Erikas Vasiliauskas1, Akvilė Gaupšaitė1
1Vilnius University, Faculty of Medicine
Abstract
Treatment-resistant schizophrenia (TRS) is most defined as an inadequate response in schizophrenia symptoms, despite adequate treatment with two or more antipsychotic medications. Approximately one-third of schizophrenia patients develop treatment resistant schizophrenia (TRS). The cause of TRS is unknown, as is the exact pathogenesis of the disorder. Dopamine supersensitivity and glutamatergic dysfunction are main hypotheses explaining phenomenon of treatment-resistant schizophrenia. Neuroimaging studies of TRS implies, that TRS is heterogeneous disease with different pathophysiological mechanism than treatment-responsive schizophrenia. There are no universally accepted diagnostic criteria of TRS. It is crucial to differentiate true TRS from pseudo-resistance due to inadequate treatment or misdiagnosis. Clozapine remains the “gold standard“ medication for TRS treatment. Despite that fact approximately 40-60% patients do not respond, or respond only partially, to clozapine. The combination of clozapine and mood stabilizers or non-pharmacological interventions might be effective even to clozapine-resistant patients. Augmentation of clozapine with electroconvulsive therapy probably the most effective therapy in TRS and clozapine-refractory schizophrenia. Further research is needed to understand the pathophysiology of TRS, to choose the most suitable treatment strategy.
Keywords: treatment-resistant schizophrenia, pathophysiology of schizophrenia, clozapine and clozapine augmentation therapy; schizophrenia and electroconvulsive therapy.
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
312
Medical Sciences 2021 Vol. 9 (2), p. 312-317
Treatment-resistant schizophrenia: pathogenesis and treatment
strategies
Erikas Vasiliauskas
1
, Akvilė Gaupšaitė
1
1
Vilnius University, Faculty of Medicine
Abstract
Treatment-resistant schizophrenia (TRS) is most defined as an inadequate response in schizophrenia symptoms,
despite adequate treatment with two or more antipsychotic medications. Approximately one-third of schizophrenia
patients develop treatment resistant schizophrenia (TRS). The cause of TRS is unknown, as is the exact
pathogenesis of the disorder. Dopamine supersensitivity and glutamatergic dysfunction are main hypotheses
explaining phenomenon of treatment-resistant schizophrenia. Neuroimaging studies of TRS implies, that TRS is
heterogeneous disease with different pathophysiological mechanism than treatment-responsive schizophrenia.
There are no universally accepted diagnostic criteria of TRS. It is crucial to differentiate true TRS from pseudo-
resistance due to inadequate treatment or misdiagnosis. Clozapine remains the “gold standard“ medication for TRS
treatment. Despite that fact approximately 40-60% patients do not respond, or respond only partially, to clozapine.
The combination of clozapine and mood stabilizers or non-pharmacological interventions might be effective even
to clozapine-resistant patients. Augmentation of clozapine with electroconvulsive therapy probably the most
effective therapy in TRS and clozapine-refractory schizophrenia. Further research is needed to understand the
pathophysiology of TRS, to choose the most suitable treatment strategy.
Keywords: treatment-resistant schizophrenia, pathophysiology of schizophrenia, clozapine and clozapine
augmentation therapy; schizophrenia and electroconvulsive therapy.
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
313
Gydymui rezistentiška šiforenija: patogenezė ir gydymo
strategijos
Erikas Vasiliauskas
1
, Akvilė Gaupšaitė
1
1
Vilniaus universitetas, Medicinos fakultetas
Santrauka
Gydymui rezistentiška šizofrenija (GRŠ) – dažniausiai apibūdinama, kaip nepakankamas atsakas į gydymą,
nepaisant adekvataus, bent dviejų antipsichotinių vaistų, vartojimo. Gydymui rezistentiška šizofrenijos forma
serga apie trečdalis visų šizofrenijos pacientų. GRŠ patogenezinis mechanizmas iki šiol nėra pilnai žinomas, tačiau
dopamino receptorių superjautrumas ir glutamatinės neurotransmisinės sistemos disfunkcija išlieka pagrindinėmis
teorijomis aiškinančiomis GRŠ kilmę. Neuroradiologiniai tyrimai rodo, kad GRŠ yra heterogeniška liga ir jos
patofiziologija skiriasi nuo gydymui pasiduodančios šizofrenijos formos. Gydymui rezistentiškos šizofrenijos
diagnozavimą apsunkina visuotiniai priimtinos ligos koncepcijos bei jos kriterijų nebuvimas. Prieš diagnozuojant
GRŠ yra būtina atmesti galimą pseudorezistentiškumą, eksluduojant kitus psichikos sutrikimus bei įsitikinant, ar
yra laikomasis taikomo gydymo, ar jis adekvatus. Farmakoterapija klozapinu išlieka auksiniu standartu gydant
GRŠ. Tačiau, nuo 40-60% GRŠ pacientų gydomų klozapinu kliniškai reikšmingo pagerėjimo nepasiekiama.
