Mantas Fabijonavičius1, Aistė Pučinskaitė1
1Faculty of Medicine, Vilnius University, Vilnius, Lithuania
Abstract
Non-invasive bladder cancer (NMIBC) is a neoplasm in the bladder wall that has not spread to the bladder muscle and it is most common in patients aged 50-70 years. The most important risk factor affecting the development of bladder cancer is long-term tobacco smoking. Other risk factors: exposure to aromatic amines or chlorinated hydrocarbons, as well as ionizing radiation. Diagnosis of bladder cancer begins with gathering detailed medical history of the patient and physical examination. The most common complaint is visible blood in urine. Imaging may be useful in the diagnosis of NMIBC when the tumor is papillary. However, cystoscopy remains the gold standard for diagnosis, and findings after biopsy or resection must be confirmed histologically. Transurethral bladder resection (TUR-VU) is the initial stage of NMIBC treatment that confirms an accurate histological diagnosis of the tumor. The subsequent step of treatment is adjuvant therapy consisting of single intravesical chemotherapy and intravesical BCG immunotherapy. Single intravesical chemotherapy after TUR-VU surgery destroys tumor cells circulating in the bladder, cells remaining at the resection site, and small unnoticed tumors. Treatment of NMIBC is continued, as indicated, with intravesical BCG immunotherapy. BCG immunotherapy is a widespread but relatively new adjuvant treatment for NMIBC. BCG reduces the risk of tumor recurrence and progression. The best effect is achieved by administering BCG in induction and maintenance mode for 1 to 3 years.
Keywords: Non-muscle-invasive Bladder Cancer, photodynamic diagnosis, BCG immunotherapy.
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
251
Medical Sciences 2021 Vol. 9 (2), p. 251-266
Non-invasive bladder cancer: etiology, diagnosis and
treatment
Mantas Fabijonavičius
1
, Aistė Pučinskaitė
1
1
Faculty of Medicine, Vilnius University, Vilnius, Lithuania
Abstract
Non-invasive bladder cancer (NMIBC) is a neoplasm in the bladder wall that has not spread to the bladder
muscle and it is most common in patients aged 50-70 years. The most important risk factor affecting the
development of bladder cancer is long-term tobacco smoking. Other risk factors: exposure to aromatic
amines or chlorinated hydrocarbons, as well as ionizing radiation. Diagnosis of bladder cancer begins with
gathering detailed medical history of the patient and physical examination. The most common complaint is
visible blood in urine. Imaging may be useful in the diagnosis of NMIBC when the tumor is papillary.
However, cystoscopy remains the gold standard for diagnosis, and findings after biopsy or resection must
be confirmed histologically. Transurethral bladder resection (TUR-VU) is the initial stage of NMIBC
treatment that confirms an accurate histological diagnosis of the tumor. The subsequent step of treatment
is adjuvant therapy consisting of single intravesical chemotherapy and intravesical BCG immunotherapy.
Single intravesical chemotherapy after TUR-VU surgery destroys tumor cells circulating in the bladder,
cells remaining at the resection site, and small unnoticed tumors. Treatment of NMIBC is continued, as
indicated, with intravesical BCG immunotherapy. BCG immunotherapy is a widespread but relatively new
adjuvant treatment for NMIBC. BCG reduces the risk of tumor recurrence and progression. The best effect
is achieved by administering BCG in induction and maintenance mode for 1 to 3 years.
Keywords: Non-muscle-invasive Bladder Cancer, photodynamic diagnosis, BCG immunotherapy.
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
252
Neinvazinio šlapimo pūslės vėžio etiologija, diagnostika ir
gydymas
Mantas Fabijonavičius
1
, Aistė Pučinskaitė
1
1
Medicinos fakultetas, Vilniaus Universitetas, Vilnius, Lietuva
Neinvazinis šlapimo pūslės vėžys (ŠPV) – tai neoplazija šlapimo pūslės sienelėje, kuri nėra išplitusi į
šlapimo pūslės raumeninį sluoksnį, bei dažniausiai pasitaiko 50-70 metų pacientams. Svarbiausias rizikos
veiksnys, turintis įtakos ŠPV atsiradimui, yra ilgalaikis tabako rūkymas. Kiti rizikos veiksniai: ekspozicija
aromatiniais aminais ar chlorintais angliavandeniais, jonizuojanti spinduliuotė. ŠPV diagnostika prasideda
išsamios paciento anamnezės surinkimu ir fiziniu ištyrimu. Dažniausias skundas yra akimi matomas kraujas
šlapime. Vaizdiniai tyrimai gali pasitarnauti NŠPV diagnostikoje, kuomet tumoras yra papilinis. Tačiau
diagnostikos aukso standartu išlieka cistoskopija, kurios radiniai po atliktos biopsijos ar rezekcijos turi būti
patvirtinti histologiškai. Transuretrinė šlapimo pūslės rezekcija (TUR-VU) yra pradinis ŠPV gydymo
etapas, kurios metu patvirtinama tiksli histologinė naviko diagnozė. Vėlesnis gydymo etapas yra
adjuvantinė terapija, sudaryta iš vienkartinės intravezikinės chemoterapijos bei intravezikinės BCG
imunoterapijos. Vienkartinė intravezikinė chemoterapija po TUR-VU operacijos naikina šlapimo pūslėje
cirkuliuojančias pavienes navikines ląsteles, ląsteles likusias rezekcijos vietoje bei mažus nepastebėtus
navikus. Neinvazinio ŠPV gydymas, esant indikacijoms, tęsiasiamas skiriant intravezikinę BCG
imunoterapiją. BCG imunoterapija yra plačiai paplitęs, tačiau gan naujas adjuvantinis NŠPV gydymo
būdas. BCG sumažina navikų recidyvavimo bei progresavimo riziką. Geriausias efektas pasiekiamas
skiriant BCG indukciniu bei palaikomuoju režimu nuo 1 iki 3 metų.
Raktažodžiai: Neinvazyvus šlapimo pūslės vėžys, fotodinaminė diagnostika, BCG imunoterapija.
1. Įvadas
Šlapimo pūslės vėžys (ŠPV) – tai
neoplazija šlapimo pūslės sienelėje, sąlygota
mutacijų pūslės ląstelėse ir nekontroliuojamo jų
dauginimosi.
