Sigitas Filipauskas1, Ilja Skalskis1, Paulius Vargalis1
1 Faculty of Medicine, Medical Academy, Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas, Lithuania
Abstract
Asthma is a heterogeneous chronic disease with many definitions in the literature. The disease is characterized by chronic inflammation of the airways, causing a variety of respiratory symptoms and signs, such as: reversible airway obstruction, wheezing, cough, and dyspnea, but these signs are not specific to asthma. This is why differential diagnosis with other respiratory diseases is particularly important, as each patient may experience asthma differently: some experience symptoms episodically during strenuous exercise, others exclusively at night, and still others at rest, or continuously. There are people for whom asthma is a minor discomfort, for others it can be a major problem that disrupts daily activities and can lead to a life-threatening asthma attack. It is not possible to cure this disease, but by successfully diagnosing and starting timely treatment, asthma symptoms can be perfectly controlled. It is the most common chronic respiratory disease that affects people from childhood to old age. The care of an asthma patient requires complex collaboration between healthcare professionals and the patient, well-selected diagnostic tests to diagnose and monitor the disease in a timely and accurate manner, and untimely diagnosis imposes a heavy burden on health care. Because both hyperdiagnosis and inadequate diagnosis are of great concern, accurate diagnosis is vital to optimizing health and improving quality of life and survival. The diagnosis of asthma is aided by the patient’s detailed history of family morbidity, risk factors, smoking or passive smoking, already identified allergies, various medications, and symptoms. Equally important is the physical examination of the patient during auscultation of the lungs. Various instrumental tests, such as spirometry, bronchial challenge sample (BPM), and serum Ig E detection, help to confirm or rule out the diagnosis. The results of studies performed, and recurrent exacerbations of asthma exacerbations may be signs of severe asthma.
Keywords: asthma, asthma diagnostic, spirometry, bronchial challange test.
Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592
36
Medical Sciences 2020 Vol. 8 (17), p. 36-41
Methods used for asthma diagnosis - symptoms and
instrumental tests
Sigitas Filipauskas
1
, Ilja Skalskis
1
, Paulius Vargalis
1
1
Faculty of Medicine, Medical Academy, Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas,
Lithuania
Abstract
Asthma is a heterogeneous chronic disease with many definitions in the literature. The disease is
characterized by chronic inflammation of the airways, causing a variety of respiratory symptoms and
signs, such as: reversible airway obstruction, wheezing, cough, and dyspnea, but these signs are not
specific to asthma. This is why differential diagnosis with other respiratory diseases is particularly
important, as each patient may experience asthma differently: some experience symptoms episodically
during strenuous exercise, others exclusively at night, and still others at rest, or continuously. There are
people for whom asthma is a minor discomfort, for others it can be a major problem that disrupts daily
activities and can lead to a life-threatening asthma attack. It is not possible to cure this disease, but by
successfully diagnosing and starting timely treatment, asthma symptoms can be perfectly controlled. It
is the most common chronic respiratory disease that affects people from childhood to old age. The care
of an asthma patient requires complex collaboration between healthcare professionals and the patient,
well-selected diagnostic tests to diagnose and monitor the disease in a timely and accurate manner, and
untimely diagnosis imposes a heavy burden on health care. Because both hyperdiagnosis and
inadequate diagnosis are of great concern, accurate diagnosis is vital to optimizing health and
improving quality of life and survival. The diagnosis of asthma is aided by the patient's detailed history
of family morbidity, risk factors, smoking or passive smoking, already identified allergies, various
medications, and symptoms. Equally important is the physical examination of the patient during
auscultation of the lungs. Various instrumental tests, such as spirometry, bronchial challenge sample
(BPM), and serum Ig E detection, help to confirm or rule out the diagnosis. The results of studies
performed, and recurrent exacerbations of asthma exacerbations may be signs of severe asthma.
Keywords: asthma, asthma diagnostic, spirometry, bronchial challange test.
Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592
37
Astmos diagnostikai naudojami medotai - simptomai ir
instrumentiniai tyrimai
Sigitas Filipauskas
1
, Ilja Skalskis
1
, Paulius Vargalis
1
1
Medicinos fakultetas, Medicinos akademija, Lietuvos Sveikatos Mokslų Universitetas,
Kaunas, Lietuva
Santrauka
Astma yra heterogeninė lėtinė liga, turinti daugybę apibrėžimų literatūroje. Šiai ligai būdingas lėtinis
kvėpavimo takų uždegimas, sukeliantis įvairius kvėpavimo takų simptomus ir požymius, tokius kaip:
grįžtamoji kvėpavimo takų obstrukcija, švokštimą kvėpavimo metu, kosulį bei dusulį, tačiau šie
požymiai nėra specifiški astmai. Būtent dėl to yra ypač svarbi diferencinė diagnostika su kitomis
kvėpavimo sistemos ligomis, nes kiekvienam pacientui astma gali pasireikšti skirtingai: vieni jaučia
simptomus epizodiškai atliekant sunkesnius fizinius pratimus, kiti išskirtinai tik nakties metu, o dar kiti
ir ramybės metu, ar nuolatos. Yra žmonių, kuriems astma yra nedidelis nepatogumas, kitiems tai gali
būti didelė problema, trikdanti kasdienę veiklą ir galinti sukelti gyvybei pavojingą astmos priepuolį.
Šios ligos pagydyti neįmanoma, tačiau sėkmingai diagnozuojant ir pradedant savalaikį gydymą astmos
simptomus galima puikiai kontroliuoti. Tai yra labiausiai paplitusi lėtinė kvėpavimo takų liga, nuo
kurios kenčia žmonės nuo vaikystės iki senatvės. Astma sergančio paciento priežiūra yra sudėtinga,
todėl būtinas sveikatos priežiūros specialistų ir paciento tarpusavio bendradarbiavimas, tinkamai
parinkti diagnostiniai tyrimai norint laiku ir tiksliai diagnozuoti ligą, kontroliuoti jos eigą, o
nesavalaikė diagnostika sveikatos priežiūrai sukelia didelę naštą. Kadangi tiek hiperdiagnostika tiek ir
nepakankama diagnostika kelia didelį susirūpinimą, tiksli diagnozė yra gyvybiškai svarbi siekiant
optimizuoti sveikatą ir pagerinti gyvenimo kokybę bei išgyvenamumą. Astmą diagnozuoti padeda
išsami paciento anamnezė apie sergamumą šeimoje rizikos veiksnius, rūkymą ar pasyvų rūkymą, jau
nustatytas alergijas, vartojamus įvairius medikamentus, patiriamus simptomus. Nemažiau svarbus ir
paciento fizikinis ištyrimas auskultuojant plaučius. Diagnozę patvirtinti arba paneigti padeda įvairūs
instrumentiniai tyrimai, tokie kaip spirometrija, bronchų provokacinis mėginys (BPM) ir Ig E
nustatymas kraujo serume. Atliktų tyrimų rezultatai, ir nuolatos besikartojantys astmos paūmėjimo
priepuoliai gali būti sunkios astmos požymiai.
Raktažodžiai: astma, astmos diagnostika, spirometrija, bronchų provokacinis mėginys.
Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592
38
Įvadas
Astma yra lėtinė uždegiminė bronchų liga,
kuriai paprastai būdingas epizodinis
švokštimas, kosulys ir dusulys, atsirandantys
dėl padidėjusio kvėpavimo takų reaktyvumo ir
uždegimo [1]. Šia liga pasaulyje serga apie 334
milijonai žmonių, tai yra viena dažniausių
kvėpavimo takų ligų ir pati dažniausia vaikų
sergamumo plaučių ligomis priežasčių, šaltinių
duomenimis apie 14 % vaikų pasaulyje serga
astma [2]. Remiantis higienos instituto
duomenimis, astma Lietuvoje taip pat yra
didelė problema. 2019 metais astma ir astmine
būkle Lietuvoje sirgo 53829 žmonės, kas
sudaro beveik 2 % visos populiacijos [3].
