Šarūnas Masys1
1Republican Siauliai Hospital, Siauliai, Lithuania
Abstract
Radiotherapy is one of four main thoracic tumors treatment options. Due to the increasing number of thoracic tumors, more patients had received radiotherapy in this region. The survival rates for many forms of thoracic malignancy have improved, due to modern treatment options, however that increased mortality and morbidity due to radiotherapy induced complications amongst cancer survivors. One of the most serious complications – cardiovascular disease. This review includes the newest publications about radiotherapy-induced heart disease (RIHD), which manifests as myocardial injury, pericardial pathology, valvular heart disease, coronary artery disease, or conduction system disease, and includes the epidemiology, pathophysiology as well as diagnosis, treatment and prevention recommendations.
Aim: to analyze the scientific literature about epidemiology, pathophysiology, diagnostic methods, treatment and prevention recommendations of radiotherapy – induced heart disease (RIHD)
Methods: literature sources were selected from PubMed and Google Scholar databases, selecting only reviews from 2015 to 2021 in English, using the keywords in the original language: “cardiovascular disease”, “radiotherapy”, “chest tumors”.
Keywords: cardiovascular disease; radiotherapy; chest tumors.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
248
Medical Sciences 2021 Vol. 9 (4), p. 248-253
Radiotherapy-induced heart disease diagnosis and treatment
Šarūnas Masys
1
1
Republican Siauliai Hospital, Siauliai, Lithuania
Abstract
Radiotherapy is one of four main thoracic tumors treatment options. Due to the increasing number of thoracic tumors,
more patients had received radiotherapy in this region. The survival rates for many forms of thoracic malignancy have
improved, due to modern treatment options, however that increased mortality and morbidity due to radiotherapy
induced complications amongst cancer survivors. One of the most serious complications – cardiovascular disease.
This review includes the newest publications about radiotherapy-induced heart disease (RIHD), which manifests as
myocardial injury, pericardial pathology, valvular heart disease, coronary artery disease, or conduction system disease,
and includes the epidemiology, pathophysiology as well as diagnosis, treatment and prevention recommendations.
Aim: to analyze the scientific literature about epidemiology, pathophysiology, diagnostic methods, treatment and
prevention recommendations of radiotherapy – induced heart disease (RIHD)
Methods: literature sources were selected from PubMed and Google Scholar databases, selecting only reviews from
2015 to 2021 in English, using the keywords in the original language: “cardiovascular disease”, “radiotherapy”, “chest
tumors”.
Keywords: cardiovascular disease; radiotherapy; chest tumors.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
249
Radioterapijos sukeltos širdies ligos diagnostika ir gydymas
Šarūnas Masys
1
1
Šiaulių Respublinė ligoninė, Šiauliai, Lietuva
Santrauka
Radioterapija yra vienas iš keturių pagrindinių krūtinės ląstos onkologinių ligų gydymo būdų. Didėjant krūtinės ląstos
onkologinių ligų skaičiui, daugėja pacientų, kuriems taikoma radioterapija į šią sritį. Tobulėjant onkologinių ligų
gydymui, prailgėja šių ligonių gyvenimo trukmė, tačiau tuo pačiu didėja mirtingumas ir mirštamumas nuo
radioterapijos sukeltų komplikacijų. Viena sunkiausių radioterapijos pasekmių – širdies ir kraujagyslių pažaida.
Straipsnyje pateikti naujausi moksliniai duomenys apie radioterapijos sukeltą širdies ligą (RSŠL), pasireiškiančią
miokardo pažaida, perikardo patologija, širdies vožtuvų liga, išemine širdies liga ar širdies laidumo sutrikimais, bei
šios ligos paplitimas, patofiziologija, diagnostika, gydymo ir profilaktikos rekomendacijos.
Tikslas: radioterapijos sukeltos širdies ligos epidemiologijos, diagnostikos ir gydymo rekomendacijų literatūros
šaltinių analizė.
Metodika. Literatūros apžvalga atlikta remiantis „PubMed“ ir „Google Scholar“ mokslinėmis duomenų bazėmis,
atrenkant publikacijas nuo 2015 iki 2021 metų anglų kalba, naudojant raktažodžius originalo kalba: „širdies ir
kraujagyslių ligos“, „radioterapija“, „krūtinės ląstos navikai“.
Raktažodiai: širdies ir kraujagyslių ligos; radioterapija; krūtinės ląstos navikai.