Dažniausiai šlapimo pūslės vėžys
pasireiškia 50-70 metų amžiaus žmonėms ir tai
yra septintas pagal dažnį onkologinis susirgimas
tarp vyrų. ŠPV paplitimas pagal amžių 100 000
gyventojų pasaulyje siekia vyrų 9.0 ir moterų 2.2.
Europos sąjungos šalyse ŠPV paplitimas kur kas
didesnis ir siekia net – 19.1 tarp vyrų ir 4.0 tarp
moterų. Daugumos pacientų su ŠPV
išgyvenamumas yra sąlyginai palankus.
Standartizuotas ŠPV mirtingumas 100 000
gyventojų pasaulyje siekia 3.2 tarp vyrų ir 0.9
tarp moterų (1).
Apie 75% visų pacientų su ŠPV
pasireiškia neinvazyvus šlapimo pūslės vėžys
(NŠPV). Šiai ŠPV kategorijai priskiriami
navikiniai pakitimai apimantys tik šlapimo
pūslės gleivinę (Ta; Tis) ar kartu infiltruojantys
ir poepitelinį jungiamąjį audinį (T1) (2).
Invazyvaus ir neinvazyvaus šlapimo pūslės vėžio
etiologijos veiksniai bei diagnostikos metodai
yra vienodi, o gydymo metodai skiriasi iš esmės.
Ankstyva NŠPV diagnostika,
prognostinių faktorių nustatymas bei tinkamo
gydymo parinkimas yra glaudžiai susiję su
vėlyvaisiais pacientų išgyvenamumo rezultatais.
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
253
Todėl šiame straipsnyje apžvelgsime šlapimo
pūslės paplitimą, etiologiją, taip pat naujausias
ŠPV diagnostikos ir gydymo rekomendacijas bei
jų ypatumus.
2. Šlapimo pūslės vėžio etiologija
Tabako rūkymas yra svarbiausias ŠPV
rizikos veiksnys, net apie 50% pacientų
sergančių ŠPV yra rūkantys (3-6). Rūkančių
šlapime kaupiasi kenksmingos cheminės
medžiagos, kurios dažniausiai sukelia šlapimo
pūslės epitelio ląstelių DNR mutacijas. Rizika,
susijusi su elektroninėmis cigaretėmis, nėra
tinkamai ištirta, tačiau rūkančių šlapime aptikti
kancerogenai, kurie gali lemti ŠPV išsivystymą
(6).
Aromatinių aminų, policiklinių
aromatinių angliavandenilių ir chlorintų
angliavandenilių poveikis yra antras pagal svarbą
ŠPV rizikos veiksnys, kuris sudaro apie 10% visų
atvejų. Profesinis poveikis dažniausiai
pasireiškia pramonės įmonėse, kurios apdoroja
dažus, metalą ir naftos produktus (3-4,7-8).
Išsivysčiusiose pramonės įmonėse ši rizika buvo
sumažinta laikantis darbo saugos gairių, todėl
darbuotojų rizika išsivystyti ŠPV nebėra didesnė
nei bendros populiacijos (3,7-8).
Mitybos įpročiai ŠPV rizikai atsirasti turi
mažai įtakos, tačiau buvo pasiūlytas apsauginis
flavonoidų poveikis ir Viduržemio jūros dieta,
kuriai būdingas didelis daržovių ir nesočiųjų
riebalų (alyvuogių aliejaus) vartojimas ir
saikingas baltymų vartojimas. Ši dieta susijusi su
ŠPV rizikos sumažinimu (10-14).
Jonizuojančiosios spinduliuotės poveikis
taip pat yra susijęs su padidėjusia ŠPV rizika.
Nustatytas silpnas ryšys tarp kai kurių vaistų
vartojimo ir ŠPV išsivystymo. Padidėjusią riziką
turi pacientai vartojantys ciklofosfamidą ir
pioglitazoną (3,15-16). Metabolinių veiksnių
(kūno masės indekso, kraujospūdžio, gliukozės,
cholesterolio ir trigliceridų koncentracijos
plazmoje) poveikis nėra aiškus (17).
3. Diagnostika
Neinvazinio šlapimo pūslės vėžio
diagnostikos pradžia apima išsamios paciento
ligos istorijos išsiaiškinimą. Dažniausias šių
pacientų skundas yra šlapinimasis su kraujo
priemaišomis (makrohematurija). Akimi
matomos kraujo priemaišos yra susijusios su
didesne naviko stadija lyginant su tais pacientais,
kurių šlapime kraujas randamas tik
mikroskopinio tyrimo metu (18). Svarbu
paminėti, kad hematurija yra mažai specifiškas
simptomas ir dažnai tokiems pacientams ŠPV
nėra nustatomas. Tačiau šis simptomas
signalizuoja apie būtiną platesnį paciento
diagnostinį ištyrimą.
3.1. Vaizdiniai tyrimo metodai
Radiologiniai vaizdiniai tyrimai yra
neatsiejama ŠPV diagnostikos dalis. Šiais
metodais aptinkami dariniai šlapimo pūslėje,
vertinamas jų išplitimas, diferencijuojama su
kitomis struktūrinėmis patologijomis.
Ultragarsinis tyrimas dažniausiai
atliekamas kartu su fiziniu ištyrimu. Šis tyrimas
yra vidutinio jautrumo vertinant daugelį tiek
viršutinių, tiek apatinių šlapimo takų sutrikimų.
Ultragarsiniu tyrimu patikimai galima nustatyti
inkstų struktūrinius pakitimus, hidronefrozę bei
šlapimo pūslės sienelėje esančius pakitimus.
Tačiau remiantis tik ultragarsiniu tyrimu
negalima patvirtinti ar atmesti visų įmanomų
hematurijos priežasčių. Todėl išliekant neaiškiai
diagnozei, reikia atlikti tolimesnius tyrimus (19-
20).
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
254
Kompiuterinės tomografijos urografija
(KTU) – tai tyrimo metodas, kurio metu į veną
suleidžiama kontrastinė medžiaga ir po tam tikro
laiko atliekama dubens kompiuterinė
tomografija. Kontrastinė medžiaga patekusi į
inkstus filtruojasi kartu su šlapimu ir taip
kontrastuoja visus šlapimo takus. KTU yra
taikoma papilinių tumorų aptikimui šlapimo
takuose. Vaizduose gali būti matomi
užsipildymo defektai ir (arba) inkstų
hidronefrozė (21). Taip pat šio tyrimo metu kartu
galima įvertinti gretutinių organų bei limfmazgių
būseną. Įvairios studijos rodo panašų KTU
jautrumą (87%) ir specifiškumą (99%), lyginant
su lanksčia cistoskopija (87% ir 100%
atitinkamai) (22).