Kombinuojant klozapiną su nuotaikos stabilizatoriais ar nefarmakologinėmis priemonėmis galima pasiekti
kliniškai reikšmingo pagerėjimo, netgi gydant klozapinui atsparias ligos formas. Klozapino ir elektrokonvulsinės
terapijos kombinacija galimai yra efektyviausias būdas gydant klozapinui atsparias šizofrenijos formas.
Tolimesnės studijos yra būtinos siekiant išaiškinti gydymui atsparios šizofrenijos priežastis, mechanizmą, siekiant
pasirinkti tinkamiausią gydymo strategiją.
Raktiniai žodžiai: gydymui rezistentiška šizofrenija, šizofrenijos patofiziologija; klozapinas ir jo augmentavimas;
šizofrenija ir elektrokonvulsinė terapija.
1 Įvadas
Šizofrenija yra viena labiau paplitusių psichiatrinių
ligų, kuria serga nuo 0.34-0,85% pasaulio
populiacijos [1]. Ligos gydymas pagrįstas
antipsichotiniais vaistais, kurių sukūrimas lėmė
proveržį šizofrenijos gydyme [2]. Nepaisant
antipsichotinių vaistų efektyvumo, net iki 30%
šizofrenijos atvejų, gyvenimo eigoje, išsivysto
gydymui rezistentiška šizofrenija (GRŠ) [3–5]. Dėl
šizofrenijos didelio sergamumo, TRS blogina ne tik
pačių sergančių sveikatą, bet ir sukelia socialinių
problemų bei didina sveikatos sistemos kaštus [5,6].
Lietuvos duomenų bazėse randamas tik vienas
straipsnis apžvelgiantis TRS, išspausdintas 2007 m.
[7] Atlikti, nauji moksliniai tyrimai analizuojantys
gydymui rezistentišką šizofreniją paskatino
pasirinkti šią temą.
2 Tikslas ir metodai
Apžvelgti gydymui rezistentiškos šizofrenijos
kriterijus, priežastis bei gydymo strategijas.
Mokslinių darbų paieška atlikta kompiuterinėse
bibliografinėse mokslinių darbų bazėse PubMed,
ScienceDirect, Cochrane library, BMJ Best Practice,
SpringerLink naudojant raktinius žodžius ir jų
derinius: gydymui rezistentiška šizofrenija,
šizofrenijos patofiziologija; klozapinas ir jo
augmentavimas; šizofrenija ir elektrokonvulsinė
terapija ir kt.
3 Tyrimo rezultatai
3.1 Rezistentiškumo kriterijai
Iki šiol nėra bendros, psichiatrijoje priimtinos
gydymui rezistentiškos šizofrenijos koncepcijos.
Dauguma studijų ir rekomendacijų apibūdina
gydymui rezistentišką šizofreniją, kaip kliniškai
reikšmingo būklės pagerėjimo nebuvimas, trunkant
ilgiau šešias ir daugiau savaičių, nepaisant dviejų ir
daugiau antipsichotikų vienas po kito monoterapijos
(vienas iš jų turi būti atipinis), vartojant
terapeutinėmis dozėmis [8,9]. D. Howes ir kt.
išskiria esminius kriterijus, kurie nusako gydymui
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
314
rezistentiškos šizofrenijos koncepciją: patvirtina
šizofrenijos diagnozė; adekvati farmakologinis
gydymas; paciento būklę bloginančių simptomų
išlikimas, nepaisant adekvačios farmakoterapijos [9]
.
