Eglė Kymantaitė¹

¹Vilnius University, Faculty of Medicine Vilnius, Lithuania

Abstract

Wilson’s disease is an autosomal recessive disease that causes pathological accumulation of copper in the body. The most common groups of symptoms are varying degrees of liver damage, neurological symptoms, and mental disorders. There is no single diagnostic test to confirm the diagnosis, and a comprehensive test is needed to diagnose the disease. The gold standard of treatment is pharmacotherapy of copper-binding chelates. The drugs currently in use have a high number of adverse reactions, and newer and safer treatments are constantly being sought.

Aim: To select and analyze literature sources related to innovations in the diagnosis and treatment of Wilson’s disease.

Methods: A literature review was performed based on the PubMed, ClinicalKey, and UpToDate databases. The publications were selected using the following keywords in the original language: “Wilson’s disease”, “Wilson’s disease diagnosis”, “Wilson’s disease treatment”. Exclusion criteria were: language, duplicate articles. Despite efforts to focus on publications from the last 5 years, the citation period was not limited. 63 articles were reviewed, from which 47 articles were selected for further analysis.

Results: Wilson’s disease is a rare, autosomal recessive inherited disease that disrupts copper metabolism. Complete regression of symptoms is possible with early initiation of treatment, so a thorough diagnosis and selection of the most appropriate treatment is important.

Conclusion: This literature review presents key aspects of challenges and innovation in the diagnosis and treatment of Wilson’s disease.

Keywords: Wilson’s disease, autosomal recessive disease, disorder of copper metabolism.

Journal of Medical Sciences. July 25, 2022 - Volume 10 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

44

Medical Sciences 2022 Vol. 10 (3), p. 44-51, https://doi.org/10.53453/ms.2022.07.6

Wilson's disease: challenges and innovations in diagnosis and

treatment

Eglė Kymantaitė¹

¹Vilnius University, Faculty of Medicine Vilnius, Lithuania

Abstract

Wilson's disease is an autosomal recessive disease that causes pathological accumulation of copper in the body.

The most common groups of symptoms are varying degrees of liver damage, neurological symptoms, and mental

disorders. There is no single diagnostic test to confirm the diagnosis, and a comprehensive test is needed to

diagnose the disease. The gold standard of treatment is pharmacotherapy of copper-binding chelates. The drugs

currently in use have a high number of adverse reactions, and newer and safer treatments are constantly being

sought.

Aim: To select and analyze literature sources related to innovations in the diagnosis and treatment of Wilson's

disease.

Methods: A literature review was performed based on the PubMed, ClinicalKey, and UpToDate databases. The

publications were selected using the following keywords in the original language: "Wilson's disease", "Wilson's

disease diagnosis", "Wilson's disease treatment". Exclusion criteria were: language, duplicate articles. Despite

efforts to focus on publications from the last 5 years, the citation period was not limited. 63 articles were reviewed,

from which 47 articles were selected for further analysis.

Results: Wilson's disease is a rare, autosomal recessive inherited disease that disrupts copper metabolism.

Complete regression of symptoms is possible with early initiation of treatment, so a thorough diagnosis and

selection of the most appropriate treatment is important.

Conclusion: This literature review presents key aspects of challenges and innovation in the diagnosis and

treatment of Wilson's disease.

Keywords: Wilson’s disease, autosomal recessive disease, disorder of copper metabolism.

Journal of Medical Sciences. July 25, 2022 - Volume 10 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

45

Vilsono liga: diagnostikos ir gydymo iššūkiai bei naujovės

Eglė Kymantaitė¹

¹Vilniaus Universitetas, Medicinos fakultetas Vilnius, Lietuva

Santrauka

Vilsono liga yra autosominiu recesyviniu būdu paveldima liga, kuri lemia patologinį vario kaupimąsi organizme.

Dažniausios simptomų grupės yra įvairaus laipsnio kepenų pažeidimas, neurologiniai simptomai ir psichikos

sutrikimai. Diagnozę patvirtinančio vieno diagnostinio tyrimo nėra, reikalinga įvairiapusis ištyrimas nustatyti šiai

ligai. Auksinis gydymo standartas yra farmakoterapija varį surišantys chelatais. Šiuo metu naudojami preparatai

turi daug nepageidaujamų reakcijų, todėl nuolat ieškomi naujesni ir saugesni gydymo metodai.