Intraveninė urografija (IVU) – tai
alternatyvus tyrimo metodas, kuomet po
kontrasto suleidimo į vena atliekama tiesinė
dubens rentgenograma. Dėl mažesnio IVU
jautrumo ir specifiškumo šis metodas atliekamas
tada, kai KTU pacientui yra negalima ar
kontraindikuotina (23).
KTU pranašumai, lyginant su IVU, ypač
stebimi esant invaziniam šlapimo pūslės vėžiui ar
viršutinių šlapimo takų urotelio karcinomai.
Tačiau KTU turėtų būti taikoma tik pradinei ŠPV
diagnostikai. Šio tyrimo atlikimas po nustatytos
ŠPV diagnozės, yra abejotinas, dėl žemo
reikšmingų radinių dažnio (24-26).
Multiparametrinis magnetinis rezonansas
taip pat naudojamas šlapimo pūslės vėžio
diagnostikai. Šio tyrimo pranašumas yra didesnis
minkštųjų audinių kontrastas ir išvengiama
apšvitos. Tačiau pasak Europos urologų
asociacijos, multiparametrinio magnetinio
rezonanso reikšmė ŠPV diagnostikoje ir
stadizavime kol kas nėra patikrinta ir patvirtinta
patikimais moksliniais tyrimais (27).
3.2. Šlapimo pūslės nuoplovų
citologinis tyrimas
Geras šlapimo ar šlapimo pūslės
nuoplovų tyrimas klinikinėje praktikoje
suprantamas, kaip tyrimas, galintis padėti
išvengti invazinių diagnostinių metodų bei
aptikti tuos piktybinius pakitimus, kurie nebuvo
užfiksuoti vaizdiniais ir (ar) invaziniais tyrimais.
Klinikinėje praktikoje yra taikoma keletas
šlapimo ir šlapimo pūslės nuoplovų tyrimų,
tačiau kol kas idealaus tyrimo nėra. Jų
pritaikomumą apriboja prastas jautrumas ir
specifiškumas, ypač žemose naviko stadijose
(28-30).
Labiausiai klinikinėje praktikoje
naudojamas šlapimo pūslės nuoplovų citologinis
tyrimas atipinėms ląstelėms nustatyti. Tai yra
didelio jautrumo (84%) tyrimas, tačiau tik
tuomet, kai šlapimo pūslės vėžys yra G3 stadijos
arba aukšto piktybiškumo. ŠPV esant G1 stadijos
ar žemo piktybiškumo, tyrimo jautrumas siekia
tik 16% (31). Karcinoma in situ diagnostikos
atveju, šlapimo nuoplovų citologinio tyrimo
jautrumas mokslinių tyrimų duomenimis nėra
vienareikšmiškas ir gali siekti 28-100% (32).
Taigi, šlapimo pūslės nuoplovų citologinis
tyrimas gali būti naudingas kaip cistoskopijos
pagalbinė diagnostinė priemonė, tiriant pacientus
su aukšto piktybiškumo ŠPV (AP/G3). Svarbu
paminėti, jog teigiamas citologinio tyrimo
atsakymas indikuoja apie urotelio karcinomą bet
kurioje šlapimo takų vietoje, o neigiamas
atsakymas neatmeta ŠPV tikimybės.
Šlapimo molekulinių žymenų tyrimai
kaip: UroVysion fluorescencinė in situ
hibridizacija, Nuclear Matrix Protein 22 (NMP-
22) ir kiti buvo sukurti siekiant atrasti jautresnį
metodą už šlapimo pūslės nuoplovų citologiją.
Tačiau jokie molekuliniai žymenys nėra pradėti
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
255
naudoti rutiniškai klinikinėje praktikoje. Šie
tyrimai yra didesnio jautrumo, tačiau mažesnio
specifiškumo, jų rezultatus gali paveikti įvairios
gerybinės šlapimo pūslės ar šlapimo takų būklės,
BCG instiliacijos. Taip pat šiems tyrimams
reikalinga sudėtinga laboratorinė technika.
Siekiant atrasti šlapimo tyrimą, kuriuo
būtų galima išvengti nebūtinų invazinių tyrimų,
Europos urologų asociacija rekomenduoja, užuot
ieškojus molekulinių žymenų, kurie būtų didelio
jautrumo ir specifiškumo, susitelkti į paiešką
žymens su didele neigiama prognostine verte.
Tai leistų užtikrintai nustatyti vėžio nebūvimą
(33).
3.3. Cistoskopija
Šiuo metu pagrindinis ir privalomas
šlapimo pūslės vėžio diagnostikos metodas yra
cistoskopija. Atliekant cistoskopiją, kartu gali
būti atlikta ir šlapimo pūslės biopsija iš įtartinų
urotelio pakitimų ar esant teigiamai šlapimo
pūslės nuoplovų citologijai. Klinikinėje
praktikoje aukso standartu laikoma Baltos
šviesos cistoskopija (BŠC). Tačiau įvairios
pažangios optinio vaizdavimo priemonės yra
kuriamos ir tobulinamos, siekiant pagerinti
šlapimo pūslės vizualizaciją bei piktybinių
pakitimų aptikimą cistoskopijos metu (34).
Fotodinaminė diagnostika (PDD)
grindžiama selektyvia fluorescencine vėžinių
audinių emisija. Jos metu į šlapimo pūslę
suleidžiami fotojautrinantys preparatai (5-
aminolaevulino rūgštis arba Hexaminolaevulino
rūgštis), kuriuos įsisavinusios navikinės ląstelės,
apšvietus mėlyna šviesa fluorescensuoja
raudonai. Toks raudonai švytintis navikinis
audinys yra aiškiai matomas ir lengvai
atskiriamas nuo nešvytinčios nepakitusios
šlapimo pūslės gleivinės. Šiuo metodu galima
nesunkiai pastebėti mažus gleivinės pakitimus, o
ypač didelis šio tyrimo jautrumas stebimas
diagnozuojant karcinoma in situ, kuri BŠC metu
nėra matoma.
