Alagille syndrome – case report | Journal of MEDICAL SCIENCES

Full article

https://doi.org/10.53453/ms.2023.6.3

Alagille syndrome: case report

Ramona Matusevičiūtė

, Laurynas Kacevičius

, Rūta Dirsienė

, Jolanta Justina Vaškelytė

Lithuanian University of Health Sciences, Faculty of Medicine, Kaunas, Lithuania

Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics, Department of Cardiology, Kaunas, Lithuania

Abstract

Background. Alagille syndrome is an autosomal dominant genetic pathology associated with JAG1 and NOTCH2

gene mutations, characterized by variable phenotypic penetrance and variability of clinical signs even among

different members of the same family. The syndrome is diagnosed when at least three of the five signs (chronic

cholestasis, heart defects, eye, skeletal anomalies, typical facial morphology) are present.

Case report. We describe a 36-year-old patient diagnosed with symptomatic Alagille syndrome, with congenital

multiple stenosis of the main and segmental branches of the pulmonary artery, which makes surgical correction

of vascular pathologies technically impossible, and typical eye and facial dysmorphic features.

Conclusion. Alagille syndrome is a rare hereditary pathology, which is clinically difficult to diagnose due to the

low correlation between genotype and phenotype and the variety of symptoms. All patients with signs of

cholestasis, specific ocular or facial signs should be closely monitored for possible Alagille syndrome.

Keywords: Alagille syndrome, pulmonary artery stenosis, heart defects.

Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592

Medical Sciences 2023 Vol. 11 (5), p. 18-24, https://doi.org/10.53453/ms.2023.6.3

Alagilio sindromas: klinikinis atvejis

Ramona Matusevičiūtė

, Laurynas Kacevičius

, Rūta Dirsienė

, Jolanta Justina Vaškelytė

Lietuvos sveikatos moksl universitetas, Medicinos fakultetas, Kaunas, Lietuva

Lietuvos sveikatos moksl universiteto ligoninė Kauno klinikos, Kardiologijos klinika, Kaunas, Lietuva

Santrauka

Įvadas. Alagilio sindromas yra autosominiu dominantiniu būdu paveldima genetinė patologija, susijusi su genų

JAG1 ir NOTCH2 mutacijomis, pasižyminti kintamu fenotipiniu penetrantiškumu bei klinikinių požymių

variabilumu net tarp skirtingų tos pačios šeimos narių. Sindromas diagnozuojamas nustačius bent trijų iš penkių

požymių (lėtinės cholestazės, širdies ydų, akių, skeleto anomalijų, tipinės veido morfologijos) buvimą.

Klinikinis atvejis. Aprašoma 36 metų pacientė, kuriai diagnozuotas simptomus sukeliantis Alagilio sindromas,

kai yra gimtas dauginis pagrindinių bei segmentinių plaučių arterijos šakų susiaurėjimas, dėl kurio techniškai

nemanoma atlikti operacinės kraujagyslių patologijų korekcijos, taip pat būdingi tipiški akių ir dismorfiniai veido

požymiai.

Išvados. Alagilio sindromas yra reta paveldima patologija, kuri dėl menkos koreliacijos tarp genotipo ir fenotipo

bei požymių vairovės yra kliniškai sudėtingai diagnozuojama. Visi pacientai, kuriems stebimi cholestazės

simptomai, specifiniai akių ar veido požymiai, turėtų būti atidžiai tiriami dėl galimo Alagilio sindromo.

Raktažodžiai: Alagilio sindromas, plaučių arterijų stenozė, širdies ydos.

Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592

1. Įvadas

Alagilio sindromas – reta genetinė patologija,

dažniausiai paveldima autosominiu dominantiniu

būdu ir pasireiškianti per 3 pirmuosius gyvenimo

mėnesius [1,2]. Klinikiniai ligos požymiai yra

vairūs ir dažniausiai apima hepatinę (cholestazė,

kuriai būdingas sumažėjęs tulžies latakų kiekis

kepenų bioptate), kardiovaskulinę (visų pirma

plaučių arterijų), skeleto (drugelio formos

slanksteliai), oftalmologinius (užpakalinis

embriotoksonas) pažeidimus ir specifinius veido

dismorfinius požymius [3]. Asmenims, kuriems

pasireiškė Alagilio sindromas, būdingi bent 3 iš 5

minėtų požymių, nors yra pastebėta ir kitokių

klinikinių išraiškų, tokių kaip inkstų, kaulų bei

kraujagyslių anomalijos [4]. Cholestazė 45 %

sergančiųjų pasireiškia per pirmuosius 3 mėnesius

po gimimo, širdies ydos nustatomos 87 % atvejų,

lokali plaučių arterijos stenozė nustatoma 70-90 %

sergančiųjų [5]. Apskaičiuota, kad Alagilio

sindromo dažnis svyruoja nuo 1 iš 30 000 iki 1 iš

70 000 gyvų gimusių naujagimių [6]. Alagilio

sindromo raiška gali būti tiek subklinikinė, tiek

sąlygojanti gyvybei pavojingas kraujagyslių, širdies

ar kepenų veiklos būkles – mirštamumas esant šiam

sindromui siekia iki 10 % [3]. Genetinė Alagilio

sindromo priežastis aiškiai žinoma – ligą sąlygoja

mutacija JAG1 arba NOTCH2 genuose [7]. 95 %

sergančių individų nustatoma JAG1 geno mutacija

20p12 chromosomoje, sąlygojant nefunkcionalaus

baltymo sintezę [4,6]. Tik keletas sindromo atvejų

nustatyta dėl mutacijos NOTCH2 gene 1p12

chromosomoje [6]. Šių dviejų genų, ypač NOTCH2,

koduojami baltymai yra svarbūs tarpląsteliniams

signaliniams keliams vaisiaus embriogenezės

laikotarpiu ir yra ląstelių proliferacijos ir

diferenciacijos determinantai [6]. Vis dėlto, dėl

klinikinio pasireiškimo skirtumų net tarp skirtingų

tos pačios šeimos narių bei genotipo – fenotipo

koreliacijos stokos, Alagilio sindromo diagnostika

yra sudėtinga [2,6]. Tradiciškai, sindromas buvo

diagnozuojamas nustačius sumažėjus intra-

hepatinių tulžies latakų kiek kepenų biopsijos metu

bei esant bent 3 iš 5 charakteringų požymių.

Pastaruoju metu, diagnozė galima ir neatliekant

kepenų biopsijos [7].

2. Klinikinis atvejis

Apie 2 savaites vis mažėjant fizinio krūvio

tolerancijai 36-erių metų pacientė kreipėsi  gydymo

staigą. Pacientė skundėsi epizodiniu galvos

svaigimu, bendru silpnumu, dusuliu fizinio krūvio

metu. Vidaus ligų gydytojo išklausytas ryškus

sistolinis ūžesys, tarta didelė aortos stenozė, todėl

pacientė detalesniam ištyrimui stacionarizuota 

kardiologijos skyrių. Vaikystėje pacientei buvo

nustatyta širdies yda, tačiau medicininės

dokumentacijos apie ją nėra. Prieš trejus metus

diagnozuotas psoriazinis artritas, gydomas

metotreksatu ir nesteroidiniais vaistais nuo

uždegimo (NVNU), išlieka plaštakų smulkiųjų

sąnarių artrito simptomai. Prieš metus persirgo

Covid–19 infekcija. Prieš 6 m. gimdė natūraliais

takais, be komplikacijų. Pacientės sūnui antraisiais

gyvenimo metais esant intensyviam odos niežuliui,

atlikus genetinius tyrimus buvo diagnozuotas

Alagilio sindromas, kuris vėliau patvirtintas ir pačiai

pacientei (kadangi šeima gyveno, tyrėsi užsienyje,

jokios medicininės dokumentacijos neturi, širdies ir

kraujagyslių sistemos tyrimų, pasak pacientės,

anksčiau atlikta nebuvo). Pacientės tėčiui nustatyta

širdies liga, tačiau apie ją plačiau nežino.