Tikslas: atrinkti ir išanalizuoti literatūros šaltinius, susijusius su Vilsono ligos diagnostikos ir gydymo

naujovėmis.

Metodika: literatūros apžvalga buvo atlikta remiantis „PubMed“, „ClinicalKey“ ir „UpToDate“ duomenų

bazėmis. Publikacijos rinktos naudojant šiuos raktažodžius originalo kalba: „Vilsono liga“ „Vilsono ligos

diagnostika“, „Vilsono ligos gydymas”. Atmetimo kriterijai buvo: kalba, besidubliuojantys straipsniai. Nepaisant

to, kad stengtasi koncentruotis į paskutinių 5 metų publikacijas, citavimo laikotarpis nebuvo ribojamas. Peržvelgta

63 straipsnių, iš kurių atrinkta 47 straipsniai tolimesnei analizei.

Rezultatai: Vilsono liga yra reta, autosominiu recesyviniu būdu paveldima liga, kuri sutrikdo vario apykaitą.

Anksti pradėjus gydymą, galima visiška simptomų regresija, tad svarbu atlikti išsamią diagnostiką ir parinkti

tinkamiausią gydymo metodą.

Išvados: Ši literatūros apžvalga pateikia svarbiausius aspektus apie Vilsono ligos diagnostikos ir gydymo iššūkius

ir naujoves.

Raktažodžiai: Vilsono liga, autosominė recesyvinė liga, vario apykaitos sutrikimas.

Journal of Medical Sciences. July 25, 2022 - Volume 10 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

46

Įžanga

Vilsono liga arba hepatolentikulinė degeneracija yra

autosominiu recesyviniu būdu paveldima liga, kuri

sutrikdo vario apykaitą ir lemia patologinį vario

kaupimąsi organizme, ypač kepenyse ir smegenyse

[1]. Sergant šia liga, sutrinka vario

transmembraninis transportas hepatocituose ir jo

eliminacija. Varis nebepašalinamas su tulžimi, todėl

nuolat susidaro teigiamas vario balansas [2-5]. Varis

daugiausiai kaupiasi kepenyse. Toks patologinis

kaupimasis sukelia kepenų audinio nekrozę,

uždegimą ir cirozę [6]. Taip pat varis kaupiasi ir

galvos smegenyse, dažniausiai pamato

branduoliuose [3]. Be šių organų pažeidimo Vilsono

ligos metu stebimas vario kaupimasis akyse,

inkstuose [7].

Nors liga yra paveldima, tačiau pirmieji simptomai

atsiranda 2-3 dešimtmetyje [1]. Tipišką Vilsono

ligos kliniką sudaro kepenų, neurologiniai ir

psichikos simptomai [8]. Kepenų pažeidimas gali

pasireikšti įvairia forma: lėtiniu aktyviuoju hepatitu,

ūminiu ar žaibiniu hepatitu, kepenų ciroze [9,10].

Neurologiniai simptomai prasideda ir progresuoja iš

lėto [11]. Didžiausią dalį jų sudaro judėjimo

sutrikimai. Paprastai būna galūnių ar galvos

tremoras ir generalizuotas judesių sulėtėjimas -

parkinsonizmo sindromas [12, 13]. Tremoras gali

būti veiksmo, posturalinis ir ramybės. Vėliau gali

pasireikšti dizartrija, distonija. Pasitaiko chorėjinių

ir distoninių galūnių judesių [14-16]. Maždaug 30 -

40 proc. pacientų gali pasireikšti įvairių psichikos

simptomų [17]. Dažniausiai Vilsono liga

manifestuoja emociniais sutrikimais: depresija arba

manija [6]. Sunkiais atvejais psichikos pažeidimas

progresuoja iki psichozių atsiradimo, katatonijos

[9].

Be šių 3 pagrindinių simptomų grupių, sergantiems

Vilsono liga būdinga Kayser-Fleisher žiedas (arba

“saulėgrąžos katarakta”) [18,19]. Tai yra požymis,

kuriam būdinga žalsvai pilkos ar rusvos spalvos

pigmentinių granulių sankaupos ragenos Descemeto

membranoje. Šis požymis gali būti matomas plyšine

lempa [20]. Taip pat Vilsono ligos metu gali būti

pažeisti inkstų kanalėliai, dėl ko gali atsirasti

Fankoni sindromas. Be to gali atsirasti inkstų, tulžies

puslės akmenų, osteoporozė, artritai, moterims gali

pasireikšti oligorėja ar amenorėja [21].

