Fausta Majauskaitė¹

¹Faculty of Medicine, Vilnius University, Vilnius, Lithuania

Abstract

Background: The use of oral isotretinoin for acne treatment has become revolutionary, but it is consistently associated with mucocutaneous, hepatic and depressive events, which lead to controversial opinions and fears of undesirable drug reactions. The objective of this review is to summarise the data about the side effects of oral isotretinoin in acne treatment of adults.

Aim, materials and methods: Medical publications were analysed using these databases: PubMed, Medline and Google Scholar. Certain keywords and their combinations were used to find articles and a 10-year limit was chosen as a time criterion.

Results: According to the literature, elevated liver enzymes, mucocutaneous side effects such as cheilitis, xerosis and exfoliation have established association with isotretinoin and only a trivial percent of cases address the issue of myalgias and arthralgias. No clinically or statistically significant association was observed between isotretinoin and the onset of depression. Furthermore, serious considerations should be given while treating fertile females because of isotretinoin teratogenicity.

Conclusion: Isotretinoin has commonly known side effects, but neither of them have life-threating conditions if the treatment is prescribed and supervised appropriately. More side effects and their frequency should be examined in future.

Keywords: isotretinoin, acne, side effects, vitamin A.

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

207

Medical Sciences 2021 Vol. 9 (2), p. 207-214

Adverse events in isotretinoin administration on acne

patients: a literature review

Fausta Majauskaitė

1

1

Faculty of Medicine, Vilnius University, Vilnius, Lithuania

Abstract

Background: The use of oral isotretinoin for acne treatment has become revolutionary, but it is consistently

associated with mucocutaneous, hepatic and depressive events, which lead to controversial opinions and

fears of undesirable drug reactions. The objective of this review is to summarise the data about the side

effects of oral isotretinoin in acne treatment of adults.

Aim, materials and methods: Medical publications were analysed using these databases: PubMed,

Medline and Google Scholar. Certain keywords and their combinations were used to find articles and a 10-

year limit was chosen as a time criterion.

Results: According to the literature, elevated liver enzymes, mucocutaneous side effects such as cheilitis,

xerosis and exfoliation have established association with isotretinoin and only a trivial percent of cases

address the issue of myalgias and arthralgias. No clinically or statistically significant association was

observed between isotretinoin and the onset of depression. Furthermore, serious considerations should be

given while treating fertile females because of isotretinoin teratogenicity.

Conclusion: Isotretinoin has commonly known side effects, but neither of them have life-threating

conditions if the treatment is prescribed and supervised appropriately. More side effects and their frequency

should be examined in future.

Keywords: isotretinoin, acne, side effects, vitamin A.

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

208

Šalutiniai reiškiniai aknės gydyme izotretinoinu: literatūros

apžvalga

Fausta Majauskaitė

1

1

Vilniaus universitetas, Medicinos fakultetas, Vilnius, Lietuva

SANTRAUKA

Įvadas: Nors sisteminio izotretinoino naudojimas aknės gydyme tapo revoliucija, šis vaistas neretai

asocijuojamas su mukokutaniniais, kepenų fermentų padidėjimo ir nuotaikų sutrikimų reiškiniais, kurių

pasireiškimas gydymo metu, sukelia kontraversiškų nuomonių ir baimių dėl vaisto saugumo ir patikimumo

gydant aknę. Šios literatūros apžvalgos tikslas yra apibendrinti literatūroje randamą informaciją apie

suaugusiųjų aknės gydymo sisteminiu izotretinoinu pašalinius reiškinius.

Metodai: Medicininės publikacijos buvo analizuojamos naudojant PubMed, Medline ir Google Scholar

duomenų bazes. Literatūrai atrinkti naudoti pasirinkti raktažodžiai ir laiko kriterijus – ne senesnės nei 10

metų publikacijos.

Rezultatai: Literatūros duomenimis, kepenų fermentų padidėjimas, mukokutaniniai pažeidimai, tokie kaip

cheilitas, kserozė ar eksfoliacijos, yra gerai žinomi ir dažnai pasitaikantys nepageidaujami reiškiniai, gydant

akne sergančius pacientus izotretinoinu Tačiau tik keliems procentams gydomųjų pasitaiko mialgijos ir

artralgijos. Nepastebėtas kliniškai ar statistiškai reikšmingas ryšys tarp gydymo izotretinoinu ir depresijos

atsiradimo. Taip pat dėl didelio medikamento teratogeniškumo svarbu laikytis atsargumo gydant vaisingo

amžiaus moteris.