Pirmiausia, stebėti specifiniai veido bruožai –

trikampio formos veidas, aukštas kaklas, smailus

smakras. Auskultuojant išklausytas IV laipsnio

sistolinis ūžesys antrame tarpšonkauliniame tarpe

abipus, plintantis virš raktikaulių,  kaklą.

Laboratoriniuose tyrimuose stebėtas kepenų

fermentų padidėjimas (ALT 90 IU/l (norma 0-

35 IU/l), AST 52 IU/l (norma 0-35 IU/l), GGT

Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592

265 IU/l (norma 1-39 IU/l), ŠF 337 IU/l (norma 30-

120 IU/l)), rasta ferodeficitinė anemija

(hemoglobinas 5 dienų laikotarpyje 95-101-113-

113 g/l (norma 120-155 g/l); feritinas 7,98 mcg/l

(norma 12-150 mcg/l)), padidėję kraujo užde-

giminiai rodikliai, galimai dėl aktyvaus psoriazinio

artrito (ENG 62 mm/val. (norma 0-11 mm/val.);

CRB 5 dienų laikotarpyje 24-15-11 mg/l (norma 0-

5 mg/l)). BNP buvo normalus - 5,2 ng/l (norma 0-

26,5 ng/l). 6 minučių ėjimo testas pagrindė išlikus

gerą fizin pajėgumą (nueita 520 m be dusulio).

Holter monitoravime reikšmingų ritmo ar laidumo

sutrikimų neregistruota.

Atliktoje transtorakalinėje 2D echokardiografijoje

stebėtas normaliai funkcionuojantis aortos vožtuvas,

be stenozavimo požymių, turbulentinė didelio

greičio kraujotaka dešiniojo skilvelio (DS) išvarymo

trakte bei visoje plaučių arterijoje (PA) - PA

kamiene ir šakose tiesioginis greitis 4,5 m/s, normali

kairiojo skilvelio (KS) sistolinė ir diastolinė funkcija

(Paveikslas 1).

Paveikslas 1. Transtorakalinė 2D echokardiografija

parasternalinė pozicija pastovios tėkmės dopleriu

tiesioginio greičio PA kreivė (Vmax, m/s).

Širdies magnetinio rezonanso tomografijos (MRT)

tyrime nustatyti PA povožtuvinės stenozės požymiai

(iškart už vožtuvo PA diametras 18 mm, distaliau

PA kamieno susiaurėjimas iki 12 mm), normali KS

(išstūmio frakcija 62 %) bei hiperkinetinė DS

(išstūmio frakcija 82 %) funkcija, normalus Qp/Qs,

intrakardinių šuntų nestebėta (Paveikslas 2).

Paveikslas 2. Širdies MRT: stenozuotas PA

kamienas ir pagrindinės šakos.

Plaučių arterijų būklė, diametrai tikslinti

kompiuterinės tomografijos (KT) angiografijoje su

intraveniniu kontrastavimu – stebėti netolygūs,

segmentiškai susiaurėję plautinio kamieno

(diametras proksimalinėje dalyje 18 mm, vidurinėje

dalyje 14 mm, distalinėje dalyje 19 mm),

pagrindinių PA (kairės diametras 7 mm, dešinės –

8 mm), viršutinių skilčių segmentinių arterijų

spindžiai, lokalus aneurizminis prasiplėtimas DS3

segmentinėje arterijoje bei dviguba viršutinė tuščioji

vena (Paveikslas 3).

Atliktoje pilvo echoskopijoje kepenys normalaus

dydžio, saikiai dismetaboliškos, kepenų tulžies

latakėliai nepraplitę, tulžies pūslėje 1,2 cm

konkrementas, abu inkstai normalaus dydžio,

struktūriniai, parenchimos pakankamo storio.