3.2 Pseudorezistentiškumas
Vienas iš svarbiausių momentų prieš diagnozuojant
gydymui rezistentišką šizofreniją yra būtina atmesti
galimą pseudorezistentiškumą [10,11].Strategija
eskliuduoti pseudorezistentiškumą: diferencinė
diagnostika, atmetant kitas psichiatrines būkles,
kurios ūmioje fazėje gali kliniškai pasireikšti, kaip
šizofrenija įsitikinti, ar pacientai vartoją vaistus
[12,13];. Vaistų nevartojimas yra viena iš
pagrindinių pseudorezistentiškumo priežasčių – net
daugiau negu 50% šizofrenija sergančių pacientų
neteisingą vartoją vaistus [14,15]. Dėl to, vaistų
koncentracijos sekimas, psichoedukacija, ilgai
veikiantys antipsichotiniai vaistai bei netikslingo
vaistų vartojimo priežasčių išaiškinimas yra tikslingi
[15–17].
3.3 Priežastys ir patogenezė
Gydymui rezistentiškos šizofrenijos priežastys iki
šiol nėra išaiškintos, moksliniuose tyrimuose yra
pateikiama keletas hipotezių. Iki šiol daugiausiai
mokslinių įrodymų, paaiškinančių galimą kilmę, yra
surinkta apie dopamino ir glutamato sistemų
disfunkciją [10]. Vienoje iš hipotezių teigiama, kad
gydymui rezistentiškos šizofrenijos priežastis yra
dopamino sistemos hiperjautrumas (angl. dopamine
supersensitivity). Hiperjautrumo mechanizmas
aiškinamas, jog nuolatinis antipsichotikų vartojimas,
kurie blokuoja dopamino 2-to subtipo receptorius,
lemia postsinapsinės membranos pokyčius [18,19].
Dopamino receptorių blokavimas sukelia dopamino
receptorių tankio padidėjimą postsinaptinėje
membranoje. Dėl didėjančio receptorių tankio,
reikalinga vis didesnė antipsichotikų dozė ligos
simptomams suvaldyti, vystosi tolerancija
antipsichotiniams vaistams ir vėlyvoji diskinezija
[20,21]. Manoma, kad iki 70% visų sergančiųjų
gydymui rezistentiška šizofrenija patiria su
dopamino sistemos hiperjautrumu susijusią psichozę
[21]. Tačiau dopamino sistemos hiperjautrumas
nepaaiškina gydymui atsparios šizofrenijos visų
atvejų ir simptomų.
Glutaminerginės sistemos disfunkcija yra aiškinama,
kad dopamino sistemos hiperaktyvumas slopina
gama-amino sviesto rūgšties (GABA) sistemą [22].
GABA receptorių blokavimas galimai slopina
glumatinės sistemos blokavimą ir tai lemia
padidėjusių glumatinerginių neuronų aktyvumą [23].
Jų aktyvumas stimuliuoja dopaminergines jungtis
tarp vidurinių smegenų ir dryžuotojo kūno, tokiu
būdu hiperaktyvuojama domapinerginė sistema
[10,24]
Pozitronų emisijos tyrimai parodė, kad galimybės
sintetinti dopaminą yra mažesnės pacientų sergančių
gydymui atsparią šizofrenija, negu pacientų su
adekvačiu atsaku į antpsichotinį gydymą [25].
Studijoje netgi stebimas statistiškai nereikšmingas
skirtumas, tarp gydymui rezistentiškų pacientų ir
sveikų asmenų [26]. Šie duomenys leidžia kelti
prielaidas, kad gydymui rezistentiškos šizofrenijos
priežastys yra galimai skirtingas patofiziologinis
ligos mechanizmas, ne tik tarp pacientų, kuriems
stebimas antipsichotinių vaistų efektas ir gydymui
atsparių šizofrenijos formų, bet skirtingi
heterogeniškumo tarp skirtingų gydymui atsparios
šizofrenijos formų [10,27]. Tokia prielaida
paaiškintų, kodėl įprastai vartojami antipsichotiniai
vaistai (įskaitant klozapiną), veikiantys per
dopaminerginę sistemą, ją slopindami yra
neveiksmingi.