Šiame straipsnyje bus apžvelgiami sunkumai,

kylantys diagnozuojant ir gydant Vilsono ligą, bei

bus aptarti nauji gydymo metodai.

Metodika

Atlikta sisteminė literatūros apžvalga, kurios metu

atrinkti straipsniai, aprašantys Vilsono ligos

diagnostikos ir gydymo naujoves. Literatūros

apžvalga atlikta remiantis „PubMed “,

„ClinicalKey“ ir „UpToDate“ duomenų bazėmis,

atrenkant publikacijas anglų bei lietuvių kalba,

naudojant raktažodžius: „Vilsono liga“ „Vilsono

ligos diagnostika“, „Vilsono ligos gydymas”.

Atlikta 63 straipsnių apžvalga. Atmetimo kriterijai

buvo: kalba, besidubliuojantys straipsniai.

Nepaisant to, kad stengtasi koncentruotis į

paskutinių 5 metų publikacijas, citavimo laikotarpis

nebuvo ribojamas. Iš šių publikacijų atrinkta 47

straipsnių.

Diskusija

Diagnostika

Dėl įvairaus pasireiškimo amžiaus ir nespecifinių

simptomų, reikalingas ypatingas dėmesys

diagnozuojant šią ligą. Uždelstas diagnozavimas

gali lemti hepatinių ir neurologinių simptomų

progresavimą ir bendros prognozės blogėjimą [22].

Geriausia rezultatai yra gaunami, kuomet gydymas

pradedamas praėjus mažiau nei 1 mėnesiui nuo

simptomų atsiradimo [18]. Kuomet gydymas

uždelsiamas iki pusės metų, maždaug tik penktadalis

pacientų pasiekia palankių rezultatų ir išvengia

negalios [18-21].

Journal of Medical Sciences. July 25, 2022 - Volume 10 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

47

Vilsono ligos diagnostika pagrinde yra paremta

laboratoriniais tyrimais. Šioje dalyje aptarsime

įvairių Vilsono ligos diagnostikos metodų

privalumus ir trūkumus.

Pirmas žingsnis, norint diagnozuot šią patologiją,

yra plazmos ceruloplazmino kiekio nustatymas [18].

Tai yra atrankinis tyrimo metodas ir net žemi šio

baltymo kiekiai negali patvirtinti diagnozės, todėl

reikalingi papildomi tyrimai. Mažas ceruloplazmino

kiekis serume (<20 mg/dL (200 mg/l arba 2,83

μmol/L)) yra suderinami su Vilsono ligos diagnoze,

tačiau šio tyrimo diagnostinė vertė yra maža [30].

Šis baltymas egzistuoja kaip holoceruloplazminas -

susijęs su variu, ir apoceruloplazminas, kuriame

vario nėra [31]. Beveik išimtinai šis baltymas

matuojamas antikūnais pagrįstais

radioimunologiniais tyrimais, kurie negali atskirti

šių dviejų ceruloplazmino izoformų, todėl

pervertinamas varį surišančio baltymo kiekis

plazmoje. Ceruloplazmino kiekis serume taip pat

gali būti matuojamas fermentiniu būdu pagal jų nuo

vario priklausomą oksidazės aktyvumą [20]. Šis

tyrimas gali atskirti apoceruloplazminą ir

holoceruloplazminą, tačiau jis nėra plačiai

prieinamas. Ceruloplazminas taip pat yra

uždegiminis baltymas, todėl jis gali reaguot į

įvairius organizme vykstančius uždegimus, dėl to

galimi klaidingi neigiami tyrimų rezultatai [23].

Taip pat šis baltymas reaguoja į estrogenų kiekį.

Esant padidėjusiam estrogenų kiekiui, naudojant

kontraceptines tabletes ar pakaitinę estrogenų

terapiją, randamos didesnės ceruloplazmino

koncentracijos [33]. Ženkliai sumažėjęs

ceruloplazmino kiekis <5 mg/dl stipriai koreliuoja

su Vilsono liga, tačiau tokias mažas vertes gali lemti

yra ryškus vario trūkumas [34,35].

