Greta Venckutė 1, Tomas Masilionis1, Paulius Ješkevičius1
1 Faculty of Medicine, Medical Academy, Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas, Lithuania
Abstract
The acute abdomen is a common and life-threatening pathology, mostly encountered in emergency care unit, that must be recognized and started to treat immediately. The pathogenesis of acute abdomen can vary widely, from functional to organic. Drug-induced pancreatitis, one of the less common causes of the likely development of an acute abdominal condition, that is not enough talked about and might often be overlooked. Most cases of drug-induced acute pancreatitis are mild to moderate in severity, but sometimes it can even claim the lives of patients. The most important aspect for a doctor to control drug-induced pancreatitis is to determine and stop admission of the very exact drug that caused it. Sometimes this can be the biggest task because of the plenty of patient’s prescripted and over-the-counter medication. It is especially important to think about the fact in treatment of elderly patients with polypharmacy. Timely recognition of pathology and appropriate granting of aid leads to good outcomes, while cases of misdiagnosis can cause serious comlications or even death. This literature review presents theories for the development of drug-induced pancreatitis, principles of clinical manifestation, diagnostics and treatment.
Keywords: pancreatitis, drug – induced, mechanism, drugs.
Journal of Medical Sciences. June 30, 2020 - Volume 8 | Issue 18. Electronic - ISSN: 2345-0592
62
Medical Sciences 2020 Vol. 8 (18), p. 62-67
Acute drug-induced pancreatitis. Literature review
Greta Venckutė
1
, Tomas Masilionis
1
, Paulius Ješkevičius
1
1
Faculty of Medicine, Medical Academy, Lithuanian University of Health
Sciences, Kaunas, Lithuania
Abstract
The acute abdomen is a common and life-threatening pathology, mostly encountered in emergency care
unit, that must be recognized and started to treat immediately. The pathogenesis of acute abdomen can vary
widely, from functional to organic. Drug-induced pancreatitis, one of the less common causes of the likely
development of an acute abdominal condition, that is not enough talked about and might often be
overlooked. Most cases of drug-induced acute pancreatitis are mild to moderate in severity, but sometimes
it can even claim the lives of patients. The most important aspect for a doctor to control drug-induced
pancreatitis is to determine and stop admission of the very exact drug that caused it. Sometimes this can be
the biggest task because of the plenty of patient's prescripted and over-the-counter medication. It is
especially important to think about the fact in treatment of elderly patients with polypharmacy. Timely
recognition of pathology and appropriate granting of aid leads to good outcomes, while cases of
misdiagnosis can cause serious comlications or even death. This literature review presents theories for the
development of drug-induced pancreatitis, principles of clinical manifestation, diagnostics and treatment.
Keywords: pancreatitis, drug – induced, mechanism, drugs.
Journal of Medical Sciences. June 30, 2020 - Volume 8 | Issue 18. Electronic - ISSN: 2345-0592
63
Ūminis vaistų sukeltas pankreatitas. Literatūros apžvalga
Greta Venckutė
1
, Tomas Masilionis
1
, Paulius Ješkevičius
1
1
Lietuvos Sveikatos Mokslų Universitetas, Medicinos fakultetas,
Kaunas, Lietuva
Santrauka
Ūminis pilvas yra dažna ir gyvybei pavojinga, skubios pagalbos skyriuje sutinkama patologija, kuri privalo
būti kuo greičiau atpažinta ir nedelsiant pradedama gydyti. Ūmaus pilvo patogenezė gali būti labai įvairi,
nuo funkcinės iki organinės kilmės. Vaistų sukeltas pankreatitas viena iš retesnių priežasčių, dėl ko gali
išsivystyti ūmaus pilvo būklė, apie kurią yra ne daug kalbama ir dažnai užmirštama. Dauguma vaistų
sukeltų ūminio pankreatito atvejų yra lengvo ar vidutinio sunkumo, bet sunkūs ar net mirtini gali nusinešti
pacientų gyvybes. Vaistų sukelto pankreatito gydyme svarbiausias aspektas yra jį sukėlusio vaisto
nutraukimas, dėl ko labai svarbu išsiaiškinti pacientų vartojamus receptinius ir nereceptinius medikamentus
ir suprasti, kurie iš jų gali lemti kasos pažeidimą. Ypatingai svarbu pagalvoti apie tai skyriuje gydant
vyresnio amžiaus pacientus, kurių gydyme stebima polifarmacija. Laiku atpažinus patologiją ir suteikus
tinkamą pagalbą stebimos geros išeitys, tačiau netinkamos diagnostikos atvejai gali privesti ir prie mirties
ar labai sunkių komplikacijų. Šioje literatūros analizėje pateikiamos vaistų sukelto pankreatito išsivystymo
teorijos, klinikos, diagnostikos ir gydymo principai.