4 Farmkoterapija klozapinu
Visų antipsichotinių vaistų veikimo mechanizmas
paremtas konkurenciniu dopamino 2-to (D2R)
blokavimu [28]. Išskiriami pirmos ir antros kartos
antipsichotiniai vaistai. Šis išskirstymas remiasi
gebėjimu sukeltu ekstrapiramidinius simptomus.
Antros kartos antipsichotiniai vaistai rečiau sukelia
ekstrapiramidinius simptomus [29]. Iš antros kartos
antipsichotinių vaistų išskiria klozapinas, kurio
veikimo mechanizmas skiriasi lyginant su kitais
vaistais. Klozapinas pasižymi mažiausiu afinitetu
dopamino 2-to subtipo receptoriams(D2R) bei
pasižymi stipresniu poveikiu seratonerginiai
sistemai, antagonistiškai veikdamas 5-HT2A
receptorius [30,31]. Kitoks veikimo mechanizmas
galimai paaiškintų klozapino efektyvumą gydant
vaistams rezistentišką šizofreniją. Vartojant
klozapiną, gydymui atspariai šizofrenijai apie 60-
70% pacientui, pasireiškia kliniškai reikšmingas
pagerėjimas [32,33]. Dėl šios priežastys klozapinas
yra laikomas auksiniu standartu ir pirmo pasirinkimo
vaistu gydant kitiems vaistams atsparią šizofreniją
[11]. Tačiau nepaisant aukšto klozapino
efektyvumo, net 40%, kai kurių autorių duomenimis
iki 60% teigiamo poveikis būna tik dalinis arba visai
nepasiekiamas [34]. Tiriant galimas klozapino ir kitų
vaistų kombinacijas, teigiamas efektas stebimas
vartojant klozapiną su nuotaikos stabilizatoriais,
kaip natrio valproatas, karbamazepinas, topiramidas,
litis ir kt. [11,35]. Tačiau yra ir kitų
nemedikamentinių augmentavimo būdų, kaip
elektrokonvulsinė terapija, transkranialinė
magnetinė stimuliacija bei kognityvinė elgesio
terapija [11,36,37].
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
315
5 Klozapino augmentavimas
Elektrokonvulsinė terapija (EKT) yra plačiai
naudojama psichinių sutrikimų , kaip depresijos,
katatonijos, ir gydymui rezistentiškos šizofrenijos
gydymui [38]. Elektrokonvulsinės terapijos veikimo
mechanizmas iki šiol nėra pilnai žinomas ir
aiškinamas keletu hipotezių. Viena iš jų, teigia, kad
EKT sukelia struktūrinius bei funkcinius smegenų
pokyčius, indukuodama smegenų neuroplastiškumą
bei neurogenezę per smegenų kamieninių ląstelių
proliferaciją [38,39]. S. Grover ir kt. atliktoje
retrospektyvinėje studijoje, tiriančioje EKT ir
klozapino kombinuotą terapiją gydant GRŠ, beveik
trečdaliui pacientui pasireiškė ryškus simptomų
sumažėjimas, o GRŠ pacientų tarpe, kurie buvo
atsparūs klozapinui, 69% buvo stebima teigiama
reakcija į gydymą. Daugeliui pacientų simptomų
sumažėjimas išliko ilgiau negu metus laiko [40].
Kitose studijose, pažymima, ne tik simptomų
sumažėjimas po kombinuotos terapijos su klozapinu
ir EKT, bet ir neurokognityvinės f-jos pagerėjimas
bei pakartotinės hospitalizacijos dažnio
sumažėjimas [41,42]. Sisteminės analizės bei
metaanalizės, nors ir pabrėždamos tolimesnių
studijų būtinumą, patvirtina klozapino
augmentavimo EKT efektyvumą gydant šizofreniją,
įskaitant ir gydymui rezistentišką jos formą
[36,43]. Duomenys apie transkranialinę magnetinę
stimuliacija (TMR) gydant GRŠ yra prieštaringi
[44]. Nors metaanalizėse, teigiama kad TMR
sumažina šizofrenijos simptomus, efektas yra
trumpalaikis, trunkantis neilgiau vieno mėnesio[45].