Daugybė klinikinių tyrimų ir meta-
analizių įrodė didesnį PDD jautrumą, aptinkant
karcinoma in situ, Ta ir T1 stadijos navikus.
Tarptautiniame daugiacentriniame tyrime,
ištyrus 1800 pacientų, nustatyta, jog 25%
pacientų, kuriems taikyta PDD, rastas vienas
papildomas Ta ar T1 stadijos tumoras bei 27%
pacientų aptikta karcinoma in situ, kuri nebuvo
matoma BŠC metodu (35). Tačiau fotodinaminė
diagnostika taip pat turi savų trūkumų. PDD
specifiškumas yra mažesnis nei BŠC ir priklauso
nuo cistoskopuotojo patirties (36). Klaidingai
teigiami rezultatai gali būti gauti dėl esamo
uždegimo, nesenos TUR-VU bei tris mėnesius
po BCG imunoterapijos gydymo (37-38). Šiuo
metu, remiantis Europos urologų asocijacija,
PDD taikoma tais atvejais, kai gaunamas
teigiamas šlapimo pūslės nuoplovų citologinis
tyrimas, o BŠC metu tumoras nėra aptinkamas
(33).
Narrow-band imaging (NBI) tyrimo
principas remiasi padidėjusia navikinio audinio
vaskuliarizacija. Šiam metodui naudojami du
šviesos bangos ilgiai (415 ir 540 nm).
Paviršiniuose kapiliarų tinkluose ir poepitelinėse
kraujagyslėse šviesos bangas absorbuoja
hemoglobinas, taip užtikrindamas didesnį
kontrastą tyrėjui tarp vaskuliarizuoto vėžinio
audinio ir normalios šlapimo pūslės gleivinės.
Keletas studijų įrodė geresinį šlapimo pūslės
vėžio aptikimą, kuomet buvo atliekama NBI
cistoskopija ar NBI kontroliuojama biopsija ar
rezekcija (39-41). Tačiau nepaisant reikšmingo
pagerėjimo aptinkant šlapimo pūslės vėžį NBI
metodu, pacientai su žemo piktybiškumo naviku
(G1 stadija) yra vienintelis pogrupis, kuriame
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
256
gydymo išeitys recidyvavimo po 1 metų
atžvilgiu, reikšmingai skiriasi nuo pacientų tirtų
tik BŠC (5.6% ir 27.3%) (42).
4. Gydymas
4.1. Konsultacija dėl rūkymo
nutraukimo
Pirmiausia, patvirtinus ŠPV diagnozę, su
pacientu reikėtų aptarti rūkymo metimo
galimybę ir pagalbos priemones, kurios padėtų
pasiekti tikslą. Moksliniais tyrimais patvirtinta,
kad nustačius ŠPV diagnozę ir toliau rūkant
padidėja naviko pasikartojimo ir progresavimo
rizika (43-44).
4.2 Transuretrinė šlapimo pūslės
rezekcija
Transuretrinė šlapimo pūslės rezekcija
(TUR-VU) yra svarbiausias žingsnis ŠPV
diagnostikos patvirtinime, kartu tai ir pradinis
ŠPV gydymo etapas. TUR-VU atliekama norint
užtikrinti visų matomų pažeidimų pašalinimą bei
tiksliai įvertinti prognozę (9). Norint
maksimaliai pašalinti pažeidimus, pakartotinį
TUR-VU dažnai rekomenduojama atlikti per 2-6
savaites nuo pirminės rezekcijos (9-10).
4.2. Adjuvantinis gydymas
Nors pats TUR-VU gali visiškai išnaikinti
Ta-T1 stadijos navikus, šie yra linkę į
pasikartojimą ir gali progresuoti į invazyvų ŠPV.
Didelis ŠPV pasikartojimo dažnis per 3 mėnesius
rodo, kad TUR-VU buvo nepakankamas ir
daugeliui pacientų gali sukelti ŠPV
pasikartojimą (45). Todėl visiems pacientams
būtina apsvarstyti adjuvantinį gydymą.
4.2.1. Intravezikinė chemoterapija
Moksliniais tyrimais įrodyta, kad
vienkartinis intravezikinės chemoterapijos
lašinimas po TUR-VU operacijos sunaikina
šlapimo pūslėje cirkuliuojančias pavienes naviko
ląsteles, taip pat naikina likusias ląsteles
rezekcijos vietoje bei mažus nepastebėtus
navikus (1 lentelė) (46-49).
Keturios metaanalizės, apimančios 1476–
3103 pacientus, parodė, kad po vienkartinės
intravezikinės chemoterapijos reikšmingai
sumažėja ŠPV pasikartojimo dažnis, palyginti su
vien TUR-VU (1 lentelė) (50-53). Atlikus
pacientų duomenų meta analizę, kurioje
dalyvavo 2278 kriterijus atitinkantys pacientai
(50), vienkartinė chemoterapijos instiliacija
sumažino 5 metų pasikartojimo dažnį 14% (nuo
59% iki 45%). Chemoterapijos nauda buvo
stebėta tik tų pacientų, kurių ankstesnis ŠPV
pasikartojimo dažnis buvo mažesnis arba lygus
vienam pasikartojimui per metus, ir pacientai,
kurių EORTC (ang. European Organization for
Research and Treatment of Cancer) balas buvo
< 5 (2 lentelė). Pacientams, kurių EORTC
pasikartojimo balas buvo ≥ 5, ir (arba)
pacientams, kuriems anksčiau ŠPV
pasikartojimo dažnis buvo > 1 pasikartojimas per
metus, pooperacinė chemoterapija nebuvo
veiksminga kaip adjuvantinis gydymas.
Tolesnės adjuvantinės intravezikinės
terapijos poveikis priklauso nuo prognozės.
Mažos rizikos pacientams vienkartinė
chemoterapija sumažina pasikartojimo riziką ir
laikoma standartiniu ir visišku gydymu (50-51).
Tačiau kitiems pacientams tai lieka nebaigtas
gydymas, nes yra didelė pasikartojimo ir (arba)
progresavimo tikimybė.