Raktiniai žodžiai: pankreatitas, vaistų sukeltas pankreatitas, veikimo mechanizmas, gydymas.
Epidemiologija
Vaistų sukelto pankreatito registras nėra
sekamas, todėl sunku nustatyti tikrąjį dažnį.
Visgi turimų duomenų apibendrinimai rodo, kad
nuo 0,1 iki 2% visų ūminio pankreatito atvejų
gali būti vaistų sukelti [1].
Epidemiologiniai duomenys teigia, kad vaikai,
senyvo amžiaus pacientai, moterys,
užsikrėtusieji ŽIV ir pacientai, sergantys
uždegimine žarnyno liga, turi didesnį polinkį
sirgti vaistų sukeltu pankreatitu. Vaikams rizika
gali kilti, nes kitos priežastys ir rizikos veiksniai
yra labai reti [2]. Vyresnio amžiaus pacientams
dažnai taikoma polifarmakoterapija, todėl vaistų
sąveikos gali didinti pankreatito atsiradimo
riziką [1]. Pacientams, sergantiems pažengusia
ŽIV infekcija, stebimas didelis pankreatito
dažnis (14%). Manoma, kad tam įtakos gali
daryti padidėjęs egzogeninių ir nozokomialinių
infekcijų, tulžies akmenų, neoplazmų ir ŽIV
gydymui vartojamų vaistų skaičius [3].
Pacientai, sergantys uždegimine žarnyno liga,
kenčia nuo padidėjusios ūminio pankreatito
rizikos dėl jų pagrindinės ligos [4].
Klinika
Pankreatitas paprastai pasireiškia pilvo skausmu,
pykinimu ir vėmimu. Simptomai priklauso nuo
pankreatito sunkumo. Pacientai su lengvu
ūminiu pankreatitu gali jausti tik minimalų
jautrumo padidėjimą pilvo palpacijos metu.
Nepaisant to, skausmas yra pastovus, dažniausiai
epigastriume ir paprastai apibūdinamas kaip
duriantis ir radijuojantis iki vidurio nugaros.
Pacientai yra neramūs ir gali gulėti prispaudę
kelius prie krūtinės (1 lentelė) [5;6].
Journal of Medical Sciences. June 30, 2020 - Volume 8 | Issue 18. Electronic - ISSN: 2345-0592
64
Ūminio pankreatito kriterijai (1 lentelė)
Ūminio pankreatito diagnozei bent du kriterijai:
• Pilvo skausmas (ūmiai prasidėjęs persistuojantis, stiprus epigastrinis skausmas, dažnai
radijuojantis į nugarą
• Serumo lipazės arba amilazės padidėjimas daugiau nei 3 kartus
• Pankreatitui specifiški radiniai MRT ar KT
Ūminis lengvas pankreatitas
• Be organų pažaidos, vietinių ar sisteminių komplikacijų
Ūminis vidutiniškai sunkus pankreatitas
• Organų nepakankamumas, pranykstantis per 48 val. arba
• Vietinės ar sisteminės komplikacijos be organų nepakankamumo
Ūminis sunkus pankreatitas
• Organų nepakankamumas, išliekantis > 48 val.
Kiti lydintys simptomai yra gelta, karščiavimas,
tachipnėja, hipoksemija ir hipotenzija. Kai
kuriems pacientams pasireiškia psichinės būklės
pokyčiai. Šis simptomas labiau būdingas vaistų
sukeltam ūmiam pankreatitui, bet taip pat gali
atsirasti dėl hipotenzijos, hipoksemijos arba dėl
masinio toksinių medžiagų išsiskyrimo iš
uždegiminės kasos [7;8].
Taip pat gali pasireikšti vietinės ar sisteminės
komplikacijos. Lokalios komplikacijos apima
skysčių kaupimąsis, kasos pseudocistą,
nekrozinių masių susidarymą. Sisteminės
komplikacijos yra blužnies venos trombozė,
pseudoaneurizma, ūmus kvėpavimo sutrikimo
sindromas ir gretutinių ligų, kaip vainikinių
arterijų liga ir lėtinė plaučių liga, paūmėjimas
[9]. Dauguma sunkių komplikacijų atsiranda per
48 valandas. 2 lentelėje yra pateiktos pagrindinės
pankreatito komplikacijos [10].