Vienas pagrindinių diagnostikos metodų yra vario

kiekio paros šlapime nustatymas. Kuomet vario

kiekis paros šlapime viršija 100 μg, laikoma, kad

Vilsono liga yra diagnozuota [8]. Tačiau šis rodiklis

yra naudingas tuomet, kai pasireiškia tik

neurologiniai ir psichiatriniai simptomai [34].

Padidėjusios vario vertės paros šlapime gali

pasireikšti ir sergant autoimuniniu hepatitu ar esant

lėtinei cholestazei. Todėl, pasireiškus hepatiniams

simptomams, svarbu diferencijuoti šias patologijas

nuo Vilsono ligos ir atlikti papildomus tyrimus [8,

30]. Normalus vario kiekis paros šlapime,

priklausomai nuo įvairių laboratorijų, varijuoja

mažiau 40 ar 50 μg/24 val. Esant šioms vertėms,

Vilsono liga atmetama. Ribinės vertės tarp 40-50 ir

100 μg/24 val. gali būti stebimos heterozigotams

(nešiotojams), todėl šiems asmenims yra reikalingas

tolimesnis ištyrimas. Vario kiekio paros šlapime

stebėjimas taip pat yra naudojamas ir vertinti

gydymo efektyvumą [36].

Kitas įprastinis testas yra Kayser-Fleisher žiedo

paieška plyšine lempa [18]. Šis požymis yra beveik

visada, kuomet yra neurologinių ir psichikos

sutrikimų. Tačiau esant hepatinei Vilsono ligos

formai, tik pusei pacientų pasireiškia šis požymis

[36]. Taip pat Kayser-Fleisher žiedas nėra Vilsono

ligai specifinis požymis ir jis gali pasireikšti esant

pirminei biliarinei cholestazei cholestazei [30].

Esant neurologiniams ir psichikos sutrikimams

pakankamas diagnostinis metodas yra vario kiekio

nustatymas paros šlapime [18]. Tačiau vyraujant

hepatiniams simptomams, aukso standartu laikomas

yra vario kiekio nustatymas kepenų bioptate [20].

Vilsono ligos metu vario kiekis turi viršyti 200 - 250

μg Cu/g sauso medžiagos. Normali vario

koncentracija kepenyse retai viršija 50 μg/g (0,8

μmol/g) sauso audinio svorio [36].

Struktūriniai ir funkciniai neurovizualiniai tyrimai

taip pat gali būti naudingi diagnozuojant Vilsono

ligą [37]. Magnetinio rezonanso tomografija (MRT)

gali nustatyti smegenų anomalijas iš esmės visiems

pacientams, sergantiems šia patologija, kuriems

pasireiškia neurologiniai simptomai. Tačiau rasti

pakitimai nėra specifiški tik Vilsono ligai. MRT T2

Journal of Medical Sciences. July 25, 2022 - Volume 10 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

48

svertiniuose vaizduose stebimas kiauto (putamen),

dryžuotojo kūno (striatum) ir blyškiojo kamuolio

(globus pallidus) hiperintensyvumas [38]. Taip pat

stebimas hiperintensinis signalas vidurinėse

smegenyse, juodojoje medžiagoje (substantia nigra)

ir raudonajame branduolyje (nucleus ruber), kuris

dar yra vadinamas “pandos ženklu” ir yra

budingiausias Vilsono liga sergantiems pacientams

[39]. Plačiai išplitę baltosios medžiagos pakitimai,

primenantys leukodistrofiją, dažniausiai yra susiję

su bloga ligos prognoze [34]. Vėlyvose Vilsono

ligos stadijose stebima smegenų atrofija. Esant tik

kepenų pakenkimui, reikšmingų pokyčių pamato

branduoliuose nestebima [38].

Iš funkcinių neurovizualinių tyrimų yra naudojamas

SPECT tyrimas (vienos fotonų emisijos

kompiuterinė tomografija - single-photon emission

computerized tomography) [40]. Šis tyrimas padeda

nustatyti presinapsinių ir posinapsinių

dopaminerginių receptorių anomalijas dryžuotame

kūne. Šis požymis yra gana specifiškas Vilsono

ligai, kadangi kitos neurodegeneracinės ligos,

veikiančios dopaminerginę sistemą, paveikia arba

presinapsinius, arba posinapsinius receptorius [3].