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
257
1 lentelė. Intravezikinės chemoterapijos įrodymų apibendrinimas
Intravezikinės chemoterapijos įrodymas
LE
Pacientams, kuriems yra mažos rizikos neinvazinis ŠPV, ir tiems, kuriems anksčiau
pasikartojimo dažnis buvo mažas (vienas pasikartojimas per metus) 1a, ir tiems,
kurių EORTC pasikartojimo balas buvo < 5, viena chemoterapijos instaliacija
žymiai sumažina pasikartojimo dažnį, lyginant su transuretrine šlapimo pūslės
rezekcija.
1a
Vienkartinė instaliacija gali turėti įtakos pasikartojimo dažniui, net jei skiriamos
papildomos 3 lašinamosios chemoterapijos.
3
Pakartotinės chemoterapijos instaliacijos (su ankstesne vienkartine intravezikine
chemoterapija ar be jos) pagerina 2a tarpinės rizikos pacientų išgyvenamumą be
pasikartojimo.
2a
Neinvazinio ŠPV gydymas po TUR-VU tęsiasi
skiriant BCG imunoterapiją. BCG (Bacillus
Calmette-Guerin) intravezikinė imunoterapija
tapusi auksiniu standartu gydant į raumeninį
sluoksnį neišplitusį šlapimo pūslės vėžį (54).
BCG vakcina – tai gyva susilpninta
Mycobacterium bovis padermė. Jau beveik
šimtmetį BCG vakcina naudojama miliarinės
tuberkuliozės ir vaikų tuberkuliozinio meningito
prevencijai (55).
4.2.2. BCG imunoterapijos
gydymo rekomendacijos
BCG intravezikinė imunoterapija
skiriama praėjus kelioms savaitėms po TUR-VU.
Gydymą sudaro du etapai: indukcijos etapas (6
kassavaitinės intravezikinės BCG instiliacijos) ir
palaikomasis gydymo etapas (3 kassavaitinės
intravezikinės BCG instiliacijos 3, 6, 12, 18, 24,
30 ir 36 mėnesiais) (56-57). Siekiant efektyvaus
gydymo, būtina po indukcijos etapo skirti
palaikomąjį gydymą (58-61). Optimalus
palaikomojo gydymo instiliacijų skaičius yra
individualus ir dar nėra tiksliai žinomas, tačiau
Europos vėžio tyrimų ir gydymo organizacijos
EORTC duomenimis palaikomoji BCG terapija,
kuri tęsiama trejus metus, turi mažesnę ŠPV
recidyvavimo riziką aukštos rizikos pacientams
(bet ne vidutinės), nei BCG, kuri tęsiama tik
vienerius metus (62).
4.2.2.1. BCG skyrimo
indikacijos
Nors BCG terapija pasižymi dideliu
efektyvumu, tačiau dėl galimų šalutinių poveikių
ne visiems pacientams su NŠPV turėtų būti
taikomas šis gydymo metodas. Gydymo
pasirinkimas priklauso nuo paciento prognozės,
kuri nustatoma remiantis konkretaus naviko
tikimybe recidyvuoti ir progresuoti. EORTC
atliktame tyrime iš 2 596 pacientų, kuriems
diagnozuotas Ta/T1 stadijos ŠP navikas,
klinikinių duomenų, sukūrė balų sistemą
paciento prognozės vertinimui. Prognozės
(naviko progresavimo ir recidyvavimo tikimybė)
vertinimas balų sistemoje susideda iš šešių
svarbiausių, tačiau turinčių skirtingą svarbą,
klinikinių ir patologinių kriterijų (2 lentelė) (63).
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
258
2 lentelė. EORTC balų lentelė apskaičiuoti naviko prognostinei tikimybei recidyvuoti ir progresuoti.
Kriterijus
Recidyvavimas
Progresija
Navikų skaičius
1
0
0
2-7
3
3
≥8
6
3
Naviko diametras (cm)
<3
0
0
≥3
3
3
Ankstesni recidyvai (per metus)
Pirminis navikas
0
0
≤1
2
2
>1
4
2
Stadija pagal TNM klasifikaciją
Ta
0
0
T1
1
4
CIS
*
buvimas
Nėra
0
0
Yra
1
6
Laipsnis
G1
0
0
G2
1
0
G3
2
5
Iš viso balų:
0-17
0-23
*CIS – karcinoma in situ
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
259
3 lentelė. Pacientų rizikos grupės ir rekomenduojamas gydymas pagal Europos urologų asociaciją.
Rizikos grupė
Kriterijai
Rekomenduojamas gydymas
Žemos rizikos
navikai
Pirminis navikas, vienas navikas,
TaG1/žemo piktybiškumo (ŽP), <3
cm, nėra CIS
*
.
Vienas intravezikinės chemoterapijos
kursas iš karto po TUR-VU.
Vidutinės rizikos
navikai
Visi navikai, kurie neatitinka žemos
ir aukštos rizikos navikų kriterijų.
Pacientams, kurių mažas recidyvavimo
dažnis (≤1 per metus) ir EORTC balas <5
– vienas intravezikinės chemoterapijos
kursas iš karto po TUR-VU
Kitiems pacientams pilna BCG terapija 1
metus (indukcinis gydymas ir 3
kassavaitinės palaikomojo gydymo
instiliacijos – 3, 6 ir 12 gydymo mėnesiais)
arba chemoterapijos instiliacijos 1 metus
(tikslaus tvarkaraščio nėra).
Aukštos rizikos
navikai
Bet kuris iš šių kriterijų:
● T1 stadija;
● G3 arba aukšto
piktybiškumo (AP)
navikas;
● Yra CIS
*
;
● Daugybiniai navikai,
recidyvas, didelis navikas
(>3cm), TaG1/G2/ŽP (turi
būti visi iš šių kriterijų).
Pilna BCG terapija (1-3 metai) arba radikali
cistektomija (aukščiausios rizikos
navikams – skaityti žemiau).
Aukščiausios rizikos navikų
pogrupis
T1G3/AP su esama CIS
*
,
daugybinis ir/ar didelis T1G3/AP,
recidyvuojantis T1G3/AP,
T1G3/AP su CIS
*
prostatinėje
šlaplės dalyje, kai kurie urotelio
karcinomos histologiniai variantai,
T1 su limfovaskuline invazija.
Svarstoma radikalios cistektomijos
galimybė. Jei nėra galimybės atlikti
operaciją ar pacientas atsisako gydymo –
taikoma pilna intravezikinė BCG terapija
(1-3 metai).
*CIS – karcinoma in situ.
