. Löfgren syndrome as an
acute presentation of sarcoidoisis. Rev Colomb
Reumatol. 2018 Apr 1;25(2):126–31.
7. Jain R, Yadav D, Puranik N, Guleria R,
Jin J-O. Sarcoidosis: Causes, Diagnosis, Clinical
Features, and Treatments. J Clin Med. 2020 Apr
10;9(4):1081.
8. Zhou E-R, Arce S. Key Players and
Biomarkers of the Adaptive Immune System in
the Pathogenesis of Sarcoidosis. Int J Mol Sci.
2020 Oct 7;21(19):7398.
9. Eurelings LEM, Miedema JR, Dalm
VASH, van Daele PLA, van Hagen PM, van Laar
JAM, ir kt. Sensitivity and specificity of serum
soluble interleukin-2 receptor for diagnosing
sarcoidosis in a population of patients suspected
of sarcoidosis. PLoS One. 2019 Oct
17;14(10):e0223897.
10. Kraaijvanger R, Janssen Bonás M,
Vorselaars ADM, Veltkamp M. Biomarkers in
the Diagnosis and Prognosis of Sarcoidosis:
Current Use and Future Prospects. Front
Immunol. 2020 Jul 14;11:1443.
11. Trivieri MG, Spagnolo P, Birnie D, Liu
P, Drake W, Kovacic JC, ir kt. Challenges in
Cardiac and Pulmonary Sarcoidosis: A JACC
State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol.
2020 Oct 20;76(16):1878–901.
12. Calandriello L, D’Abronzo R, Pasciuto
G, Cicchetti G, del Ciello A, Farchione A, ir kt.
Novelties in Imaging of Thoracic Sarcoidosis. J
Clin Med. 2021 May 21;10(11):2222.
13. Tana C, Donatiello I, Caputo A, Tana
M, Naccarelli T, Mantini C, ir kt. Clinical
Features, Histopathology and Differential
Diagnosis of Sarcoidosis. Cells. 2021 Dec
26.;11(1):59.
14. Distefano G, Vancheri A, Palermo M,
Tiralongo F, Foti PV, Mauro LA, ir kt.
Morphological Patterns of Sarcoidosis and
Clinical Outcome: Retrospective Analysis
through a Multidisciplinary Approach.
Diagnostics (Basel). 2020 Apr 11;10(4):212.
15. Jeny F, Bernaudin J-F, Cohen Aubart F,
Brillet P-Y, Bouvry D, Nunes H, ir kt. Diagnosis
issues in sarcoidosis. Respiratory Medicine and
Research. 2020 Mar 1;77:37–45.
16. Ungprasert P, Ryu JH, Matteson EL.
Clinical Manifestations, Diagnosis, and
Treatment of Sarcoidosis. Mayo Clin Proc Innov
Qual Outcomes. 2019 Aug 2;3(3):358–75.
17. Trisolini R, Baughman RP, Spagnolo P,
Culver DA. Endobronchial ultrasound-guided
transbronchial needle aspiration in sarcoidosis:
Beyond the diagnostic yield. Respirology.
2019;24(6):531–42.
Journal of Medical Sciences. July 25, 2022 - Volume 10 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
11
18. Crouser ED, Maier LA, Wilson KC,
Bonham CA, Morgenthau AS, Patterson KC, ir
kt. Diagnosis and Detection of Sarcoidosis. An
Official American Thoracic Society Clinical
Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med.
2020 Apr 15;201(8):e26–51.
19. Jacob M, Bastos HN, Mota PC, Melo N,
Cunha R, Pereira JM, ir kt. Diagnostic yield and
safety of transbronchial cryobiopsy in
sarcoidosis. ERJ Open Res. 2019 Oct
21;5(4):00203–2019.
20. Piekarski E, Benali K, Rouzet F.
Nuclear Imaging in Sarcoidosis. Seminars in
Nuclear Medicine. 2018 May 1;48(3):246–60.
21. Keijsers RGM, Grutters JC. In Which
Patients with Sarcoidosis Is FDG PET/CT
Indicated? J Clin Med. 2020 Mar 24;9(3):890.
22. Valeyre D, Jeny F, Rotenberg C,
Bouvry D, Uzunhan Y, Sève P, ir kt. How to
Tackle the Diagnosis and Treatment in the
Diverse Scenarios of Extrapulmonary
Sarcoidosis. Adv Ther. 2021;38(9):4605–27.
23. Ungprasert P, Matteson EL.
Neurosarcoidosis. Rheumatic Disease Clinics of
North America. 2017 Nov;43(4):593–606.
24. Voortman M, Drent M, Baughman RP.
Management of neurosarcoidosis: a clinical
challenge. Curr Opin Neurol. 2019
Jun;32(3):475–83.
25. Patterson KC, Chen ES. The
Pathogenesis of Pulmonary Sarcoidosis and
Implications for Treatment. Chest. 2018
Jun;153(6):1432–42.
26. Melani AS, Bigliazzi C, Cimmino FA,
Bergantini L, Bargagli E. A Comprehensive
Review of Sarcoidosis Treatment for
Pulmonologists. Pulm Ther. 2021 Dec
1;7(2):325–44.
27. Gerke AK. Treatment of Sarcoidosis: A
Multidisciplinary Approach. Front Immunol.
2020 Nov 19;11:545413.
28. Valeyre D, Jeny F, Rotenberg C,
Bouvry D, Uzunhan Y, Sève P, ir kt. How to
Tackle the Diagnosis and Treatment in the
Diverse Scenarios of Extrapulmonary
Sarcoidosis. Adv Ther. 2021;38(9):4605–27.
29. Polverino F, Balestro E, Spagnolo P.
Clinical Presentations, Pathogenesis, and
Therapy of Sarcoidosis: State of the Art. J Clin
Med. 2020 Jul 24;9(8):2363.
30. El Jammal T, Jamilloux Y, Gerfaud-
Valentin M, Valeyre D, Sève P. Refractory
Sarcoidosis: A Review. Ther Clin Risk Manag.
2020 Apr 17;16:323–45.
31. Baker MC, Sheth K, Witteles R,
Genovese MC, Shoor S, Simard JF. TNF-alpha
Inhibition for the Treatment of Cardiac
Sarcoidosis. Semin Arthritis Rheum. 2020
Jun;50(3):546–52.
32. Chopra A, Nautiyal A, Kalkanis A,
Judson MA. Drug-Induced Sarcoidosis-Like
Reactions. Chest. 2018 Sep;154(3):664–77.
33. Moor CC, Kahlmann V, Culver DA,
Wijsenbeek MS. Comprehensive Care for
Patients with Sarcoidosis. J Clin Med. 2020 Feb
1;9(2):390.
34. Damsky W, Young BD, Sloan B, Miller
EJ, Obando JA, King B. Treatment of Multiorgan
Sarcoidosis With Tofacitinib. ACR Open
Rheumatol. 2020 Jan 9;2(2):106–9.
35. Wang A, Singh K, Ibrahim W, King B,
Damsky W. The Promise of JAK Inhibitors for
Treatment of Sarcoidosis and Other
Inflammatory Disorders with Macrophage
Activation: A Review of the Literature. Yale J
Biol Med. 2020 Mar 27;93(1):187–95.
Journal of Medical Sciences. July 25, 2022 - Volume 10 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
12
36. Chiarchiaro J, Chen BB, Gibson KF.
New molecular targets for the treatment of
sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med. 2016
Sep;22(5):515–21.
37. Collins BF, Raghu G. Antifibrotic
therapy for fibrotic lung disease beyond
idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev.
2019 Sep 30;28(153):190022.