Kepenų pažeidimo įvertinimui naudojami

ultragarso, kompiuterinės tomografijos (KT) ir

MRT vaizdiniai tyrimai [30]. Sergant Vilsono liga

dažniausiai stebimas nespecifinis kepenų

pažeidimas, hepatitas ar kepenų cirozė. Pažengusios

ligos atvejais galima stebėti vario sankaupas -

mazgines infiltracijas [10]. Taip pat vienas iš

neinvazinių tyrimo metodų yra naudojamas

ultragarso ar MRT elastografija. Tai daug žadantis

tyrimo metodas, kuris leidžia stebėti fibrozinius

pokyčius kepenyse, tiek progresuojant ligai, tiek

vertinant atsaką į gydymą [32].

Gydymas

Vilsono ligos gydymo tikslai yra sumažinti vario

perteklių ir palaikyti neigiamą vario balansą [9].

Gydymas pradedamas atsiradus simptomams ir yra

tęsiamas visą gyvenimą. Pagrindinė vaistų grupė yra

chelatai [1]. Šiai vaistų grupei priklauso d-

penicilaminas ir trientinas, kurie suriša varį ir

skatina jo pasišalinimą su šlapimu [10].

Be chelatų gydymui dar yra naudojamas cinkas [27].

Jo veikimo principas yra vario absorbcijos žarnyne

slopinimas, taip sumažinamas vario pasisavinimas

su maistu. Taip pat cinkas yra saugus ir jo dozės

nereikia koreguoti nėštumo metu [41].

Tačiau su anksčiau minėtu gydymu atsiranda keletas

sunkumų. Kai kuriems pacientams net ir laiku

pradėjus gydymą, galimas būklės, ypač

neurologinės, pablogėjimas [19]. Manomas šios

būklės atsiradimo mechanizmas yra greitas vario

mobilizavimas iš kepenų, dėl to kraujyje padidėja

laisvo vario kiekis, kuris sukelia neurologinius

simptomus [42]. Šis poveikis dažniau pasireiškia

gydant d-penicilaminu (iki 50 proc.) negu trientinu

(10-15 proc.) [19]. Taip pat gydant d-penicilaminu

gali pasireikšti nepageidaujami požymiai tokie kaip:

karščiavimas, į vilkligę panašūs simptomai,

nefrozinis sindromas, kaulų čiulpų slopinimas [29].

Trientinas yra geriau toleruojamas, retai pasireiškia

nefrozinis sindromas ar aplazinė anemija [1].

Esant galutinės stadijos kepenų nepakankamumui,

indikuotina atlikti kepenų transplantaciją. Po jos

hepatinė patologija išnyksta, tačiau tik daliai

pacientų regresuoja ir neurologiniai simptomai [25].

Dėl šių nepageidaujamų požymių Vilsono ligos

gydymo algoritmai yra nuolat peržiūrimi bei

ieškoma naujų farmakoterapijos galimybių.

Amonio tetratiomolibdatas (TM) šiuo metu yra

plačiai tiriamas ir šiuo metu yra vienas

perspektyviausių farmakologinių medžiagų Vilsono

ligai gydyti, kuris ypač efektyvus pacientams su

Journal of Medical Sciences. July 25, 2022 - Volume 10 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

49

neurologiniais simptomais [43]. Šio vaisto

mechanizmas gali būti dvigubas, priklausomai nuo

to, ar jis vartojamas su maistu, ar be jo. Vartojant

tarp valgių, šis preparatas sudaro junginius su kraujo

plazmoje esančiu variu, kuris nusėda kepenyse ir

tampa biologiškai neefektyvus. Vartojant su maistu,

TM sudaro kompleksus su maiste esančiu variu,

kuris negali būti absorbuojamas žarnyne [42]. Kol

kas TM daugiausiai yra tirtas su neurologinių

simptomų turinčiais pacientais. Šis preparatas buvo

lyginamas su trientinu, taikant dvigubai aklą testą.