Pacientė konsultuota oftalmologo, nustatytas abiejų

akių astigmatizmas, miopija bei periferinė tinklainės

degeneracija - pakitimai akyse neprieštarauja

Alagilio sindromui.

Pacientės anamnezės, atliktų tyrimų duomenys

aptarti ,,širdies komandos” konsiliume, dalyvaujant

kardiologams, intervenciniams kardiologams,

širdies chirurgams, radiologams. Nuspręsta, jog

intervencinis bei chirurginis gydymas nėra

indikuotinas, kadangi yra gimtas dauginis

pagrindinių, segmentinių bei smulkesnių PA šakų

susiaurėjimas, kurių koregavimas techniškai

Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592

nemanomas; indikacijų plaučių transplantacijai

nepakanka šiuo metu. Rekomenduota reguliari

pacientės stebėsena.

Praėjus 2 mėn. pacientė skubiai pateko  gydymo

staigą po sinkopės su nevalingu pasišlapinimu.

Kardiologinės būklės pokyčių nestebėta. Detaliai

tirta neurologų, neurochirurgų. Galvos smegenų

MRT tyrime rasta vidinės miego arterijos

intrakranijinių segmentų, vidurinės dešiniosios

smegenų arterijos M2 segmento aneurizmos,

stambiosios intrakranijinės arterijos ir venos

platokos, vingiuotesnės, kelios veninės angiomos,

abipus užpakalinių pusratinių kanalų hipoplazija,

nežymiai pakitusi kaukolės konfigūracija – pakitimų

visuma neprieštarauja Alagilio sindromo

neuroradiologinėms išraiškoms (Paveikslas 4).

Chirurginio smegenų arterijų gydymo rizika didelė,

tad neurochirurgų pasirinkta stebėjimo taktika.

Dinamikoje po 6 mėn. atlikus ekspertinę 2D

echokardiografiją dešiniųjų širdies dalių dydžiai

nepakito, būklė ženkliau nesikeitė, pacientė jautė

pavienius širdies permušimus, didesnio fizinio

krūvio metu padusindavo, dusulys neprogresavo.

Paveikslas 3. Kompiuterinės tomografijos angiografija: plautinio kamieno ir pagrindini plautini arterij

spindži susiaurėjimai – mėlyna (plautinės arterijos kamieno diametras ties vožtuvu 1,8 cm), raudona (plautinės

arterijos kamieno vidurinės dalies diametras 1,4 cm), balta (dešinės plautinės arterijos diametras 0,8 cm) ir žalia

(kairės plautinės arterijos diametras 0,7 cm) rodyklės.

Paveikslas 4. Galvos smegen magnetinio rezonanso tomografija ir angiografija: kairėje nuotraukoje stebima

nežymiai pakitusi kaukolės konfigracija; vidurinėje ir dešinėje nuotraukose geltonos rodyklės žymi dešinės

vidinės miego arterijos šakos C4 segmento aneurizmą.

Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592

3. Diskusija

Aprašytame atvejyje pacientei būdingi tipiški širdies

ir kraujagyslių, akių ir dismorfiniai veido požymiai

- pacientė atitinka 3 iš 5 dažniausių Alagilio

sindromo kriterijų.

Įgimta širdies liga yra dažnas Alagilio sindromo

požymis, struktūrinės širdies anomalijos nustatomos

iki 94 % visų pacientų [8]. Dažniausi pakenkimai

yra PA šakos stenozė arba hipoplazija (76 %), Falo

tetrada (12 %), vožtuvo ir viršvožtuvinė aortos

stenozė (7 %) [9]. Retrospektyvinėje Mitchell ir

bendraautorių studijoje PA stenozė buvo labiausiai

paplitęs (97,2 %) Alagilio sindromo širdies-

kraujagyslių sistemos defektas. PA stenozė būdinga

35 % sergančiųjų Alagilio sindromu, 19 %

nustatomas periferinei plautinei stenozei būdingas

ūžesys nesant diagnozuotų plautinės arterijos

anomalijų [8]. Emerick ir bendraautorių tyrime iš 26

pacientų, kuriems nustatytas Alagilio sindromas,

38 % MRT tyrimo metu nustatyta intrakranijinių

kraujagyslinių patologijų, iš kurių dažniausios -

vidinės miego arterijos susiaurėjimas, vidurinės

smegenų ir pamatinės arterijos aneurizma [10].