Išvados: Jei gydymas yra paskiriamas ir prižiūrimas tinkamai, pasireiškiančios izotretinoino šalutinės

reakcijos nesukelia gyvybei grėsmingų būklių. Daugiau nepageidaujamų reiškinių ir jų pasireiškimo

dažnumas turėtų būti tiriami ateityje.

Raktažodžiai: izotretinoinas, aknė, šalutiniai reiškiniai, vitaminas A.

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

209

Įvadas

Aknė – labai dažna ir neretai subjaurojanti liga,

daugiau ar mažiau paveikianti daugelį

jaunuolių, taip pat ir vidutinio amžiaus žmonių.

Ji turi neigiamą poveikį žmogaus sveikatai ir

gyvenimo kokybei: skatina socialinę izoliaciją,

depresiją, obsesinius-kompulsinius simptomus,

todėl reikalauja tinkamo gydymo. [1, 2]

Pacientų, sergančių sunkia akne, tyrimas

Europoje atskleidė, kad net 23% reiškėsi

depresiniai simptomai. [3] Ligos etiologija

kompleksinė – būdingi sutrikę keratinizacijos

procesai, hormonų disfunkcija, bakterijų

augimas ir imuninės hiperjautrumo reakcijos.

[4]

13-cis-retinoinė rūgštis, dar žinoma kaip

izotretinoinas yra pirmosios kartos

nearomatinių retinoidų beta-karotenas

(provitaminas A). [1] Nors pirmą kartą

susintetintas dar 1955 m., o Europoje psoriazei

gydyti pradėtas naudoti dar 1973 m., tik nuo

1982 metų kaip sisteminis preparatas

naudojamas vidutinei ar sunkiai aknei gydyti.

[1, 2, 5, 6] Iki šiol oralinis izotretinoinas yra

laikomas ,,aukso standartu“ aknės gydyme. [1]

Sintetinis vitamino – A derivatas veikia

pagrindines patogenezines grandis: supresuoja

sebumo produkciją, inicijuoja komedolizę,

slopina monocitų chemotaksio indukuotą

uždegimą. [2, 4, 5, 7]

Nors sisteminių retinoidų efektyvumas gydant

daug dermatologinių ligų yra žinomas, jų

naudojimas yra ribotas dėl baimės sulaukti

galimų šalutinių reiškinių. Tiek medikų, tiek

pacientų tarpe yra suformuota nemažai mitų

apie izotretinoino sukeliamas nepageidaujamas

reakcijas. Šios literatūros apžvalgos tikslas yra

apibendrinti literatūroje randamą informaciją

apie suaugusiųjų aknės gydymo sisteminiu

izotretinoinu pašalinius reiškinius.

Veikimas

Izotretinoinas veikia visas keturias pagrindines

ligos patogenezines grandis: lėtina

hiperkeratinizaciją ir komedogenezę;

mažindamas liaukų dydį ir aktyvumą,

supresuoja sebogenezę; mažindamas sebumo

kiekį lėtina uždegimo sukėlėjo Cutibacterium

acnes (anksčiau vadinta Propionibacterium

acnes) proliferaciją; moduliuoja vietinį

uždegimą slopindamas Toll-like 2 ir 4 (TLR-2 ir

4) membranos receptorius keratinocituose,

sebocituose, monocituose ir imuninėse

ląstelėse. Priešuždegiminis efektas taip pat

pasireiškia dėl neutrofilų ir monocitų

chemotaksio inhibicijos. [5, 8, 9]

Retinoidai taip pat pasižymi

imunomoduliacinėmis ir priešnavikinėmis

savybėmis, reguliuoja ląstelių augimą ir

diferenciaciją, indukuoja sebocitų apoptozę,

neveikdami epidermio ląstelių, stimuliuoja

angiogenezę ir kolageno sintezę. [1]