Remiantis užsienio literatūroje pateikiamais
duomenimis apie kitų išsivysčiusių šalių
sergamumą astma (JAV 8%, Australijoje 11%,
Jungtinėje Karalystėje 8%) [1;4;5]. Nors
Lietuvoje sergamumas yra gana žemas,
lyginant su kitomis išsivysčiusiomis šalimis,
tačiau tai vistiek išlieka aktuali sveikatos
sistemos priežiūros problema. Astmos
diagnostika ir kontrolė priklauso nuo sveikatos
sistemos priežiūros darbuotojų glaudaus
bendradarbiavimo ir dalinimosi
atsakomybėmis, o gera kontrolė lemia mažesnį
paūmėjimų ir komplikacijų dažnį [6]. Norint
gerai kontroliuoti astmos eigą, būtina tiksli ir
savalaikė astmos diagnostika. Šiuo metu
astmai diagnozuoti naudojami ir gerai
pažįstami diagnostikos metodai tokie kaip
išsami anamnezė apie simptomų pradžią,
sunkumą, vartojamus medikamentus ir rizikos
veiksnius, spirometrijos duomenys,
bronchodilatacinis mėginys, tačiau
nenustojama ieškoti ir specifiškesnių
diagnostikos būdų bei kraujo biožymenų, tokių
kaip imunoglobulino E (IgE) kiekis kraujo
serume [7]. Šiuo straipsniu siekiame apžvelgti
Lietuvoje ir pasaulyje naudojamų tyrimo
metodų reikšmingumą siekiant gerinti astmos
diagnostiką ir jau pasireiškusios ligos kontrolę
pirminėje sveikatos priežiūroje.
Astmos diagnostika pirminėje sveikatos
priežiūroje
Tiksliai diagnozuoti astmą yra gan sudėtinga,
bet tai padaryti yra svarbu, norint pagerinti
gyvenimo kokybę, ir sumažinti šios ligos
patiriamas komplikacijas. Pirminiame
sveikatos lygyje nėra standartinio metodo,
kuris gali patvirtinti arba paneigti šios ligos
diagnozę. Todėl norint patvirtinti šią diagnozę
pirminiame lygyje reikia remtis mažai
diagnostinės vertės turimais pavieniais
simptomais, požymiais ir testais [8]. Norint
patvirtinti astmos diagnozę reikia atsižvelgti į
šiuos pacientų demografinius rodiklius: amžių
(simptomai skiriasi ir nuo paciento amžiaus),
lyti, svorį, ūgį ir kūno masės indeksą [9;10]
Remiantis Jungtinėje Karalystėje atlikta
analize gydytojai turėtų atsižvelgti į tam tikrus
simptomus: vienas pagrindinių atsiradęs
švokštimas (didelis švilpimo garsas, paprastai
iškvėpiant) dusulys ar pasunkėjęs kvėpavimas,
kosulys (dažnai sustiprėjantis naktį), dažnos
kvėpavimo takų infekcijos, miego sutrikimai
[11]. Taip pat epizodiniai astmos simptomai
paprastai atsiranda ir praeina, nuo 1 iki kelių
dienų. Simptomai dažnai išnyksta savaime
pašalinus alerginį dirgiklį arba reaguojant į
vaistus nuo astmos. Astma sergantys pacientai
ilgą laiką gali išlikti ir besimptomiai. Dar
vienas svarbus aspektas tai, kad simptomai,
kurie atsiranda ar sustiprėja naktį, dažnai yra
pagrindinis astmos požymis. Dažnai astmos
simptomus gali išprovokuoti ar sukelti fiziniai
pratimai ar alergenai [12]. Taip pat gydytojas
norintis diagnozuoti astmą turi atsižvelgti į
paciento medicininę istoriją ir rizikos veiksniu:
rūkymas, jau nustatytus alergenus, šeimos
alerginę anamnezę, ir astmai vartojamus
vaistus [13]. Diagnozei patvirtinti ar atmesti
reikia nepamiršti ir diferencinės diagnostikos,
nes tie patys simptomai gali slėpti ir kitas
ligas. Vienas iš tokių tai nutukimas, kurio
sukeltas dusulys gali imituoti astmos
simptomatiką. Jungtinėje Karalystėje buvo
atliktas tyrimas, kuriame dalyvavo 91 asmuo,
kurių (KMI> 30 kg / m2) su patvirtinta astmos
diagnoze. Bet atlikus spirometrijos ir bronchų
provokacinį mėginį, 36 % tyrimo dalyvių buvo
paneigta astmos diagnozė, todėl labai svarbu
atkreipti dėmesį ne tik į klinikinius požymius,
kad būtų išvengta klaidingai teigiamų
diagnozių [14].