Įvadas
Krūtinės ląstos spindulinė terapija yra vienas iš
pagrindinių gydymo metodų, naudojamų krūties,
plaučių, stemplės bei skydliaukės vėžio gydyme.
Didėjant šių ligų skaičiui, krūtinės ląstos spindulinė
terapija tapo reikšmingu gydymo metodu (1). Šis
gydymo metodas pagerina pacientų išgyvenamumą,
tačiau neišvengiamai sukelia komplikacijas, susijusias
su radioterapija. Radioterapija kartu su chemoterapija,
ypač kartu su monokloniniais antikūniais, tirozino
kinazės inhibitoriais ir „Checkpoint inhibitors“
padidina radiacijos sukeltą toksinį poveikį (2).
Radioterapijos sukelta širdies liga (RSŠL) yra viena iš
pavojingiausių komplikacijų. Ankstesnėse studijose
buvo įrodyta, jog širdis, palyginus su kitais vidaus
organais, yra atsparesnė radiacijos žalingam poveikiui
ir tai, jog norint sukelti simptomus, būdingus šiai ligai,
reikalingas ilgalaikis gydymas radioterapija. Dėl šių
priežasčių šiai ligai nebuvo skiriama daug dėmesio
(3). Didėjant pacientų, sergančių onkologinėmis
ligomis, bei didėjant išgyvenamumui, pastebėta, jog
vis dažniau susergama išemine širdies liga (4–6). Šiuo
metu RSŠL sulaukia didėjančio pacientų bei gydytojų
dėmesio.
RSŠL apima tokias ligas kaip: perikarditą,
kardiomiopatiją, vainikinių arterijų ligą, vožtuvinę
širdies ligą ir širdies laidumo sutrikimus (7). Nors
tobulėjantis fizikos mokslas ir medicininė įranga
leidžia tiksliai nukreipti spindulinę terapiją, taip
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
250
sumažinant sveikų audinių švitinimą, vis dėlto širdies
audinys neišvengiamai patiria žalingą spindulinės
terapijos poveikį (8,9). Iki šiol nėra efektyvaus
gydymo RSŠL, būtent todėl, jog ligos atsiradimo
mechanizmas nėra iki galo aiškus (10).
Šio straipsnio dėmesys skirtas radioterapijos sukeltos
širdies ligos epidemiologijai, etiologijai bei gydymui
apžvelgti.
Epidemiologija ir patofiziologija
Krūtinės ląstos radiacija yra vienas iš pagrindinių
plaučių, krūties, stemplės ir užkrūčio liaukos navikų
gydymo būdų (11). Radioterapijos sukelta širdies liga
(RSŠL) priklauso nuo radiacijos dozės, pasireiškia 10-
30 % pacientų praėjus 5-10 m. po gydymo ir yra
dažniausia mirties priežastis (12). Klinikinių studijų
duomenimis RSŠL rizikos veiksniams priskiriama:
didelė kumuliacinė radiacijos dozė (> 30 Gy), dažna ir
didelė radioterapijos frakcijų dozė (> 2 Gy/d.), didelė
suminė širdies apšvita, navikas širdyje arba greta
širdies, nenaudotos širdies apsaugos priemonės, jauno
amžiaus pacientai, širdies ir kraujagyslių ligų rizikos
veiksniai (dislipidemija, cukrinis diabetas, rūkymas,
antsvoris) ir jau esama širdies liga, papildomai
skiriama kardiotoksinė chemoterapija (13). Švitinta
krūtinės sritis gali būti tiesioginė ūmios ar lėtinės
RSŠL pasekmė. Pažeidžiami visi širdies audiniai, taip
pat ir širdies kraujagyslės. Po taikytos radioterapijos
pirmiausiai stebima endotelio ląstelių žūtis ir
uždegiminis procesas, skatinantis kraujagyslių
pažaidą. Audinių fibrozė vystosi vėlesniu periodu tiek
pačios radioterapijos pasekoje, tiek kaip atsakas į
smulkiųjų kraujagyslių pažeidimą.
Makrokraujagyslinis pažeidimas yra sąlygotas
aterosklerozės, endotelio ląstelių disfunkcijos ir
vainikinių arterijų stenozavimo (11,12).