Izotretinoino poveikis įvairioms organizmo

ląstelėms turi ne tik laukiamą teigiamą poveikį,

bet yra ir nepageidaujamų šalutinių reiškinių

priežastis: dėl veikimo į nervinio vamzdelio

ląsteles pasireiškia teratogeniškas poveikis;

veikdamas hipokampo ląsteles lėtina

hipokampo neurogenezę ir inicijuoja depresiją;

poveikis raumenų ląstelėms pasireiškia

kreatinfosfokinazės išskyrimu; esant reakcijoms

hepatocituose – stebimas transaminazių kiekio

padidėjimas, o akių sausumas pasireiškia dėl

laikinos meibomo liaukų disfunkcijos. [8]

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

210

Šalutinių reiškinių mitai ir realybė

Šalutiniai reiškiniai dažniau pasitaiko kai

gydymui skiriamos didesnės paros dozės. [1, 10]

Rekomenduojama paros dozė 0.5-1

mg/kg/dieną yra gerai toleruojama daugumos

pacientų [4, 11], tačiau skiriant ir tokią dozę

galimi labai įvairūs sisteminio aknės gydymo

izotretinoinu šalutiniai reiškiniai. Europoje

atlikto tyrimo metu buvo užfiksuota net 40

skirtingų nepageidaujamų reakcijų į gydymą.

[1] Tačiau dažniausiai pasitaikančios yra šios:

lūpų sausumas, kserozė, veido eritema,

kraujavimai iš nosies, cheilitas, mialgijos, odos

niežulys ir eksfoliacijos. [1, 4, 12] Taip pat

neretai pasitaikė akių sausumas, galvos

skausmas, padidėję lipidų ir kepenų fermentų

kiekiai. [5]

Mukokutaninis pasireiškimas. Nors dauguma

atliktų tyrimų nustatė, kad cheilitas yra

dažniausias pastebimas šalutinis efektas (52-

95%) [1], kai kurių tyrimų metu sausos lūpos ir

oda taip pat buvo stebimi 78-92% atvejų. [4]

Nors dažnai pasireiškiantys, šie šalutiniai

reiškiniai yra gerai toleruojami, žymiai

neblogina gyvenimo kokybės, todėl pasitelkus

sukeltą diskomfortą mažinančias priemones,

gydymas būna tęsiamas. [1]

Serumo trigliceridai. Trigliceridų padidėjimas

gali būti stebimas 23.5% izotretinoinu gydomų

pacientų. [13] Pirmąsias 4 gydymo savaites

mažo (MTL), labai mažo (LMTL) tankio

lipoproteinų ir cholesterolio (Ch) kiekiai

kraujyje gali padidėti, o didelio (DTL) tankio

lipoproteinų kiekis sumažėti, tačiau per 8

savaites po gydymo nutraukimo šie rodikliai

stabilizuojasi ir grįžta į normalias ribas. [1, 4] Jei

gydymo metu serumo trigliceridai pasiekia 8.0

mmol/L – gydymas turėtų būti stabdomas dėl

padidėjusios hipertriglicerideminio pankreatito

rizikos. Ryškesni trigliceridų kiekio padidėjimai

pastebėti nutukusiems, alkoholį vartojantiems ar

šeiminę hiperlipidemijos istoriją turintiems

pacientams. [1] Vaistų sukelti pankreatitai labai

reti, todėl reguliarūs tyrimai dėl pankreatito

nerekomenduojami, tačiau svarbu stebėti

pacientus, kurių trigliceridų kiekiai neatitinka

normų ir laiku koreguoti gydymą, siekiant

išvengti galimo ūmaus hipertriglicerideminio

pankreatito. [13]

Kepenų fermentai. Retinoidai nėra kaupiami

kepenyse, bet čia metabolizuojami, todėl ir

kepenys yra galimo toksinio poveikio taikinys

[1] Nors atliktų tyrimų metu vartojant

izotretinoiną aspartat-aminotransferazės (AST)

ir alanin-aminotransferazės (ALT) kiekių

padidėjimas buvo stebimas, pokyčiai neturėjo

klinikinės reikšmės. [14] Vartojančius

izotretinoiną pacientus svarbu apklausti dėl

galimo kitų medikamentų ar žolinių preparatų

vartojimo ir informuoti, kad vartojant

nepaskirtus preparatus kartu su izotretinoinu

galimi laboratorinių kepenų fermentų kiekio

padidėjimai, kurie gali turėti įtakos gydymo

eigai ir efektyvumui. [15]