Pankreatito sukeliamos komplikacijos (2 lentelė)
Sisteminės komplikacijos:
Kvėpavimo sistema: PaO
2
/FiO
2
<300
Kardiovaskulinė sistema: sistolinis kraujo
spaudimas <90 mmHg arba pH < 7,3
Šalinimo sistema: serumo kreatininas > 170
mcmol/l
Vietinės komplikacijos:
Ūmus peripankreatinio skysčio susidarymas
Pankreatinė pseudocista
Ūmus nekrotinių masių susikaupimas
Sienelės pankreatinė nekrozė
Diagnostika
Vaistų sukelto ūminio pankreatito diagnozė
pirmiausia reikalauja ūminio pankreatito
diagnozės. Pankreatito metu lipazė ir amilazė yra
išskiriamos kasos acinarinių ląstelių dideliais
kiekiais, todėl ir dažniausiai matuojamos. Kitas
žingsnis diagnozuojant vaistų sukeltą
pankreatitą, atmesti dažniausiai vyraujančias
etiologijas, tokias kaip tulžies akmens sukeltas
pankreatitas ar etanolio sukeltas ūmus
pankreatitas. Renkant paciento anamnezę ir
nagrinėjant ligos istoriją, svarbu atkreipti dėmesį
į anksčiau nustatytus tulžies akmenis,
piktnaudžiavimą etanoliu, hiperkalcemiją,
hipertrigliceridemiją, ir traumas. Serumo
amilazės, lipazės, C – reaktyvinio baltumo,
trigliceridų, kalcio ir kepenų funkcijos tyrimai
privalo būti atlikti.
Pilvo ir endoskopinis ultragarsas atliekamas
norint įvertinti tulžies akmenis ar kitas
obstrukcinės priežastis, kaip kasos galvutės
karcinoma. Kompiuterinė tomografija atliekama,
kai pacientas patiria stiprų pilvo skausmą ir nėra
aiški tiksli skausmų priežastis arba kai įtariamos
vietinės su ūminiu pankreatitu susijusios
komplikacijos, pavyzdžiui, peritonitas.
Komplikacijų vertinimui KT efektyviausia atlikti
per 48 – 72 valandas nuo simptomų pradžios.
ERCP neturėtų būti atliekamas po ūminio
pankreatito epizodo neturint vaizdinių ar
laboratorinių choledocholitiazės įrodymų. Bet
kokie vaistai, galintys sukelti pankreatitą, turėtų
būti nutraukti arba pakeisti kitos klasės vaistu, jei
tai įmanoma. Jei pankreatitas išnyksta nutraukus
vaisto vartojimą, galima įtarti vaistų sukeltą
pankreatitą. Tolimesnis vaisto vartojimas
Journal of Medical Sciences. June 30, 2020 - Volume 8 | Issue 18. Electronic - ISSN: 2345-0592
65
galimas tik tuo atveju, jei nauda nusveria žalą. [8;
11]
Vaistų sukelto pankreatito mechanizmai
Ūminį pankreatitą sukeliančių angiotenziną
konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorių
veikimo mechanizmas yra susijęs su kasos latako
angioneurozinė edema [12]. AKF inhibitoriai
sumažina bradikinino skilimą ir tai sukelia
angioedemos išsivystymą. Dėl išsivysčiusios
kasos edemos, fermentai ir kitos toksinės
medžiagos nenuteka ir pasilikdamos kasoje
sukelia kasos audinio pažeidimą bei pankreatitą.
Taigi, angiotenzino II receptoriai gali būti
svarbūs reguliuojant kasos sekreciją ir
mikrocirkuliaciją [13].
Statinų sukelto ūminio pankreatito veikimo
mechanizmai susiję su tiesioginiu toksiniu
poveikiu į kasą ir su toksinių metabolitų
akumuliacija joje [14]. Kitas galimas pakenkimo
kelias siejasi su rabdomiolize, mialgija ir/arba
metabolizmu ar vaistų sąveika per citochromą P-
450 3A4 (CYP3A4). Pravastatinas
nemetabolizuojamas CYP3A4 sistemoje, todėl jo
sukeltas pankreatitas nustatomas rečiau nei kitų
statinų [12].