Klinikinės išraiškos
Miokardo pažaida – radioterapija sukelia smulkiųjų
širdies kraujagyslių pokyčius, sąlygojančius lėtinę
išemiją, dėl kurios po kurio laiko išsivysto miokardo
fibrozė (11). Tai sąlygoja miokardo diastolinę ir
sistolinę įvairaus laipsnio disfunkciją. Tyrimų
duomenimis įrodyta, kad po krūtinės radioterapijos
diastolinė kairiojo skilvelio disfunkcija yra 7 kartus
dažnesnė lyginant su bendra populiacija (12). Dažnai
pacientai simptomų neturi, todėl miokardo pokyčiai
nustatomi retai – iki 10 proc. atvejų, remiantis
echokardiografiniu tyrimu (stebima globaliai
sumažėjusi kairiojo skilelio (KS) kontrakcija,
sumažėjusi KS išstūmimo frakcija (IF), įvairaus
laipsnio diastolinė disfunkcija (14). Dažniausiai
nustatoma restrikcinė kardiomiopatija, lemianti
diastolinę disfunkciją bei sumažėjusią KS IF.
Progresuojant ligai vyrauja stazinio širdies
nepakankamumo klinika.
Širdies vožtuvų liga – dažniausiai nustatoma praėjus
10-20 metų po taikytos radioterapijos, kuri sąlygoja
burių ir povožtuvinio aparato fibrozę bei kalcifikaciją,
taip pat lemia vožtuvų disfunkciją – tiek stenozavimą,
tiek nesandarumą (12). Dažniausiai pažeidžiami
aortos ir mitralinis vožtuvai, rečiau triburis ar
plautinės arterijos vožtuvai. Nors vožtuvų pakitimai
nustatomi apie 81 proc. pacientų, kuriems taikyta
radioterapija, iš jų 70 proc. nejaučia jokių klinikinių
simptomų (11).
Perikardo patologija – nustatoma 70 proc. pacientų,
kuriems taikyta radioterapija. Ūmus radiacinis
perikarditas yra viena iš ankstyviausių komplikacijų,
pasireiškianti praėjus kelioms savaitėms. Apie 10-20
proc. atvejų liga tampa lėtine – praėjus 5-10 metų po
spindulinės terapijos diagnozuojamas lėtinis ar
konstrikcinis perikarditas. Skystis perikarde dažnai
būna su fibrino siūlais, sudėtyje randama daug
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
251
baltymo, kraujo serume nustatomi padidėję
uždegiminiai rodikliai. Konstrikcinio perikardito
atveju stebimos sąaugos, visceralinio ir parietalinio
lapelių sustorėjimas (11,12).
Išeminė širdies liga – pasireiškia vėlyvuoju periodu,
siejama su laisvųjų deguonies radikalų susidarymu,
uždegiminio proceso suaktyvėjimu, kas sąlygoja
endotelio disfunkciją, intimos proliferaciją, kolageno
atsidėjimą bei fibrozę (11,13). Dažniau yra
pažeidžiamos vainikinių arterijų žiotys, proksimaliniai
segmentai, plokštelėse vyrauja fibrozė, o ne lipidai.
Taip pat gali būti pažeistos miego arterijos ir kitos
periferinės arterijos. Pacientai simptominiai, juos
vargina krūtinės angina, išsivysčius išeminei
kardiomiopatijai – širdies nepakankamumo
simptomai.
Širdies laidumo sutrikimai – nustatoma įvairaus
laipsnio atrioventrikulinė blokada, sinusinio mazgo
silpnumo sindromas, ilgo QT sindromas, prieširdinės
ir skilvelinės aritmijos. Taip pat yra pažeidžiama
autonominė nervų sistema, lemianti pastovią sinusinę
tachikardiją, širdies cirkadinio ritmo sutrikimus
(11,12).
Diagnostika
Prieš radioterapijos pradžią į krūtinės ląstos sritį
pacientai turi būti nukreipti gydytojo kardiologo
konsultacijai, turi būti atliekamas dvimatis
echokardiografinis tyrimas, siekiant įvertinti
pradinius/išeities duomenis.
Miokardo pažaidą svarbu nustatyti kiek galima
anksčiau, kol dar nepasireiškia klinikiniai širdies
nepakankamumo požymiai. Ankstyvuosius miokardos
pažaidos pokyčius galima nustatyti atliekant
echokardiografinį tyrimą naudojant audinių doplerį,
įvertinant miokardo deformacijos žymenis bei
atliekant širdies magnetinio rezonanso tyrimą,
apskaičiuojant skilvelių tūrius, IF, fibrozės
išreikštumą miokarde (12,13)
Auskultuojant širdį išklausius ūžesius ir įtariant
vožtuvų patologiją, atliekamas dvimatis ar trimatis
echokardiografinis tyrimas – nustatomi vožtuvų burių,
žiedų fibrozė ir kalcifikacija, įvairaus laipsnio
hemodinamikos sutrikimai. Nuo kitų patologijų
(reumatinės pažaidos, uremijos sąlygotų pokyčių)
radioterapijos pokyčiai skiriasi tuo, kad nepažeidžiami
vožtuvų burių kraštai ir nepakinta komisūros (11,12).