Kamath ir bendraautoriai vertino sistemines

kraujagyslines anomalijas 268 Alagilio sindromo

pacientams: tiriamojoje grupėje jie aptiko dvi

pamatinės arterijos aneurizmas, vieną kairiosios

vidurinės smegenų arterijos aneurizmą, vieną

moya–moya ligos atvej ir septynias vidinių miego

arterijų anomalijas (keturios stenozės, dvi agenezės

ir viena dolichoektazija) [11]. Mūsų aprašytame

atvejyje pacientei nustatyta intrakranijinių vidinės

miego arterijos segmentų ir dešiniosios smegenų

arterijos segmento aneurizmos. Kamath su

bendraautoriais sergantiesiems Alagilio sindromu

stebėjo 15 % intrakranijinio kraujavimo atvejų ir net

34 %. mirštamumą dėl jo [12]. Tai dažniausia mirčių

priežastis suaugusiems, kuriems patvirtintas

Alagilio sindromas.

Alagilio sindromui būdinga tipiška, dažnai

apibūdinama kaip apverstą trikamp primenanti

veido morfologija – būdinga iškili kakta, giliai

dubusios akys, saikus hipertelorizmas, nusmailėjęs

smakras ir apvalus nosies galiukas [8]. Požymiai

naujagimystėje nėra tokie ryškūs, tačiau su amžiumi

tampa labiau pastebimi [12]. Tipinė veido

morfologija determinuota mutacijos JAG1 gene ir

rečiau stebima esant NOTCH2 mutacijos sąlygotam

sindromui [1]. Šiame atvejyje pacientei nustatyta

pakitusi kaukolės konfigūracija, būdinga Alagilio

sindromu.

Kepenų morfologijos ar funkcijos pakitimai yra

dažni ir skirtingų tyrimų duomenimis nustatomi 89–

100 % visų Alagilio sindromo atvejų [9]. Cholestazė

nustatoma 89 %, o sumažėjęs tulžies latakų kiekis –

75 % sergančiųjų [8]. Kepenų pažaida prastai

išsivysto tik ankstyvoje vaikystėje, o esant lengvai

ligos formai, pakitimai dažnai regresuoja [8]. Avoub

ir bendraautorių atliktame kohortiniame tyrime,

analizavusiame 117 Alagilio sindromo atvejų, gelta

sklerose ir hepatomegalija nustatyta atitinkamai

90 % ir 70 % pacientų iki vienerių metų amžiaus

[13]. Įprastai Alagilio sindromo metu sintetinė

kepenų funkcija reikšmingai nesutrinka, stebimas

padidėjęs šarminės fosfatazės ir γ-gliu-

tamiltransferazės kiekis. Mūsų aprašomai pacientei

stebimi saikiai padidėję kepenų fermentų rodikliai,

ultragarsinio ištyrimo metu nustatyti nežymūs

dismetaboliniai pakitimai be intrahepatinių latakų

pokyčių, tad indikacijų kepenų biopsijai nebuvo.

Transaminazių padidėjimas galimas ir dėl ilgalaikio

metotreksato vartojimo.