Mialgijos, artralgijos. Gaunantys dideles dozes

izotretinoino gali skųstis mialgijomis. Raumenų

ar sąnarių skausmas registruotas 2 - 5%

pacientų, gaunančių gydymą izotretinoinu > 0.5

mg/kg/dieną. Kai kuriems gali būti stebimas ir

kreatinin fosfokinazės (CPK) padidėjimas bei

karščiavimas, tačiau tai gali būti ir nesusiję su

izotretinoino poveikiu. [16] Svarbu pabrėžti,

kad izotretinoino indukuotas raumenų skausmas

negali būti susijęs su raumenų jėgos ar

darbingumo sumažėjimu ir atsiradus raumenų

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

211

veiklos sutrikimo požymių būtinas tolimesnis

ištyrimas dėl kitų tokio pažeidimo atsiradimo

priežasčių. [17]

Depresija ir nuotaikos sutrikimai. Atliktos

meta-analizės neparodė statistiškai ar kliniškai

reikšmingo ryšio tarp depresijos ir gydymo

izotretinoinu [17–19], priešingai, yra žinoma,

kad izotretinoinas nesukelia depresijos bendroje

populiacijoje. [3] Tačiau literatūroje pasitaiko

aprašomų atvejų pacientų, kuriems gydymo

izotretinoinu metu pasireiškė netikėti nuotaikos

svyravimai. Viso to galima išvengti teisingai

informuojant pacientą ir jo šeimą apie galimus

nuotaikos svyravimus gydymo metu ir mokant

kaip tokius simptomus atpažinti ir su jais

tvarkytis. [17] Taip pat pastebėtas ryšys tarp

didelių dozių ar ilgalaikio izotretinoino skyrimo

ir folio rūgšties trūkumo, todėl esant ilgam ar

didelių dozių gydymui, rekomenduojama

apsvarstyti papilomą folio rūgšties terapiją

tokiems pacientams. [3]

Uždegiminės žarnų ligos. Tokios asociacijos,

kaip izotretinoino sukelta uždegiminė žarnų

liga, yra paneigtos tyrimų metu. [17, 19, 20]

Viena ar dvi dozės per dieną?

Tyrimai rodo, kad izotretinoino veikimo

pusperiodis yra 19 valandų, todėl vaisto dozės

skyrimas ne kartą per dieną, o du kartus,

sumažintų vaisto kiekio organizme svyravimus

paros periode ir taip galėtų sumažinti šalutinių

reiškinių kiekį ir intensyvumą. [9] Atlikti

tyrimai neparodė statistiškai reikšmingo

klinikinio efektyvumo skirtumo tarp vaisto

dozės skyrimo per vieną ar du kartus per parą.

Nors viena per parą vaisto dozė pacientui atrodo

patikimesnis ir patogesnis gydymo būdas,

tyrimų rezultatai rodo, kad vienos dozės vaisto

per parą skyrimas yra susijęs su statistiškai

reikšmingesniu šalutinių reiškinių išsivystymų,

palyginus su tos pačios dozės skyrimu per du

kartus per parą. [4]

Rekomendacijos

Izotretinoinas lipofilinis, o bioprieinamumas yra

mažas (apie 25%), todėl, norint pagerinti

absorbciją, rekomenduojama vaistą gerti valgio

metu ir užgerti stikline vandens, siekiant

padidinti bioprieinamumą ir išvengti stemplės

dirginimo. [9, 12]

Didėjant izotretinoino naudojimui aknės ir kitų

ligų gydyme, svarbu nepamiršti teratogeninio

poveikio ir imtis visų galimų apsaugos ir

prevencijos priemonių. [19, 21] Vartojant

izotretinoiną prasidėjęs nėštumas gali vykti be

komplikacijų 65-85% atvejų, bet yra 10-20%

persileidimo ir įvairių embriopatijų (18-20%) su

kaukolės-veido, centrinės nervų sistemos,

virškinimo trakto ir kardiovaskulinėmis

anomalijomis tikimybė. [8]. Visos vaisingo

amžiaus moterys, galinčios pastoti ir

vartojančios izotretinoiną, turėtų vartoti

kontracepciją gydymo eigoje ir bent vieną

menstruacijų ciklą po gydymo izotretinoinu

nutraukimo [4], taip pat, pagal FDA

rekomendacijas kas mėnesį atlikti nėštumo

nustatymo iš šlapimo testus. [5] Dėl didelio

teratogeniškumo rekomenduojama vengti

kraujo donorystės vartojant vaistą ir bent mėnesį

po gydymo. [12]