6 Išvada
Gydymui rezistentiška šizofrenija skiriasi savo
patofiziologiniu mechanizmu nuo į gydymą
reaguojančios šizofrenijos. Gydymas klozapinu
išlieka auksinis standartas gydant vaistams atsparią
šizofreniją. Kombinuojant klozapiną su nuotaikos
stabilizatoriais ar nefarmakologinėmis priemonėmis
galima pasiekti kliniškai reikšmingo pagerėjimo,
netgi gydant klozapinui atsparias ligos formas.
Tolimesnės studijos yra būtinos siekiant išaiškinti
gydymui atsparios šizofrenijos priežastis ir
mechanizmą bei pasirenkant tolimesnę gydymo
strategiją.
7 Literatūros sąrašas
1. Simeone JC, Ward AJ, Rotella P, Collins J,
Windisch R. An evaluation of variation in published
estimates of schizophrenia prevalence from 1990-
2013: A systematic literature review. BMC
Psychiatry. 2015;15(1):1–14.
2. Cunningham Owens D, Johnstone EC. The
development of antipsychotic drugs. Brain Neurosci
Adv. 2018;2:239821281881749.
3. Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-
Thoma J, Krause M, Samara M, Peter N, et al.
Comparative efficacy and tolerability of 32 oral
antipsychotics for the acute treatment of adults with
multi-episode schizophrenia: a systematic review
and network meta-analysis. Lancet.
2019;394(10202):939–51.
4. Mørup MF, Kymes SM, Åström DO. A
modelling approach to estimate the prevalence of
treatment-resistant schizophrenia in the United
States. PLoS One. 2020;15(6):1–10.
5. Correll CU, Brevig T, Brain C. Patient
characteristics, burden and pharmacotherapy of
treatment-resistant schizophrenia: results from a
survey of 204 US psychiatrists. BMC Psychiatry.
2019;19(1):1–12.
6. Kennedy JL, Altar CA, Taylor DL, Degtiar
I, Hornberger JC. The social and economic burden
of treatment-resistant schizophrenia: a systematic
literature review. Int Clin Psychopharmacol. 2014
Mar;29(2):63–76.
7. Leskauskas D. Gydymui rezistentiška
šizofrenija. Nervų ir Psich ligos, 2007, Nr 4. 2007;
8. Hasan A, Falkai P, Wobrock T, Lieberman
J, Glenthoj B, Gattaz WF, et al. World Federation of
Societies of Biological Psychiatry (WFSBP)
Guidelines for Biological Treatment of
Schizophrenia, Part 1: Update 2012 on the acute
treatment of schizophrenia and the management of
treatment resistance. World J Biol Psychiatry.
2012;13(5):318–78.
9. Howes OD, McCutcheon R, Agid O, De
Bartolomeis A, Van Beveren NJM, Birnbaum ML,
et al. Treatment-ResistantSchizophrenia:
TreatmentResponse and Resistance in Psychosis
(TRRIP) Working Group Consensus Guidelines on
Diagnosis and Terminology. Am J Psychiatry.
2017;174(3):216–29.
10. Potkin SG, Kane JM, Correll CU,
Lindenmayer JP, Agid O, Marder SR, et al. The
neurobiology of treatment-resistant schizophrenia:
paths to antipsychotic resistance and a roadmap for
future research. npj Schizophr [Internet]. 2020;6(1).
Available from: http://dx.doi.org/10.1038/s41537-
019-0090-z
11. Dold M, Leucht S. Pharmacotherapy of
treatment-resistant schizophrenia: A clinical
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
316
perspective. Evid Based Ment Health.
2014;17(2):33–7.
12. Coulter C, Baker KK, Margolis RL.
Specialized consultation for suspected recent-onset
schizophrenia: Diagnostic clarity and the distorting
impact of anxiety and reported auditory
hallucinations. J Psychiatr Pract. 2019;25(2):76–81.
13. El Abdellati K, De Picker L, Morrens M.
Antipsychotic Treatment Failure: A Systematic
Review on Risk Factors and Interventions for
Treatment Adherence in Psychosis. Front Neurosci.
2020;14(October).