Taigi, siekiant maksimaliai efektyvaus gydymo BCG imunoterapiją pacientams galima skirti esant
vidutinės ir aukštos rizikos navikams (64).
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
260
4.2.2.2. BCG nauda recidyvų
dažniui
Metaanalizių duomenimis, BCG
imunoterapija po TUR-VU bei chemoterapijos
sumažina neinvazinio šlapimo pūslės naviko
recidyvavimą lyginant su recidyvavimo dažniu
neskiriant BCG (60-61,65-67). Vienoje meta
analizėje buvo įvertinti 2820 pacientų duomenys,
lyginantys intravezikinę chemoterapiją (skiriant
mitomiciną C (MMC)) ir BCG (60). Tyrimų su
BCG palaikymu metu 32% sumažėjo BCG
recidyvavimo rizika, palyginti su MMC, tačiau
28% padidėjo pasikartojimo rizika pacientams,
gydytiems BCG be BCG palaikymo kurso. Buvo
pasiūlyta, kad MMC veiksmingumas gali būti
pagerintas optimizuojant vartojimą koreguojant
šlapimo pH ir naudojant alternatyvius gydymo
palaikymo grafikus.
4.2.2.3. BCG nauda
progresavimo dažniui
Dvi meta analizės parodė, kad BCG
terapija pavėlina ir potencialiai sumažina naviko
progresavimo riziką (58-59,61)[8, 9, 11].
EORTC genito ir šlapimo pūslės vėžio grupės
(GUCG) atliktoje metaanalizėje buvo įvertinti
4863 pacientų duomenys, dalyvavusių 24 -ose
randomizuotuose studijose. 20 bandymų metu
buvo naudojama tam tikra BCG palaikymo
forma. Remiantis vidutine 2,5 metų stebėjimo
trukme, navikai progresavo 9,8% pacientų,
gydytų BCG, palyginti su 13,8% kontrolinėse
grupėse (vien atlikus TUR-VU, TUR-VU ir
intravezikinė chemoterapija, arba TUR-VU,
pridėjus kitą imunoterapiją). Tai rodo, kad
progresavimo tikimybė gydant BCG sumažėjo
27%.
5. Apibendrinimas
Taigi, ankstyva neinvazinio šlapimo
pūslės vėžio diagnostika, prognostinių faktorių
įvertinimas bei tinkamo gydymo parinkimas yra
glaudžiai susiję su vėlyvaisiais pacientų
išgyvenamumo rezultatais. Diagnostiniais
metodais svarbu įvertinti ar vėžys nėra išplitęs į
raumeninį šlapimo pūslės audinį, kadangi tai iš
esmės keistų gydymo algoritmus. Dėl prasto
šlapimo tyrimų jautrumo bei specifiškumo,
diagnostikos aukso standartu išlieka cistoskopija
ir histologinis biopsinės medžiagos ar rezekuotų
audinių ištyrimas. Neinvazinio šlapimo pūslės
vėžio gydymas susideda iš kelių etapų.
Pirmiausia pacientui siūloma, jei įmanoma,
sumažinti rizikos veiksnius - rūkantiems mesti
rūkyti. Transuretrinė šlapimo pūslės rezekcija
(TUR-VU) yra kitas ŠPV gydymo etapas drauge
ir diagnozės bei prognozės patikslinimas.
Adjuvantinis neinvazinio šlapimo pūslės vėžio
gydymas sudarytas iš vienkartinės intravezikinės
chemoterapijos, kuri skiriama tik po pirmosios
TUR-VU procedūros, bei BCG imunoterapijos.
Intravezikinė chemoterapija turi neigiamą
poveikį šlapimo pūslėje cirkuliuojančioms
pavienėms naviko ląstelėms bei mažiems akimi
nematomiems navikams. Neinvazinio ŠPV
gydymas po pakartotinės TUR-VU tęsiasiamas
skiriant BCG imunoterapiją. Metaanalizių
duomenimis, BCG imunoterapija po tik TUR-
VU arba po TUR-VU su chemoterapija,
sumažina neinvazinio šlapimo pūslės vėžio
recidyvavimo bei progresavimo dažnį.
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
261
Literatūros šaltiniai
1. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0:
Estimated cancer incidence, mortality and
prevalence worldwide in 2012. 2013. 2015.
Accessed December 2019.
http://publications.iarc.fr/Databases/Iarc-
Cancerbases/GLOBOCAN-2012-
Estimated-Cancer- Incidence-Mortality-
And-Prevalence-Worldwide-In-2012-V1.0-
2012
2. Comperat, E., et al. Clinicopathological
characteristics of urothelial bladder cancer
in patients less than 40 years old. Virchows
Arch, 2015. 466: 589.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/269
45890
3. Burger, M., et al. Epidemiology and risk
factors of urothelial bladder cancer. Eur
Urol, 2013. 63: 234.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/228
77502
4. Chavan, S., et al. International variations in
bladder cancer incidence and mortality. Eur
Urol, 2014. 66: 59.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/244
51595
5. Freedman, N.D., et al. Association between
smoking and risk of bladder cancer among
men and women. JAMA, 2011. 306: 737.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/218
46855
6. van Osch, F.H., et al. Quantified relations
between exposure to tobacco smoking and
bladder
cancer risk: a meta-analysis of 89
observational studies. Int J Epidemiol, 2016.
45: 857.
7. Colt, J.S., et al. A case-control study of
occupational exposure to metalworking
fluids and bladder
cancer risk among men. Occup Environ
Med, 2014. 71: 667.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/252
01311
8. Pesch, B., et al. Screening for bladder cancer
with urinary tumor markers in chemical
workers with
exposure to aromatic amines. Int Arch
Occup Environ Health, 2013. 87: 715.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/241
29706
9. Buckland, G., et al. Adherence to the
Mediterranean diet and risk of bladder
cancer in the EPIC
cohort study. Int J Cancer, 2014. 134: 2504.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/242
26765
10. Liu, H., et al. Fruit and vegetable
consumption and risk of bladder cancer: an
updated meta-analysis
of observational studies. Eur J Cancer Prev,
2015. 24: 508.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/256
42791
11. Vieira, A.R., et al. Fruits, vegetables, and
bladder cancer risk: a systematic review and
meta-
analysis. Cancer Med, 2015. 4: 136.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/254
61441
12. Zhao, L., et al. Association of body mass
index with bladder cancer risk: a dose-
response meta-
analysis of prospective cohort studies.