Ketvirtadaliui pacientų, gydytų trientinu, buvo

stebėtas neurologinis pablogėjimas, o, vartojant TM,

ši problema pastebėta tik 4% pacientų [42].

Taip pat šiuo metu yra kuriami nauji, organams

specifiški vaistai [44]. Pagrindinis vario apykaitoje

dalyvaujantis organas yra kepenys. Todėl viena iš

naujai kuriamų vaistų krypčių ir yra chelatai,

turintys didelį afinitetą kepenims ir surišantys varį

hepatocituose [45]. Manoma, kad šis veikimo

mechanizmas apsaugos nuo sisteminio toksiškumo,

kuris atsiranda išsiskyrus per dideliam vario kiekiui

iš hepatocitų [6]. Šiuo veikimo mechanizmu yra

paremtas nauja chelatų veiklioji medžiaga - cisteinu

paremtas tripodinis ligandas (A Cysteine-Based

Tripodal Chelator), kuris turi didelį afinitetą kepenų

receptoriams, todėl yra specifiškas hepatocitams. Su

šia medžiaga vis dar yra atliekami ikiklinikiniai

tyrimai, tačiau tai yra daug žadanti sritis, kuri leistų

išvengti sisteminio toksiškumo gydant Vilsono ligą

[45].

Ląstelių terapija (Cell-based theraphy) taip pat yra

viena iš potencialių Vilsono ligos gydymo sričių

[46]. Šios ligos metu atsiradęs terminalis kepenų

nepakankamumas gali būtų gydomas kepenų

transplantacija, kuri turi neigiamų aspektų:

reikalingas donoras, visą gyvenimą naudojamas

imunosupresinis gydymas, organo atmetimo

tikimybė [32]. Šiuo metu, norint sumažinti

hepatinius simptomus ir pagerinti hepatinę vario

apykaitą, pradedama tirti žmogaus hepatocitų

transplantacija [47]. Persodinti hepatocitai gali

integruotis į kepenų parenchimą ir atkurti

hepatobiliarinį barjerą, kuris atkurtų vario šalinimą

su tulžimi. Kadangi Vilsono liga yra nulemta

mutacijų, autologinės ląstelės nebūtų tinkamos

gydymui. Daug vilčių teikia mezenchiminės

kamieninės ląstelės, kurios gali diferencijuotis į

hepatocitus [46]. Eksperimentai su žiurkėmis, kurios

turėjo ATP7B geno mutaciją ir kurioms buvo taikyta

mezenchiminių kamieninių ląstelių terapiją, parodė

sumažėjusį vario kiekį kraujo plazmoje [47]. Su šiuo

gydymo metodu vis dar yra atliekami ikiklinikiniai

tyrimai.

Apibendrinimas

Vilsono ligos diagnostika yra apsunkinta dėl

simptomų įvairovės, kurios gali imituoti kitas ligas.

Taip pat diagnozės nustatymą apsunkina vieno

diagnostikos metodo nebuvimas. Todėl diagnostikai

yra svarbus Vilsono ligos įtarimas ir įvairiapusis

ištyrimas. Šiuo metu Vilsono ligos gydymo sferoje

yra keletas daug žadančių gydymo metodų.

Tiriamos chelatų grupės, kurios turėtų mažesnį

sisteminį toksiškumą. Taip pat daug vilčių dedama į

organams specifiškus vaistus bei ląstelių terapiją.

Literatūra

1. Medici V, Rybakowski JK, Weiss KH, Schilsky

ML. Nature Reviews Disease Primers article :

Wilson disease. 2019;4:1–44.

2. Brewer GJ. Wilson’ s Disease Epidemiology ,

Pathophysiology and Treatment. 2005;19:185–92.

3. Chowrimootoo GFE, Ahmed HA, Seymour CA.

evidence for copper incorporation and defective

canalicular transport of. 1996;855:851–5.

4. Pfeiffer RF. Wilson’ s Disease. Thieme Medical

Publisher (Semin Neurol. 2007 April;27(2):123-

132).

Journal of Medical Sciences. July 25, 2022 - Volume 10 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

50

5. Purchase R. The link between copper and Wilson’

s disease. 2013;96:213–23.

6. Bandmann O, Weiss KH, Kaler SG. Wilson's

disease and other neurological copper disorders.

NIH Public Access. 2016;14:103–13.