14. Ljungdalh PM. Non-adherence to
pharmacological treatment in schizophrenia and
schizophrenia spectrum disorders – An updated
systematic literature review. Eur J Psychiatry.
2017;31(4):172–86.
15. Velligan DI, Sajatovic M, Hatch A,
Kramata P, Docherty JP. Why do psychiatric
patients stop antipsychotic medication? A systematic
review of reasons for nonadherence to medication in
patients with serious mental illness. Patient Prefer
Adherence. 2017;11:449–68.
16. Haddad PM, Brain C, Scott J.
Nonadherence With Antipsychotic Medication.
Dovepress. 2014;43–62.
17. Mccutcheon R, Beck K. Europe PMC
Funders Group Treatment Resistant or Resistant to
Treatment ? Antipsychotic plasma levels in patients
with poorly controlled psychotic symptoms.
2016;29(8):892–7.
18. Chouinard G, Samaha AN, Chouinard VA,
Peretti CS, Kanahara N, Takase M, et al.
Antipsychotic-Induced Dopamine Supersensitivity
Psychosis: Pharmacology, Criteria, and Therapy.
Psychother Psychosom. 2017;86(4):189–219.
19. Seeman M V., Seeman P. Is schizophrenia
a dopamine supersensitivity psychotic reaction?
Prog Neuro-Psychopharmacology Biol Psychiatry
[Internet]. 2014;48:155–60. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.pnpbp.2013.10.003
20. Oda Y, Kanahara N, Iyo M. Alterations of
dopamine D2 receptors and related receptor-
interacting proteins in schizophrenia: The pivotal
position of dopamine supersensitivity psychosis in
treatment-resistant schizophrenia. Int J Mol Sci.
2015;16(12):30144–63.
21. Suzuki T, Kanahara N, Yamanaka H,
Takase M, Kimura H, Watanabe H, et al. Dopamine
supersensitivity psychosis as a pivotal factor in
treatment-resistant schizophrenia. Psychiatry Res
[Internet]. 2015;227(2–3):278–82. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.psychres.2015.02.021
22. Hoerbelt P, Lindsley TA, Fleck MW.
Dopamine directly modulates GABAA receptors. J
Neurosci. 2015;35(8):3525–36.
23. Howes O, Mccutcheon R, Stone J. Europe
PMC Funders Group Glutamate and dopamine in
schizophrenia : an update for the 21 st century. J
Psychopharmacol. 2016;29(2):97–115.
24. Schwartz TL, Sachdeva S, Stahl SM.
Glutamate neurocircuitry: Theoretical
underpinnings in: Schizophrenia. Front Pharmacol.
2012;3 NOV(November):1–11.
25. Kim E, Howes OD, Veronese M, Beck K,
Seo S, Park JW, et al. Presynaptic Dopamine
Capacity in Patients with Treatment-Resistant
Schizophrenia Taking Clozapine: An [18F]DOPA
PET Study. Neuropsychopharmacology [Internet].
2017;42(4):941–50. Available from:
http://dx.doi.org/10.1038/npp.2016.258
26. Demjaha A, Egerton A, Murray RM, Kapur
S, Howes OD, Stone JM, et al. Antipsychotic
treatment resistance in schizophrenia associated with
elevated glutamate levels but normal dopamine
function. Vol. 75, Biological psychiatry. United
States; 2014. p. e11-3.
27. Demjaha A, Lappin JM, Stahl D, Patel MX,
MacCabe JH, Howes OD, et al. Antipsychotic
treatment resistance in first-episode psychosis:
prevalence, subtypes and predictors. Psychol Med.
2017 Aug;47(11):1981–9.
28. Miller R. Mechanisms of Action of
Antipsychotic Drugs of Different Classes,
Refractoriness to Therapeutic Effects of Classical
Neuroleptics, and Individual Variation in Sensitivity
to their Actions: PART I. Curr Neuropharmacol.
2009;7(4):302–14.
29. John M. Eisenberg Center for Clinical
Decisions and Communications Science. First-
Generation Versus Second-Generation
Antipsychotics in Adults: Comparative
Effectiveness. Comp Eff Rev Summ Guid Clin
[Internet]. 2007;(63). Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23741760
30. Meltzer HY, Huang M. In vivo actions of
atypical antipsychotic drug on serotonergic and
dopaminergic systems. Prog Brain Res.