Oncotarget, 2017. 8: 33990.
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
262
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/283
89625
13. Rossi, M., et al. Flavonoids and bladder
cancer risk. Cancer Causes Control, 2019.
30: 527.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/309
03485
14. Witlox, W.J.A., et al. An inverse association
between the Mediterranean diet and bladder
cancer
risk: a pooled analysis of 13 cohort studies.
Eur J Nutr, 2019 [prior to print].
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/307
37562
15. Steinmaus, C., et al. Increased lung and
bladder cancer incidence in adults after in
utero and early-
life arsenic exposure. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev, 2014. 23: 1529.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/248
59871
16. Tuccori, M., et al. Pioglitazone use and risk
of bladder cancer: population based cohort
study. BMJ,
2016. 352: i1541.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/270
29385
17. Teleka, S., et al. Risk of bladder cancer by
disease severity in relation to metabolic
factors and
smoking: A prospective pooled cohort study
of 800,000 men and women. Int J Cancer,
2018. 143: 3071.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/297
56343
18. Ramirez, D., et al. Microscopic haematuria
at time of diagnosis is associated with lower
disease
stage in patients with newly diagnosed
bladder cancer. BJU Int, 2016. 117: 783.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/264
35378
19. Choyke, P.L. Radiologic evaluation of
hematuria: guidelines from the American
College of
Radiology’s appropriateness criteria. Am
Fam Physician, 2008. 78: 347.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/187
11950
20. Hilton, S., et al. Recent advances in imaging
cancer of the kidney and urinary tract. Surg
Oncol Clin
N Am, 2014. 23: 863.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/252
46053
21. Trinh, T.W., et al. Bladder cancer diagnosis
with CT urography: test characteristics and
reasons for
false-positive and false-negative results.
Abdom Radiol (NY), 2018. 43: 663.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/286
77000
22. Lamm D, Persad R, Brausi M, Buckley R,
Witjes JA, Palou J, et al. Defining
progression in nonmuscle invasive bladder
cancer: it is time for a new, standard
definition. J Urol 2014;191:20–7.
23. Nolte-Ernsting, C., et al. Understanding
multislice CT urography techniques: Many
roads lead to Rome. Eur Radiol, 2006. 16:
2670.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/169
53373
24. Goessl, C., et al. Is routine excretory
urography necessary at first diagnosis of
bladder cancer? J Urol,
1997. 157: 480.
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
263
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/899
6338
25. Palou, J., et al. Multivariate analysis of
clinical parameters of synchronous primary
superficial
bladder cancer and upper urinary tract
tumor. J Urol, 2005. 174: 859.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/160
93970
26. Holmang, S., et al. Long-term followup of a
bladder carcinoma cohort: routine followup
urography is
not necessary. J Urol, 1998. 160: 45.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/962
8602
27. Panebianco, V., et al. Multiparametric
Magnetic Resonance Imaging for Bladder
Cancer:
Development of VI-RADS (Vesical
Imaging-Reporting And Data System). Eur
Urol, 2018. 74: 294.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/297
55006
28. Babjuk M, Bo€hle A, Burger M, Comperat
E, Kaasinen E, Palou J, et al. Guidelines on
non-muscle-invasive bladder cancer (Ta, T1
and CIS). Arnhem, The Netherlands:
European Association of Urology; 2016.
29. Chang SS, Boorjian SA, Chou R, Clark PE,
Daneshmand S, Konety BR, et al. Diagnosis
and treatment of non-muscle invasive
bladder cancer. AUA/SUO guideline; 2016.
Available from: http://www.aua-
net.org/education/guidelines/non-muscle-
invasive-bladder-cancer. cfm.
30. Chou R, Gore JL, Buckley D, Fu R,
Gustafson K, Griffin JC, et al. Urinary
biomarkers for diagnosis of bladder cancer:
a systematic review and meta-analysis. Ann
Intern Med 2015;163:922–31.
31. Yafi, F.A., et al. Prospective analysis of
sensitivity and specificity of urinary
cytology and other
urinary biomarkers for bladder cancer. Urol
Oncol, 2015. 33: 66 e25.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/250
37483
32. Tetu, B. Diagnosis of urothelial carcinoma
from urine. Mod Pathol, 2009. 22 Suppl 2:
S53.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/194
94853
33. guidlinai??
34. Zlatev DV, Altobelli E, Liao JC. Advances
in imaging technologies in the evaluation of
high-grade bladder cancer. Urol Clin North
Am 2015;42:147–57.
35. Burger M, Grossman HB, Droller M,
Schmidbauer J, Hermann G, Dr!agoescu O,
et al. Photodynamic diagnosis of non-
muscle-inva- sive bladder cancer with
hexaminolevulinate cystoscopy: a meta-
analysis of detection and recurrence based
on raw data. Eur Urol 2013;64:846–54.
36. Mowatt, G., et al. Photodynamic diagnosis
of bladder cancer compared with white light
cystoscopy: Systematic review and meta-
analysis. Int J Technol Assess Health Care,
2011. 27: 3.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212
62078
37. Draga, R.O., et al. Photodynamic diagnosis
(5-aminolevulinic acid) of transitional cell
carcinoma after bacillus Calmette-Guerin
immunotherapy and mitomycin C
intravesical therapy. Eur Urol, 2010. 57:
655.
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
264
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/198
19064
38. Ray, E.R., et al. Hexylaminolaevulinate
fluorescence cystoscopy in patients
previously treated with intravesical bacille
Calmette-Guerin. BJU Int, 2010. 105: 789.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/198
32725
39. Zheng, C., et al. Narrow band imaging
diagnosis of bladder cancer: systematic
review and meta- analysis. BJU Int, 2012.
110: E680.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/229
85502
40. Drejer, D., et al. Clinical relevance of
narrow-band imaging in flexible
cystoscopy: the DaBlaCa-7
study. Scand J Urol, 2017. 51: 120.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/282
66904
41. Ye, Z., et al. A comparison of NBI and WLI
cystoscopy in detecting non-muscle-
invasive bladder
cancer: A prospective, randomized and
multi-center study. Sci Rep, 2015. 5: 10905.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/260
46790
42. Naito S, Algaba F, Babjuk M, Bryan RT,
Sun YH, Valiquette L, de la Rosette J. The
Clinical Research Office of the
Endourological Society (CROES)
multicentre randomised trial of narrow band
imaging-assisted transurethral resection of
bladder tumour (TURBT) versus
conventional white light imaging-assisted
TURBT in primary non-muscle-invasive
bladder cancer patients: trial protocol and 1-
year results. Eur Urol 2016;70:506–15.