Instrumentiniai tyrimai astmos diagnostikai
Norint diagnozuoti astmą ir pradėti gydymą
paprastai pakanka klinikinių simptomų grupių,
ir jų atsiradimo modelio, klinikinei diagnozei
patvirtinti rekomenduojama įrodyti kvėpavimo
takų obstrukciją (FEV1 padidėjimas daugiau
kaip 12% ir 200 ml) ir jos grįžtamumą atlikus
bronchodilatacinį mėginį su trumpai veikiančiu
inhaliuojamu β2 agonistu [15] Kvėpavimo takų
obstrukcija objektyviai matuojama atliekant
testus, kurių dėka galima įvertinti plaučių
funkciją. Plačiausiai naudojamas testas yra
spirometrija, kuria vertinamos didžiausios
forsuoto iškvėpimo tūrio per pirmą sekundę
(FVC1) ir forsuotos gyvybinės plaučių talpos
(FVC) reikšmės bei Tifno indeksas
(FEV1/VC) [16]. Spirometrijos duomenys
įrodantys kvėpavimo takų obstrukciją kartu su
klinikiniais astmos simptomais leidžia tiksliau
įvertinti klinikinę situaciją bei nustatyti
diagnozę. Vis dėl to spirometrija turi ir savo
Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592
39
trūkumų. Pacientams sergantiems sunkia astma,
normalios spirometrijos nustatymas rodo
klaidingą diagnozę [17]. Pacientams, kuriems
astma yra gerai kontroliuojama ar liga perėjusi į
visišką remisiją – spirometrijos testo rezultatai
gali būti normos ribose [18]. Taip pat ir ūmus
atsakas į bronchodilatacinius vaistus turi ribotą
reikšmę diferencijuojant astmą nuo lėtinės
obstrukcinės plaučių ligos (LOPL), todėl
spirometrija neturėtų būti naudojama atskirai
nustatant astmos diagnozę, o turėtų būti
naudojama tik klinikinės diagnozės
patvirtinimui [19]. (1 lent.) [20].
1 lentelė. Spirometrinė astmos sunkumo klasifikacija
Astmos sunkumas
Plaučių funkcija
Intermituojanti
FEV1 ar PEF ≥ 80 proc. normos; FEV1r PEF
kintamumas < 20 proc.
Lengva
FEV1 ar PEF ≥ 80 proc. normos; FEV1r PEF
kintamumas 20 – 30 proc.
Vidutiniškai sunku
FEV1 ar PEF 60 – 80 proc. normos; FEV1r PEF
kintamumas > 30 proc.
Sunki
FEV1 ar PEF < 60 proc. normos; FEV1r PEF
kintamumas > 30 proc.
Pacientams, kurių spirometrijos tyrimo
rezultatai yra normos ribose, astmos diagnozę
patvirtinti galima taikant bronchų
provokacinius mėginius (BPM), siekiant
įvertinti kvėpavimo takų hiperreaktyvumą,
kadangi hiperreaktyvumas kvėpavimo takuose
yra vienas iš ryškiausių astmos požymių [21].
BPM turėjo svarbų vaidmenį tyrinėjant
kvėpavimo takų hiperreaktyvumo
mechanizmus, kosulio bei dusulio
mechanizmus sergant astma [22;23], bei taip
pat farmakoterapinį veiksmingumą astmos
prevencijai ir gydymui [24]. Tiesioginis BPM
apibrėžiamas kaip: vartojimas pavienių
agonistų, tokių kaip metacholino ar histamino,
kurie tiesiogiai veikdami kvėpavimo takų
lygiųjų raumenų receptorius sukelia jų
kontrakcija. Plačiausiai naudojimas yra
metacholinas, veikiantis muskarininius (M3)
receptorius [25]. Fizinio aktyvumo
provokacinis mėginys pateikia tokius pat
rezultatus, kaip anksčiau aprašyti mėginiai.
Visų mėginių rezultatai apibendrinami taikant
spirometrijos tyrimą. Jei paskaičiuota
metacholino dozė, sukelianti FEV1 sumažėjimą
20 proc. ( vadinama provokuojančia
koncentracija, PC20), yra mažesnė kaip 8
mg/ml, BPM laikomas teigiamu [11]. Tačiau
dėl BPM vidutinio specifiškumo, teigiamas
mėginys nebūtinai patvirtina astmos diagnozę.
Fiziniai pratimai sukeliantys FEV1 sumažėjimą
10 proc. per kelias minutes po jų nutraukimo,
rodo fizinio aktyvumo sukeltą bronchų spazmą
[12]. Tačiau šio tyrimo jautrumas yra ribotas,
todėl jis nėra patikimas kaip atskiras astmos
diagnostinis rodiklis, o tik patvirtina fizinio
krūvio kaip veiksnio vaidmenį.