7. Wu JXZ. Wilson ’ s Disease in China. Neurosci

Bull. Springer Singapore; 2017;33:323–30.

8. Wilson K. The Many Faces of Wilson’s Disease.

Spring-Summer 2021;33(Suppl 4):668-670.

9. Wilson N, Tilg H, Zoller H, Scherfler C, Beliveau

V, Panzer M, et al. Neurodegeneration in Hepatic

and Neurologic Wilson’s Disease. 2021;74:1117–

20.

10. Arguedas D, Stewart J, Hodgkinson S, Batchelor

J. Neurocase : The Neural Basis of Cognition A

neuropsychological comparison of siblings with

neurological versus hepatic symptoms of Wilson ’ s

Disease. Neurocase [Internet]. Psychology Press;

00:1–8. Available from:

http://dx.doi.org/10.1080/13554794.2013.878726

11. Kleine RT, Mendes IR, Pugliese IR, Miura III,

Danesi IIV, Gilda II, et al. Wilson ’ s disease : an

analysis of 28 Brazilian children. 2012;67:231–5.

12. Roberts EA, Schilsky ML. AASLD Practice

Guidelines Diagnosis and Treatment of Wilson

Disease : An Update. 2008;

13. Yealland M. Wilson ’ s disease : the problem of

delayed. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992 Aug;

55(8): 692–696.

14. Lorincz MT. Neurologic Wilson ’ s disease. Ann

N Y Acad Sci

. 2010 Jan;1184:173-87. doi: 10.1111/j.1749-

6632.2009.05109.x.

15. Shribman S, Warner TT, Dooley JS. Clinical

presentations of Wilson disease. 2019;7.

16. Mueller A, Reuner U, Landis B, Kitzler H,

Reichmann H, Hummel T. Extrapyramidal

Symptoms in Wilson ’ s Disease Are Associated

With Olfactory Dysfunction. 2006;21:1311–6.

17. Cleymaet S, Nagayoshi K, Gettings E, Faden J.

Accept us cr t. Expert Rev Neurother [Internet].

Taylor & Francis; 2019;0:1. Available from:

https://doi.org/10.1080/14737175.2019.1645009

18. Mura G, Zimbrean PC, Demelia L, Carta MG,

Mura G, Zimbrean PC, et al. International Review

of Psychiatry Psychiatric comorbidity in Wilson ’ s

disease. Int Rev Psychiatry [Internet]. Informa UK

Limited, trading as Taylor & Francis Group;

2017;0:1–18. Available from:

https://doi.org/10.1080/09540261.2017.1311845

19. Goel S, Sahay P, Maharana PK, Titiyal JS.

Ocular manifestations of Wilson ’ s disease. 2019;1–

2.

20. Leggio L, Addolorato G, Abenavoli L,

Gasbarrini G. Review Article Wilson’s disease:

Clinical Genetic and Pharmacological Findings.

2005;18:7–14.

21. Disease R. Wilson ’ s Disease : Facing the

Challenge of Diagnosing a Rare Disease. 2021;1–

24.

22. Ferenci P, Caca K, Loudianos G, Tanner S,

Sternlieb I. Diagnosis and phenotypic classi ®

cation of Wilson disease 1. 2003;139–42.

23. Ci PF. Review article : diagnosis and current

therapy of Wilson ’ s disease. 2004;157–65.

24. Bennett J, Ph D, Hahn SH, Ph D. Clinical

Molecular Diagnosis of Wilson Disease. August

2011. Seminars in Liver Disease 31(3):233-8.

DOI:10.1055/s-0031-1286054

25. Transplantation P. Diagnosis and treatment of

Wilson ’ s disease. 2002;15–9.

26. Yu XX, Gao XS, Yang XR, Han XY. MR

Imaging of the Brain in Neurologic Wilson Disease.

2019;

27. Shimizu N, Yamaguchi Y, Aoki T. Treatment

and management of Wilson ’ s disease. 1999;419–

22.

28. Aggarwal A. Reviews Advances in Treatment of

Wilson Disease. 2018 Feb 28;8:525. doi:

10.7916/D841881D. eCollection 2018.

Journal of Medical Sciences. July 25, 2022 - Volume 10 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592

51

29. Lorincz MT. Recognition and Treatment of

Neurologic Wilson ’ s Disease. 2012;538–43.