Pankreatitas, kurį sukelia estrogenai, yra susijęs
su neigiamu geriamųjų kontraceptikų ir
pakaitinės hormonų terapijos poveikiu. Viena iš
pasiūlytų teorijų teigia, kad pacientams naujai
išsivysto hipertrigliceridemija ar paūmėja esama
hipertrigliceridemija ir diagnozuojama anksčiau
nenustatyta šeiminė hiperlipoproteinemija. Kitas
mechanizmas vyksta per kasos nekrozę, kurią
sukelia hiperkoaguliuojama būsena [13;15].
Siūlomi furozemidų sukelto ūminio pankreatito
veikimo mechanizmai apima tiesioginį toksinį
poveikį kasai, diuretikų sukeltą kasos sekrecijos
stimuliaciją ir išemiją. Eksperimentinis tyrimas
parodė, kad sumažėjęs tarpląstelinis skystis
sumažina kasos kraujotaką, todėl atsiranda
išemija. Du neigiami šalutiniai
hidrochlorotiazidų poveikiai yra hiperkalcemija
ir hiperlipidemija. Dėl padidėjusios kalcio
rezorbcijos iš kaulų ir padidėjusio serume kalcio
kiekio, hidrochlorotiazidai padidina ūminio
pankreatito riziką. Hidrochlorotiazidai taip pat
gali sukelti hiperparatiroidizmą, kuris veda prie
hiperkalcemijos ir ūminio pankreatito. Galiausiai
hidrochlorotiazidai gali padidinti trigliceridų
kiekį serume, didindami ūminio pankreatito
riziką [15].
Žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) infekcija
taip pat gali sukelti ūminį pankreatitą, nes ŽIV
tiesiogiai sukelia kasos uždegimą. Labai aktyvus
antiretrovirusinis gydymas taip pat gali dalyvauti
ūminio pankreatito išsivystymo procese, nes
antiretrovirusinė terapija tiesiogiai toksiškai
veikia kasą. Proteazės inhibitoriai (PI) gali
sukelti medžiagų apykaitos sutrikimus, įskaitant
atsparumo insulinui vystymąsi, hiperglikemiją,
hipercholesterolemiją ir hipertrigliceridemiją.
Remiantis keliais tyrimais, reikšmingo ūminio
pankreatito rizika nepadidėja pradėjus gydyti
proteazės inhibitoriais [12; 16].
Siūlomi valproinės rūgšties sukelto ūmaus
pankreatito veiksniai yra tiesioginis toksinis
laisvųjų radikalų poveikis kasos audiniui ir
superoksido dismutazės, katalazės ir glutationo
peroksidazės išeikvojimas. Valproinės rūgšties
sukeltas ūmus pankreatitas gali atsirasti dėl
neadekvačios paciento organizmo reakcijos į šį
vaistą. Rizika didėja pacientams, kuriems
anksčiau buvo nustatytas padidėjęs jautrumas
vaistams [17].
Įvairūs geriamieji hipoglikeminiai vaistai, skirti
diabeto gydymui, gali sukelti ūminį pankreatitą.
GLP-1 analogų sukelto pankreatito patogenezė
nėra aiški, tačiau dabartiniai duomenys rodo, kad
adityvinis ar sinergetinis pankreatito paūmėjimas
kai vartojami GLP-1 analogai, pasireiškia
riebalų dietos fone [18]. Panašu, kad prasideda
acinarinių ląstelių hipertrofija, progresuojanti į
uždegimą sukeliančią citokinų indukciją ir
pasireiškianti kasos kraujagyslių pažeidimais
[19].
Journal of Medical Sciences. June 30, 2020 - Volume 8 | Issue 18. Electronic - ISSN: 2345-0592
66
Gydymas
Vaistų sukelto pankreatito gydymas yra toks pat,
kaip ir kitų tipų kasos uždegimų (2 lentelė) [20].
Ūminio pankreatito gydymo principai (3 lentelė)
Ūminis lengvas pankreatitas
Ūminis sunkus pankreatitas
Agresyvi rehidratacija kristaloidų infuzijomis 1l/h,
kol pasiekiamas adekvatus šlapimo išsiskyrimas.
Būtinas skausmo malšinimas, pavyzdžiui,
morfinu.
Enterinė mityba pradedama numalšinus skausmą ir
stabilizavus laboratoriniams tyrimams.
Viso gydymo metu būtina monitoruoti
hemodinamiką ir kraujo tyrimų rodiklius,
Apsvarstyti paciento gydymą intensyvios terapijos
skyriuje.
Per pirmas 48 val. draudžiamas enterinis maisto
vartojimas.