Vaikams ir suaugusiems, kuriems nėra
galimybės atlikti spirometrijos, šiuo metu
rengiami nauji bronchų obstrukcijos ir
kvėpavimo takų uždegimo tyrimai, kurie gali
atlikti svarbų vaidmenį diagnozuojant astmą.
Kai kuriuos iš šių tyrimų bus galima lengviau
atlikti vaikams, kurie dar negeba tinkamai
atlikti spirometrijos [27]. Šie kuriami tyrimai
yra impulsų oscilometrija [28] ir kelių
kvėpavimo takų išpūtimo mėginį (angl.
multiple-breath washout (MBW)), teikia
informaciją apie kvėpavimo takų fiziologiją, be
to atsiranda įvairių neinvazinių kvėpavimo
analizės testų, kurie gali būti svarbus nustatant
kvėpavimo takų patologiją sergant astma [29].
Tikėtina, kad laikui bėgant šiuo metu dar
esančius eksperimentinėje stadijoje testus
vėliau galėsime matyti įtrauktus į klasikinius
astmos diagnostikos algoritmus.
Apibendrinimas
Apibendrinant galima teigti astmos diagnostika
yra gana sudėtinga, tačiau surinkus išsamią
anamnezę ir atkreipus dėmesį į tokius
simptomus kaip švokštimas, dusulys ir
progresuojantis kosulys naktį, galima
nesudėtingai diferencijuoti tarp kitų ligų. Bet
įtariant astmą, be klinikinių simptomų reikėtų
nepamiršti ir instrumentinių tyrimų, kurie
padėtų šios ligos patvirtinimui. Astmos
diagnozės patvirtinimui tiek spirometrijos
rezultatai, tiek BPM turėtų būti vertinami
Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592
40
atsižvelgiant į paciento nusiskundimus bei
atliktus kitus klinikinius tyrimus diagnozės
patvirtinimui ir tikėtina, kad astmos
diagnostikos algoritmai netolimoje ateityje bus
papildyti naujais tyrimo metodais.
Literatūros sąrašas
1. Wu TD, Brigham EP, McCormack MC.
Asthma in the Primary Care Setting. Med Clin
North Am. 2019;103(3):435‐452.
doi:10.1016/j.mcna.2018.12.004
2. Pearce N, Ait-Khaled N, Beasley R, et al.
Worldwide trends in the prevalence of asthma
symptoms: phase III of the International Study
of Asthma and Allergies in Childhood
(ISAAC). Thorax 2007; 62: 758–766.
http://thorax.bmj.com/content/62/9/758.long
3. Higienos institutas.
https://stat.hi.lt/default.aspx?report_id=168
4. Astma Australijoje.
https://asthma.org.au/about-asthma/understand
ing-asthma/statistics/
5. Astma Jungtinėje Karalystėje.
https://www.asthma.org.uk/about/media/facts-
and-statistics/
6. Al-Mahrezi A, Baddar S, Al-Siyabi S,
Al-Kindi S, Al-Zakwani I, Al-Rawas O.
Asthma Clinics in Primary Healthcare Centres
in Oman: Do they make a difference?. Sultan
Qaboos Univ Med J. 2018;18(2):e137‐e142.
doi:10.18295/squmj.2018.18.02.003
7. Sonntag HJ, Filippi S, Pipis S, Custovic A.
Blood Biomarkers of Sensitization and
Asthma. Front Pediatr. 2019;7:251. Published
2019 Jun 19. doi:10.3389/fped.2019.00251
8. Daines L, Mclean S, Buelo A, Lewis S,
Sheikh A, Pinnock H. ARTICLE Systematic
review of clinical prediction models to support
the diagnosis of asthma in primary care. [cited
2020 May 14]; Available from:
https://doi.org/10.1038/s41533-019-0132-z
9. Harris KM, Kneale D, Lasserson TJ,
Mcdonald VM, Grigg J, Thomas J.
School-based self-management interventions
for asthma in children and adolescents: A
mixed methods systematic review. Vol. 2019,
Cochrane Database of Systematic Reviews.
John Wiley and Sons Ltd; 2019.
10. Medline ® Abstract for Reference 21 of
“Asthma in adolescents and adults: Evaluation
and diagnosis” - UpToDate [Internet]. [cited
2020 May 14].
11. Aaron SD, Vandemheen KL, Boulet LP,
McIvor RA, FitzGerald JM, Hernandez P, et
al. Overdiagnosis of asthma in obese and
nonobese adults. CMAJ [Internet]. 2008 Nov
18 [cited 2020 May 14];179(11):1121–31.