Sisteminės apžvalgos ir meta-analizės nepateikė

reikšmingų įrodymų nuolatiniam kraujo lipidų ir

kepenų fermentų laboratoriniam sekimui

sveikiems pacientams, vartojantiems tipines

izotretinoino dozes.[5]

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

212

Jei pacientui reiškiasi depresijai būdingi

simptomai, yra depresijos šeiminė ar asmeninė

anamnezė, rekomenduojama pacientą nukreipti

psichikos sveikatos specialistui, kuris galėtų

reguliariai stebėti pacientą gydymo

izotretinoinu metu. [2, 18]

Piktybinė intrakranijinė hipertenzija pastebėta

pacientams, vartojantiems izotretinoiną kartu su

tetraciklinais, todėl pastarieji turėtų būti

neskiriami arba skiriami labai atsargiai, jei

pacientas gydomas izotretinoinu. [12]

Išvados

Nuo izotretinoino taikymo aknės gydymui

pradžios buvo taikomos įvairios gydymo dozės

ir stebimi įvairūs šalutiniai reiškiniai.

Dažniausiai pasitaikantys pašaliniai reiškiniai

yra susiję su odos ir mukozinių membranų

sausumu, kepenų fermentų ir trigliceridų

padidėjimu. Rečiau pasitaikantys - mialgijos,

artralgijos. Gydymo ryšys su depresijos

atsiradimu nestebimas. Skiriat tinkamas dozes ir

stebint gydymo eigą vaistas yra saugus vartoti,

tačiau galimas mukokutaninių simptomų

pasireiškimas, kuris lengvai toleruojamas

pacientų ir netampa gydymo nutraukimo

priežastimi.

Literatūros šaltiniai

[1] P. Brzezinski, K. Borowska, A. Chiriac,

and J. Smigielski, “Adverse effects of

isotretinoin: A large, retrospective review,”

Dermatol. Ther., vol. 30, no. 4, p. e12483,

2017, doi:

https://doi.org/10.1111/dth.12483.

[2] J. M. Oliveira, G. Sobreira, J. Velosa, D.

Telles Correia, and P. Filipe, “Association

of Isotretinoin With Depression and

Suicide: A Review of Current Literature,”

J. Cutan. Med. Surg., vol. 22, no. 1, pp. 58–

64, Jan. 2018, doi:

10.1177/1203475417719052.

[3] A. Abdelmaksoud et al., “Depression,

isotretinoin, and folic acid: A practical

review,” Dermatol. Ther., vol. 32, no. 6, p.

e13104, 2019, doi:

https://doi.org/10.1111/dth.13104.

[4] H. M. Ahmad, “Analysis of clinical

efficacy, side effects, and laboratory

changes among patients with acne vulgaris

receiving single versus twice daily dose of

oral isotretinoin,” Dermatol. Ther., vol. 28,

no. 3, pp. 151–157, 2015, doi:

https://doi.org/10.1111/dth.12213.

[5] L. K. Oge’, A. Broussard, and M. D.

Marshall, “Acne Vulgaris: Diagnosis and

Treatment,” Am. Fam. Physician, vol. 100,

no. 8, pp. 475–484, Oct. 2019.

[6] S. Metekoglu, E. Oral, C. Ucar, and M.

Akalin, “Does isotretinoin cause

depression and anxiety in acne patients?,”

Dermatol. Ther., vol. 32, no. 2, p. e12795,

2019, doi:

https://doi.org/10.1111/dth.12795.

[7] Z. G. K. İslamoğlu and H. C. Altınyazar,

“Effects of isotretinoin on the hair cycle,”

J. Cosmet. Dermatol., vol. 18, no. 2, pp.

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

213

647–651, 2019, doi:

https://doi.org/10.1111/jocd.12800.