Radiacijos sukelta perikardo patologija nustatoma
vaizdiniais tyrimo metodais – dvimačiu
echokardiografiniu tyrimu, širdies magnetinio
rezonanso tyrimu ar kompiuterine tomografija.
Randami būdingi perikardo pokyčiai: perikardo
lapelių sustorėjimas, kalcifikacija, skysčio buvimas
perikardo ertmėje, konstrikcinė kraujotakos fiziologija
(11,13).
Esant klinikiniams išeminės širdies ligos simptomams
rekomenduojama atlikti krūvio (dobutamino, fizinio
krūvio) echokardiografinius tyrimus. Vainikinių
arterijų kompiuterinė tomografija gali padėti įvertinti
kalcio kiekį kraujagyslėse bei leidžia paneigti
hemodinamiškai reikšmingos išeminės širdies ligos
tikimybę. Esant didelei rizikai rekomenduojama atlikti
vainikinių arterijų angiografijos tyrimą. Esant
neurologiniams simptomams ir įtariamai miego
arterijų pažaidai rekomenduojama atlikti kaklo
kraujagyslių ultragarsinį tyrimą (dažnai nustatoma
intimos medijos sustorėjimas, aterosklerotinės
plokštelės). Didžiųjų kraujagyslių pažeidimai
(porcelianinė aorta, aortos lanko kalcifikacija) gali
būti diagnozuojami kraujagyslių kompiuterinės
tomografijos ir magnetinio rezonanso tyrimų
duomenimis (12,13).
Širdies laidumo sutrikimai nustatomi remiantis
momentinės elektrokardiogramos ar 24 val.
elektrokardiogramos monitoravimo duomenimis (13).
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
252
Gydymas ir profilaktika
Nustačius radioterapijos sukeltą miokardo pažaidą
rekomenduojama skirti optimalų širdies
nepakankamumo medikamentinį gydymą: renino-
angiotenzinio sistemos blokatoriais, aldosterono
inhibitoriais, beta-adrenoblokatoriais, esant stazės
požymiams – diuretikais. Būklei negerėjant
medikamentinio gydymo fone gali būti svarstoma
resinchronizacinio gydymo galimybė, o esant
terminaliniam širdies nepakankamumui, konsiliumo
sprendimu, turi būti svarstoma KS pavaduojančios
sistemos implantavimo ar širdies transplantacijos
galimybė. Esant didelio laipsnio vožtuvų patologijai
turi būti svarstoma vožtuvų korekcija tiek
perkateteriniais, tiek chirurginiais metodais.
Perikarditas gydomas imunosupresiniais vaistais, o
esant hemodinamiškai reikšmingam skysčio kiekiui
perikarde – atliekamas drenažas; išsivysčius
konstrikciniam perikarditui, konsiliumo sprendimu,
sprendžiama dėl chirurginių intervencijų.
Diagnozavus išeminę širdies ligą turi būti atstatyta
vainikinių arterijų kraujotaka, atliekant miokardo
revaskuliarizacijos procedūras (tiek intervencines, tiek
chirurgines), kartu skiriant medikamentinį gydymą:
antiagregantais, statinais, betablokatoriais,
angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais
(11,12,14).
Siekiant išvengti RSŠL rekomenduojama taikyti
šiuolaikines radioterapijos metodikas, siekiant
sumažinti radiacijos dozę bei spinduliuojamo kūno
plotą. Taip pat svarbu koreguoti širdies ir kraujagyslių
ligų rizikos veiksnius: gydyti arterinę hipertenziją
siekiant normotenzijos, mažinti viršsvorį, mesti rūkyti,
koreguoti padidėjusį cholesterolio kiekį, glikemiją
cukriniu diabetu sergantiems pacientams. Kadangi
RSŠL pasireiškia praėjus nemažai laiko po taikytos
radioterapijos, tikslinga šiuos pacientus stebėti. Jei
simptomų nenustatoma, didelės rizikos pacientams
rekomenduojama atlikti echokardiografijos tyrimą
praėjus 5 metams, nedidelės rizikos pacientams –
praėjus 10 metų po taikytos radioterapijos (11,13,14).