Skausmo malšinimas.
Agresyvi skysčių terapija.
Svarbu identifikuoti pankreatinę ar
peripankreatinę nekrozę.
Skirti antibiotikoterpija, jei įtariama infekcija.
Literatūros sąrašas
1. Balani AR, Grendell JH. Drug-induced
pancreatitis. Drug safety. 2008 Oct
1;31(10):823-37.
2. Sibert JR. Pancreatitis in children. A study in the
North of England. Archives of disease in
childhood. 1975 Jun 1;50(6):443-8.
3. Dutta SK, Ting CD, Lai LL. Study of prevalence,
severity, and etiological factors associated with
acute pancreatitis in patients infected with human
immunodeficiency virus. American Journal of
Gastroenterology. 1997 Nov 1;92(11).
4. Munk EM, Pedersen L, Floyd A, Nørgård B,
Rasmussen HH, Sørensen HT. Inflammatory
bowel diseases, 5-aminosalicylic acid and
sulfasalazine treatment and risk of acute
pancreatitis: a population-based case-control
study. American Journal of Gastroenterology.
2004 May 1;99(5):884-8.
5. Silen W, Cope Z. Cope's early diagnosis of the
acute abdomen. Oxford University Press, USA;
2005.
6. Mitchell RM, Byrne MF, Baillie J. Pancreatitis.
The Lancet. 2003 Apr 26;361(9367):1447-55.
7. Swaroop VS, Chari ST, Clain JE. Severe acute
pancreatitis. Jama. 2004 Jun 16;291(23):2865-8.
8. Badalov N, Baradarian R, Iswara K, Li J,
Steinberg W, Tenner S. Drug-induced acute
pancreatitis: an evidence-based review. Clin
Gastroenterol Hepatol. 2007 Jun;5(6):648-667;
quiz 644.
9. Pitchumoni CS, Agarwal N, Jain NK. Systemic
complications of acute pancreatitis. American
Journal of Gastroenterology. 1988 Jun 1;83(6).
10. Nadkarni NA, Khanna S, Vege SS. Splanchnic
venous thrombosis and pancreatitis. Pancreas.
2013 Aug 1;42(6):924-31.
11. De Bernardinis M, Violi V, Roncoroni L, Boselli
AS, Giunta A, Peracchia A. Discriminant power
and information content of Ranson's prognostic
signs in acute pancreatitis: a meta-analytic study.
Critical care medicine. 1999 Oct 1;27(10):2272-
83.
12. Kaurich T. Drug-induced acute pancreatitis.
InBaylor University Medical Center Proceedings
2008 Jan 1 (Vol. 21, No. 1, pp. 77-81). Taylor &
Francis.
13. Griesbacher T. Kallikrein-kinin system in acute
pancreatitis: potential of B2-bradykinin
antagonists and kallikrein inhibitors.
Pharmacology. 2000;60(3):113-20.
14. Thisted H, Jacobsen J, Munk EM, Nørgård B,
Friis S, McLaughlin JK, Sørensen HT, Johnsen
SP. Statins and the risk of acute pancreatitis: a
population‐based case–control study.
Alimentary pharmacology & therapeutics. 2006
Jan;23(1):185-90.
15. Underwood TW, Frye CB. Drug-induced
pancreatitis. Clinical pharmacy. 1993
Jun;12(6):440-8.
16. Forsmark CE, Baillie J. AGA Institute technical
review on acute pancreatitis. Revista de
gastroenterologia de Mexico. 2007;72(3):257-
81.
17. Sinclair DB, Berg M, Breault R. Valproic acid—
induced pancreatitis in childhood epilepsy: case
series and review. Journal of child neurology.
2004 Jul;19(7):498-502.
Journal of Medical Sciences. June 30, 2020 - Volume 8 | Issue 18. Electronic - ISSN: 2345-0592
67
18. Alves C, Batel-Marques F, Macedo AF. A meta-
analysis of serious adverse events reported with
exenatide and liraglutide: acute pancreatitis and
cancer. Diabetes research and clinical practice.
2012 Nov 1;98(2):271-84.
19. Rouse R, Xu L, Stewart S, Zhang J. High fat diet
and GLP-1 drugs induce pancreatic injury in
mice. Toxicology and applied pharmacology.
2014 Apr 15;276(2):104-14.
20. Carroll JK, Herrick B, Gipson T, Lee SP. Acute
pancreatitis: diagnosis, prognosis, and treatment.
American family physician. 2007 May
15;75(10):1513-20.