12. Postma DS, Rabe KF. The asthma-COPD
overlap syndrome [Internet]. Drazen JM,
editor. Vol. 373, New England Journal of
Medicine. Massachussetts Medical Society;
2015 [cited 2020 May 14]. p. 1241–9.
13. Aaron SD, Vandemheen KL, FitzGerald
JM, Ainslie M, Gupta S, Lemière C, et al.
Reevaluation of diagnosis in adults with
physician-diagnosed asthma. In: JAMA -
Journal of the American Medical Association.
American Medical Association; 2017. p. 269–
79
14. Stapleton M, Howard-Thompson A,
George C, Hoover RM, Self TH. Smoking and
asthma. Vol. 24, Journal of the American
Board of Family Medicine. American Board of
Family Medicine; 2011. p. 313–22.
15. Global Initiative for Asthma. Global
Strategy for Asthma Management and
Prevention. 2020. Prieiga per
internetą: http://www.ginaasthma.com
16. Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ, et al.
Global strategy for asthma management and
prevention: GINA executive summary. Eur
Respir J. 2008;31:143–178.
17. Sunil K Chhabra. Clinical application of
spirometry in asthma: Why, when and how
often? Lung India. 2015 Nov-Dec; 32(6): 635–
637. doi: 10.4103/0970-2113.168139
18. Chhabra SK, Bhatnagar S. Comparison of
bronchodilator responsiveness in asthma and
chronic obstructive pulmonary disease. Indian J
Chest Dis Allied Sci. 2002;44:91–7
19. Chhabra SK. Acute bronchodilator
response has limited value in differentiating
bronchial asthma from COPD. J
Asthma. 2005;42:367–72
20. Vandevoorde J, Verbanck S, Schuermans
D, Kartounian J, Vincken W. FEV1/FEV6
and
FEV6
as an alternative for FEV1/FVC and
FVC in the spirometric detection of airway
obstruction and restriction. Chest. 127, 1560–
1564 (2005).
21. John D. Brannan
and M. Diane Lougheed.
Airway Hyperresponsiveness in Asthma:
Mechanisms, Clinical Significance, and
Treatment Front Physiol. 2012; 3:
460. Published online 2012 Dec
10. Prepublished online 2012 Sep
Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592
41
24. doi: 10.3389/fphys.2012.00460
22. Lougheed D. M., Webb K. A., O’Donnell
D. E. (1995). Breathlessness during induced
lung hyperinflation in asthma: the role of the
inspiratory threshold load. Am. J. Respir. Crit.
Care Med.152, 911–920
23. Turcotte S. E., Lougheed M. D.
(2011). Cough in asthma. Curr. Opin.
Pharmacol. 11, 231–
23710.1016/j.coph.2011.04.008
24. O’Byrne P. M., Gauvreau G. M., Brannan J.
D. (2009a). Provoked models of asthma: what
have we learnt? Clin. Exp. Allergy 39, 181–
19210.1111/j.1365-2222.2008.03172.x
25. Chhabra SK. Bronchial hyperreactivity:
Measurement and its applications. Indian J
Chest Dis Allied Sci. 1986;28:222–30
26. Parsons JP, Hallstrand TS, Mastronarde JG,
Kaminsky DA, Rundell KW, Hull JH, et al.
American Thoracic Society Subcommittee on
Exercise-induced Bronchoconstriction. An
official American Thoracic Society clinical
practice guideline: Exercise-induced
bronchoconstriction. Am J Respir Crit Care
Med. 2013;187:1016–27.
27. Drake SM, Simpson A, Fowler SJ. Asthma
Diagnosis: The Changing Face of Guidelines.
Pulm Ther. 2019;5(2):103‐115.
doi:10.1007/s41030-019-0093-y
28. Mansur AH, Manney S, Ayres JG.
Methacholine-induced asthma symptoms
correlate with impulse oscillometry but not
spirometry. Respir Med. 2008;102(1):42–49.
doi: 10.1016/j.rmed.2007.08.007.
29. Kjellberg S., Viklund E., Robinson P. D.,
Zetterström O., Olin A.-C., Gustafsson P.
Utility of single versus multiple breath
washout in adult asthma. Clinical Physiology
and Functional Imaging. 2018;38(6):936–943.
doi: 10.1111/cpf.12503