Išvados
Radioterapijos sukeltas širdies pažeidimas išlieka
nepaisant intensyviai tobulėjančiam fizikos,
radioterapijos pritaikymo. RSŠL pasireiškia kaip
išeminė širdies liga, kardiomiopatija, perikardo
ligomis, aritmijomis ar vožtuvų pažeidimu. Reikia
pabrėžti, jog tikslūs šios ligos atsiradimo mechanizmai
iki šiol yra pilnai neištirti. Tolimesnis šios ligos
atsiradimo mechanizmo išsiaiškinimas reikalingas,
kadangi tai lemtų diagnozės nustatymo bei gydymo
parinkimą.
Literatūra
1. Slezak J, Kura B, Babal P, Barancik M, Ferko M,
Frimmel K, et al. Potential markers and
metabolic processes involved in the
mechanism of radiation-induced heart injury.
Can J Physiol Pharmacol. 2017
Oct;95(10):1190–203.
2. Yang H, Jin T, Li M, Xue J, Lu B. Synergistic effect
of immunotherapy and radiotherapy in non-
small cell lung cancer: current clinical trials and
prospective challenges. Precision Clinical
Medicine. 2019 Mar 1;2(1):57–70.
3. Lee PJ, Mallik R. Cardiovascular effects of
radiation therapy: practical approach to
radiation therapy-induced heart disease.
Cardiol Rev. 2005 Apr;13(2):80–6.
Journal of Medical Sciences. May 3, 2021 - Volume 9 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
253
4. Darby SC, Ewertz M, McGale P, Bennet AM,
Blom-Goldman U, Brønnum D, et al. Risk of
ischemic heart disease in women after
radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med.
2013 Mar 14;368(11):987–98.
5. Davis M, Witteles RM. Radiation-induced heart
disease: an under-recognized entity? Curr Treat
Options Cardiovasc Med. 2014 Jun;16(6):317.
6. Andratschke N, Maurer J, Molls M, Trott K-R.
Late radiation-induced heart disease after
radiotherapy. Clinical importance,
radiobiological mechanisms and strategies of
prevention. Radiother Oncol. 2011
Aug;100(2):160–6.
7. Donnellan E, Phelan D, McCarthy CP, Collier P,
Desai M, Griffin B. Radiation-induced heart
disease: A practical guide to diagnosis and
management. Cleve Clin J Med. 2016
Dec;83(12):914–22.
8. Lipshultz SE, Adams MJ, Colan SD, Constine LS,
Herman EH, Hsu DT, et al. Long-term
cardiovascular toxicity in children, adolescents,
and young adults who receive cancer therapy:
pathophysiology, course, monitoring,
management, prevention, and research
directions: a scientific statement from the
American Heart Association. Circulation. 2013
Oct 22;128(17):1927–95.
9. Jaworski C, Mariani JA, Wheeler G, Kaye DM.
Cardiac complications of thoracic irradiation. J
Am Coll Cardiol. 2013 Jun 11;61(23):2319–28.
10. Gujral DM, Lloyd G, Bhattacharyya S. Radiation-
induced valvular heart disease. Heart. 2016 Feb
15;102(4):269–76.
11. Zou B, Schuster JP, Niu K, Huang Q, Rühle A,
Huber PE. Radiotherapy-induced heart disease:
a review of the literature. Precision Clinical
Medicine. 2019 Dec 23;2(4):270–82.
12. Lancellotti P, Nkomo VT, Badano LP, Bergler-
Klein J, Bogaert J, Davin L, et al. Expert
consensus for multi-modality imaging
evaluation of cardiovascular complications of
radiotherapy in adults: a report from the
European Association of Cardiovascular
Imaging and the American Society of
Echocardiography. Eur Heart J Cardiovasc
Imaging. 2013 Aug;14(8):721–40.
13. Koutroumpakis E, Palaskas NL, Lin SH, Abe J-I,
Liao Z, Banchs J, et al. Modern Radiotherapy
and Risk of Cardiotoxicity. Chemotherapy.
2020;65(3–4):65–76.
14. Wang H, Wei J, Zheng Q, Meng L, Xin Y, Yin X, et
al. Radiation-induced heart disease: a review of
classification, mechanism and prevention. Int J
Biol Sci. 2019;15(10):2128–38.