[8] E. Bagatin et al., “Consensus on the use of

oral isotretinoin in dermatology - Brazilian

Society of Dermatology,” An. Bras.

Dermatol., vol. 95, no. Suppl 1, pp. 19–38,

2020, doi: 10.1016/j.abd.2020.09.001.

[9] H. Fallah and M. Rademaker, “Isotretinoin

in the management of acne vulgaris:

practical prescribing,” Int. J. Dermatol.,

vol. n/a, no. n/a, Aug. 2020, doi:

https://doi.org/10.1111/ijd.15089.

[10] I. A. Vallerand et al., “Efficacy and adverse

events of oral isotretinoin for acne: a

systematic review,” Br. J. Dermatol., vol.

178, no. 1, pp. 76–85, 2018, doi:

https://doi.org/10.1111/bjd.15668.

[11] M. Rademaker, “Isotretinoin: dose,

duration and relapse. What does 30 years of

usage tell us?,” Australas. J. Dermatol.,

vol. 54, no. 3, pp. 157–162, 2013, doi:

https://doi.org/10.1111/j.1440-

0960.2012.00947.x.

[12] H. D. Pile and N. M. Sadiq, “Isotretinoin,”

in StatPearls, Treasure Island (FL):

StatPearls Publishing, 2020.

[13] T. J. Hansen, S. Lucking, J. J. Miller, J. S.

Kirby, D. M. Thiboutot, and A. L.

Zaenglein, “Standardized laboratory

monitoring with use of isotretinoin in

acne,” J. Am. Acad. Dermatol., vol. 75, no.

2, pp. 323–328, Aug. 2016, doi:

10.1016/j.jaad.2016.03.019.

[14] O. Kızılyel, M. S. Metin, Ö. F. Elmas, Y.

Çayır, and A. Aktaş, “Effects of oral

isotretinoin on lipids and liver enzymes in

acne patients,” Cutis, vol. 94, no. 5, pp.

234–238, Nov. 2014.

[15] C. M. C. DeKlotz, K. D. Roby, and S. F.

Friedlander, “Dietary Supplements,

Isotretinoin, and Liver Toxicity in

Adolescents: A Retrospective Case

Series,” Pediatrics, vol. 140, no. 4, Oct.

2017, doi: 10.1542/peds.2015-2940.

[16] F. Sameem and Semira, “Isotretinoin-

induced acute severe myopathy involving

pelvic girdle muscles: A case report,”

Indian J. Pharmacol., vol. 48, no. 5, pp.

601–603, 2016, doi: 10.4103/0253-

7613.190764.

[17] J. S. Barbieri, N. Spaccarelli, D. J.

Margolis, and W. D. James, “Approaches

to limit systemic antibiotic use in acne:

Systemic alternatives, emerging topical

therapies, dietary modification, and laser

and light-based treatments,” J. Am. Acad.

Dermatol., vol. 80, no. 2, pp. 538–549, Feb.

2019, doi: 10.1016/j.jaad.2018.09.055.

[18] Y.-C. Huang and Y.-C. Cheng,

“Isotretinoin treatment for acne and risk of

depression: A systematic review and meta-

analysis,” J. Am. Acad. Dermatol., vol. 76,

no. 6, pp. 1068-1076.e9, Jun. 2017, doi:

10.1016/j.jaad.2016.12.028.

[19] M. Mwanthi and A. L. Zaenglein, “Update

in the management of acne in adolescence,”

Curr. Opin. Pediatr., vol. 30, no. 4, pp.

492–498, Aug. 2018, doi:

10.1097/MOP.0000000000000649.

[20] S. Y. Lee, M. M. Jamal, E. T. Nguyen, M.

L. Bechtold, and D. L. Nguyen, “Does

exposure to isotretinoin increase the risk

for the development of inflammatory bowel

disease? A meta-analysis,” Eur. J.

Gastroenterol. Hepatol., vol. 28, no. 2, pp.

210–216, Feb. 2016, doi:

10.1097/MEG.0000000000000496.

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

214

[21] S. Khiali, A. Gharekhani, and T. Entezari-

Maleki, “Isotretinoin; A review on the

Utilization Pattern in Pregnancy,” Adv.

Pharm. Bull., vol. 8, no. 3, Art. no. 3, Aug.

2018, doi: 10.15171/apb.2018.044.