43. Lammers, R.J., et al. Smoking status is a risk
factor for recurrence after transurethral
resection of
non-muscle-invasive bladder cancer. Eur
Urol, 2011. 60: 713.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/217
94974
44. Rink, M., et al. Smoking reduces the
efficacy of intravesical bacillus Calmette-
Guerin
immunotherapy in non-muscle-invasive
bladder cancer. Eur Urol, 2012. 62: 1204.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/229
80442
45. Brausi, M., et al. Variability in the
recurrence rate at first follow-up cystoscopy
after TUR in stage Ta T1 transitional cell
carcinoma of the bladder: a combined
analysis of seven EORTC studies. Eur Urol,
2002. 41: 523.
46. Soloway, M.S., et al. Urothelial
susceptibility to tumor cell implantation:
influence of cauterization.
Cancer, 1980. 46: 1158.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/721
4299
47. Pan, J.S., et al. Inhibition of implantation of
murine bladder tumor by thiotepa in
cauterized bladder.
J Urol, 1989. 142: 1589.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/251
1340
48. Brocks, C.P., et al. Inhibition of tumor
implantation by intravesical gemcitabine in
a murine model of
superficial bladder cancer. J Urol, 2005.
174: 1115.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/160
94076
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
265
49. Oosterlinck, W., et al. A prospective
European Organization for Research and
Treatment of Cancer Genitourinary Group
randomized trial comparing transurethral
resection followed by a single intravesical
instillation of epirubicin or water in single
stage Ta, T1 papillary carcinoma of the
bladder. J Urol, 1993. 149: 749.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/845
5236
50. Sylvester, R.J., et al. Systematic Review and
Individual Patient Data Meta-analysis of
Randomized
Trials Comparing a Single Immediate
Instillation of Chemotherapy After
Transurethral Resection with Transurethral
Resection Alone in Patients with Stage pTa-
pT1 Urothelial Carcinoma of the Bladder:
Which Patients Benefit from the Instillation?
Eur Urol, 2016. 69: 231.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/260
91833
51. Sylvester, R.J., et al. A single immediate
postoperative instillation of chemotherapy
decreases the risk of recurrence in patients
with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-
analysis of published results of randomized
clinical trials. J Urol, 2004. 171: 2186.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/151
26782
52. Abern, M.R., et al. Perioperative
intravesical chemotherapy in non-muscle-
invasive bladder cancer: a systematic review
and meta-analysis. J Natl Compr Canc
Netw, 2013. 11: 477.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/235
84348
53. Perlis, N., et al. Immediate post-
transurethral resection of bladder tumor
intravesical chemotherapy prevents non-
muscle-invasive bladder cancer recurrences:
an updated meta-analysis on 2548 patients
and quality-of-evidence review. Eur Urol,
2013. 64: 421.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/238
30475
54. Pettenati, C., & Ingersoll, M. A. (2018).
Mechanisms of BCG immunotherapy and its
outlook for bladder cancer. Nature Reviews
Urology.
doi:10.1038/s41585-018-0055-4
55. Netea, M. G., & van Crevel, R. (2014).
BCG-induced protection: Effects on innate
immune memory. Seminars in Immunology,
26(6), 512-517.
doi:10.1016/j.smim.2014.09.006
56. Morales, A., et al. Intracavitary Bacillus
Calmette-Guerin in the treatment of
superficial bladder tumors. J Urol, 1976.
116: 180.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
820877
57. Lamm, D.L., et al. Maintenance bacillus
Calmette-Guerin immunotherapy for
recurrent TA, T1 and carcinoma in situ
transitional cell carcinoma of the bladder: a
randomized Southwest Oncology Group
Study. J Urol, 2000. 163: 1124.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
10737480
58. Bohle, A., et al. Intravesical bacille
Calmette-Guerin versus mitomycin C in
superficial bladder cancer: formal meta-
analysis of comparative studies on tumor
progression. Urology, 2004. 63: 682.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
15072879
Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592
266
59. Sylvester, R.J., et al. Intravesical bacillus
Calmette-Guerin reduces the risk of
progression in patients with superficial
bladder cancer: a meta-analysis of the
published results of randomized clinical
trials. J Urol, 2002. 168: 1964.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/123
94686
60. Malmstrom, P.U., et al. An individual
patient data meta-analysis of the long-term
outcome of randomised studies comparing
intravesical mitomycin C versus bacillus
Calmette-Guerin for non- muscle-invasive
bladder cancer. Eur Urol, 2009. 56: 247.
61. Bohle, A., et al. Intravesical bacillus
Calmette-Guerin versus mitomycin C for
superficial bladder cancer: a formal meta-
analysis of comparative studies on
recurrence and toxicity. J Urol, 2003. 169:
90.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
12478111
62. Zlotta, A.R., et al. What is the optimal
regimen for BCG intravesical therapy? Are
six weekly instillations necessary? Eur Urol,
2000. 37: 470.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/107
65079
63. Sylvester, R.J., et al. Predicting recurrence
and progression in individual patients with
stage Ta T1 bladder cancer using EORTC
risk tables: a combined analysis of 2596
patients from seven EORTC trials. Eur Urol,
2006. 49: 466.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
16442208
64. M. Babjuk et al. Guidelines on Non-muscle-
invasive Bladder Cancer (TaT1 and CIS)
2020; 7.6.
65. Shelley, M.D., et al. A systematic review of
intravesical bacillus Calmette-Guerin plus
transurethral resection vs transurethral
resection alone in Ta and T1 bladder cancer.
BJU Int, 2001. 88: 209.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/114
88731
66. Han, R.F., et al. Can intravesical bacillus
Calmette-Guerin reduce recurrence in
patients with superficial bladder cancer? A
meta-analysis of randomized trials. Urology,
2006. 67: 1216.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/167
65182
67. Shelley, M.D., et al. Intravesical bacillus
Calmette-Guerin is superior to mitomycin C
in reducing tumour recurrence in high-risk
superficial bladder cancer: a meta-analysis
of randomized trials. BJU Int, 2004. 93: 485.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/150
08714