Apibendrinant, Alagilio sindromas yra reta

paveldima patologija, kuri dėl nedidelės koreliacijos

tarp genotipo ir fenotipo bei požymių vairovės yra

sudėtinga diagnozuoti. Kai kurios sindromo

išraiškos, pavyzdžiui, kraujagyslinės malformacijos

ir kepenų pažaida, gali lemti letalias išeitis. Vaikai,

kuriems stebimi cholestazės požymiai, specifiniai

Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592

akių ar veido požymiai, turėtų būti atidžiai stebimi

dėl galimo Alagilio sindromo, jiems

rekomenduojama atlikti rutinin galvos MRT tyrimą

iki 8 m. amžiaus, siekiant išvengti kraujagyslinių

malformacijų sąlygotų komplikacijų [13].

4. Išvados

Įvairūs sudėtiniai genetiniai sindromai neretai

diagnozuojami vėlai, gydytojams tenka iššūkis juos

nustatyti. Net ir sėkmingai nustačius retos ligos

diagnozę, tinkamiausio gydymo pasirinkimas turėtų

būti aptariamas daugiadisciplininiuose

konsiliumuose, dalyvaujant kelių skirtingų sričių

specialistams. Nėra vienareikšmių gairėse

patvirtintų gimtos povožtuvinės PA stenozės

gydymo rekomendacijų, tad sprendimas turėtų būti

priimamas individualiai, vertinus paciento būklę,

tyrimų rezultatus. Esant poliorganinei sindrominei

pažaidai būtinas vairių skirtingų sričių specialistų

ištyrimas ir bendradarbiavimas, siekiant geriausios

prognozės.

Literatūro šaltiniai

1. Saleh M, Kamath BM, Chitayat D. Alagille

syndrome: clinical perspectives. Appl Clin Genet

2016;9:75–82.

2. Kamath BM, Baker A, Houwen R, Todorova L,

Kerkar N. Systematic review: The epidemiology,

natural history, and burden of alagille syndrome. J

Pediatr Gastroenterol Nutr 2018;67:148–56.

3. Diaz-Frias J, Kondamudi NP. Alagille Syndrome.

StatPearls 2022.

4. Gilbert MA, Spinner NB. Alagille syndrome:

Genetics and Functional Models. Curr Pathobiol

Rep 2017;5:233–41.

5. Yuan SM. Pulmonary artery pathologies in

Alagille syndrome: a meta-analysis. Postepy

Kardiol Interwencyjnej 2022;18:111–7.

6. da Palma MM, Igelman AD, Ku C, Burr A, You

JY, Place EM, et al. Characterization of the

Spectrum of Ophthalmic Changes in Patients With

Alagille Syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci

2021;62:27–27.

7. Cho JM, Oh SH, Kim HJ, Kim JS, Kim KM, Kim

GH, et al. Clinical features, outcomes, and genetic

analysis in Korean children with Alagille syndrome.

Pediatr Int 2015;57:552–7.

8. Mitchell E, Gilbert M, Loomes KM. Alagille

Syndrome. Clin Liver Dis 2018;22:625–41.

https://doi.org/10.1016/J.CLD.2018.06.001.

9. Ayoub MD, Kamath BM. Alagille Syndrome:

Diagnostic Challenges and Advances in

Management. Diagnostics (Basel) 2020;10.

10. Emerick KM, Krantz ID, Kamath BM, Darling

C, Burrowes DM, Spinner NB, et al. Intracranial

vascular abnormalities in patients with Alagille

syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;41:99–

107.

11. Kamath BM, Spinner NB, Emerick KM,

Chudley AE, Booth C, Piccoli DA, et al. Vascular

anomalies in Alagille syndrome: a significant cause

of morbidity and mortality. Circulation

2004;109:1354–8.

12. Kamath BM, Bason L, Piccoli DA, Krantz ID,

Spinner NB. Consequences of JAG1 mutations. J

Med Genet. 2003;40:891–895.

13. Ayoub MD, Kamath BM. Alagille Syndrome:

Current Understanding of Pathogenesis, and

Challenges in Diagnosis and Management. Clin

Liver Dis 2022;26:355–70.

Journal of Medical Sciences. 26 Jun, 2023 - Volume 11 | Issue 5. Electronic - ISSN: 2345-0592