2008;172(March 2019):177–97.
31. Miyamoto S, Miyake N, Jarskog LF,
Fleischhacker WW, Lieberman JA. Pharmacological
treatment of schizophrenia: A critical review of the
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
317
pharmacology and clinical effects of current and
future therapeutic agents. Mol Psychiatry [Internet].
2012;17(12):1206–27. Available from:
http://dx.doi.org/10.1038/mp.2012.47
32. Flanagan RJ, Lally J, Gee S, Lyon R,
Every-Palmer S. Clozapine in the treatment of
refractory schizophrenia: A practical guide for
healthcare professionals. Br Med Bull.
2020;135(1):73–89.
33. Lally J, Gaughran F, Timms P, Curran SR.
Treatment-resistant schizophrenia: Current insights
on the pharmacogenomics of antipsychotics.
Pharmgenomics Pers Med. 2016;9:117–29.
34. Roerig JL. Clozapine augmentation
strategies. Ment Heal Clin. 2019;9(6):336–48.
35. Englisch S, Zink M. Treatment-resistant
schizophrenia: Evidence-based strategies. Mens
Sana Monogr. 2012;10(1):20–32.
36. Lally J, Tully J, Robertson D, Stubbs B,
Gaughran F, MacCabe JH. Augmentation of
clozapine with electroconvulsive therapy in
treatment resistant schizophrenia: A systematic
review and meta-analysis. Schizophr Res.
2016;171(1–3):215–24.
37. Kane JM, Agid O, Baldwin M, Howes O,
Lindenmayer JP MS et al. Clinical guidance on the
identification and management of treatment-resistant
schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2019;(Mar).
38. Gazdag G, Ungvari GS. Electroconvulsive
therapy: 80 years old and still going strong. World J
Psychiatry. 2019;9(1):1–6.
39. Bouckaert F, Sienaert P, Obbels J, Dols A,
Vandenbulcke M, Stek M, et al. ECT: Its Brain
Enabling Effects: A Review of Electroconvulsive
Therapy–Induced Structural Brain Plasticity. J ECT
[Internet]. 2014;30(2). Available from:
https://journals.lww.com/ectjournal/Fulltext/2014/0
6000/ECT__Its_Brain_Enabling_Effects__A_Revie
w_of.14.aspx
40. Grover S, Chakrabarti S, Hazari N, Avasthi
A. Effectiveness of electroconvulsive therapy in
patients with treatment resistant schizophrenia: A
retrospective study. Psychiatry Res [Internet].
2017;249:349–53. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.psychres.2017.01.042
41. Choi KM, Choi SH, Hong JK, Lee MH,
Jung JH, Oh SH, et al. The effects of continuation-
maintenance electroconvulsive therapy on reducing
hospital re-admissions in patients with treatment-
resistant schizophrenia. Clin Psychopharmacol
Neurosci. 2018;16(3):339–42.
42. Vuksan Cúsa B, Klepac N, Jakšić N, Bradaš
Z, Božičević M, Palac N, et al. The Effects of
Electroconvulsive Therapy Augmentation of
Antipsychotic Treatment on Cognitive Functions in
Patients with Treatment-Resistant Schizophrenia. J
ECT. 2018;34(1):31–4.
43. Ali SA, Mathur N, Malhotra AK, Braga RJ.
Electroconvulsive Therapy and Schizophrenia: A
Systematic Review. Mol Neuropsychiatry.
2019;5(2):75–83.
44. Miyamoto S, Fredrik Jarskog L, Wolfgang
Fleischhacker W. New therapeutic approaches for
treatment-resistant schizophrenia: A look to the
future. J Psychiatr Res [Internet]. 2014;58:1–6.
Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jpsychires.2014.07.001
45. Slotema CW, Aleman A, Daskalakis ZJ,
Sommer IE. Meta-analysis of repetitive transcranial
magnetic stimulation in the treatment of auditory
verbal hallucinations: Update and effects after one
month. Schizophr Res [Internet]. 2012;142(1):40–5.
Available from:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S
0920996412005087