30. Rodriguez-castro KI, Hevia-urrutia FJ, Sturniolo

GC, Rodriguez-castro KI, Terme PA, Terme A, et

al. Wilson ’ s disease : A review of what we have

learned. 2015;7:2859–70.

31. Yuan X, Yang R, Wang X. Management

Perspective of Wilson ’ s Disease : Early Diagnosis

and Individualized Therapy. 2021;465–85.

32. Walshe JM, Yealland M. Wilson’s disease: the

problem of delayed diagnosis. J Neurol Neurosurg

Psychiatry. 1992;55(8):692–696.

34. Menkes JH. Menkes disease and Wilson disease:

two sides of the same copper coin. Part I: Menkes

disease. Eur J Paediatr Neurol. 1999;3(4):147–158.

34. Hedera P, Peltier A, Fink JK, Wilcock S, London

Z, Brewer GJ. Myelopolyneuropathy and

pancytopenia due to copper deficiency and high zinc

levels of unknown origin II. The denture cream is a

primary source of excessive zinc. Neurotoxicology.

2009;30(6):996–999.

35. Xu X, Pin S, Gathinji M, Fuchs R, Harris ZL.

Aceruloplasminemia: an inherited

neurodegenerative disease with impairment of iron

homeostasis. Ann N Y Acad Sci. 2004;1012:299–

305.

36. Nicastro E, Ranucci G, Vajro P, Vegnente A,

Iorio R. Re-evaluation of the diagnostic criteria for

Wilson disease in children with mild liver disease.

Hepatology. 2010;52(6):1948–1956.

37. Sinha S, Taly AB, Prashanth LK, Ravishankar S,

Arunodaya GR, Vasudev MK. Sequential MRI

changes in Wilson’s disease with de-coppering

therapy: a study of 50 patients. Br J Radiol.

2007;80(957):744–749.

38. Frota NA, Barbosa ER, Porto CS, et al.

Cognitive impairment and magnetic resonance

imaging correlations in Wilson’s disease. Acta

Neurol Scand. 2013;127(6):391–398.

39. Page RA, Davie CA, MacManus D, et al.

Clinical correlation of brain MRI and MRS

abnormalities in patients with Wilson disease.

Neurology. 2004;63(4):638–643.

40. Barthel H, Hermann W, Kluge R, et al.

Concordant pre- and postsynaptic deficits of

dopaminergic neurotransmission in neurologic

Wilson disease. AJNR Am J Neuroradiol.

2003;24(2):234–238.

41. Brewer GJ, Johnson VD, Dick RD, Hedera P,

Fink JK, Kluin KJ. Treat- ment of Wilson’s disease

with zinc. XVII: treatment during pregnancy.

Hepatology. 2000;31(2):364–370.

42. Brewer GJ, Askari F, Lorincz MT, et al.

Treatment of Wilson disease with ammonium

tetrathiomolybdate: IV. Comparison of

tetrathiomolyb- date and trientine in a double-blind

study of treatment of the neurologic presentation of

Wilson disease. Arch Neurol. 2006;63(4):521–527.

43. Brewer GJ, Hedera P, Kluin KJ, et al. Treatment

of Wilson disease with ammonium

tetrathiomolybdate: III. Initial therapy in a total of

55 neurologically affected patients and follow-up

with zinc therapy. Arch Neurol. 2003;60(3):379–

385.

44. Jullien AS, Gateau C, Lebrun C, Kieffer I,

Testemale D, Delangle P. D-Penicillamine tripodal

derivatives as efficient copper(I) chelators. Inorg

Chem. 2014;53(10):5229–5239.

45. Gateau C, Delangle P. Design of intrahepatocyte

copper(I) chela- tors as drug candidates for Wilson’s

disease. Ann N Y Acad Sci. 2014;1315(5):30–36.

46. Filippi C, Dhawan A. Current status of human

hepatocyte trans- plantation and its potential for

Wilson’s disease. Ann N Y Acad Sci.

2014;1315(5):50–55.

47. Chen S, Shao C, Dong T, et al. Transplantation

of ATP7B-transduced bone marrow mesenchymal

stem cells decreases copper overload in rats. PLoS

One. 2014;9(11):e111425.