instability (MSI). Patients with LS suffer from a high cumulative lifetime cancer risk compared to the general

population. It is vastly underdiagnosed as some challenges in applying diagnostic and screening strategies for LS

Material and methods. The literature search was performed in the PubMed database using keywords “Lynch

syndrome”, “microsatellite instability”, “hereditary colorectal cancer”, “Lynch–associated tumors”. The literature

Results. LS–derived tumors are recognized by loss of one of the four MMR proteins visualized by

immunohistochemical staining of the tumor cells, and by the acquisition of a microsatellite instability (MSI)

phenotype. The diagnosis of LS is confirmed by the presence of a pathogenic germline MMR gene variant on

su bendra populiacija. Nepaisant to, LS yra nepakankamai diagnozuojamas, kadangi susiduriama su iššūkiais

Tikslas. Literatūros apžvalgos tikslas – sistemingai bei nuosekliai apžvelgti naujausias ir aktualiausias mokslines

Medžiaga ir metodai. Literatūros paieška atlikta PubMed duomenų bazėje, naudojant raktinius žodžius „Lynch

syndrome“, „microsatellite instability“, „hereditary colorectal cancer“, „Lynch–associated tumors“. Atrinkta 40

Rezultatai. LS galima įtarti remiantis diagnostiniais kriterijais bei atliekant atrankinius tyrimus. Molekulinė

diagnostika dažniausiai pradedama nuo mikrosatelitų nestabilumo analizės, o MLH1, MSH2, MSH6 bei PMS2

baltymų ekspresija įvertintama imunohistochemijos metodu. LS diagnozė patvirtinama viename iš MMR genų

Raktažodžiai: Lynch sindromas, mikrosatelitų nestabilumas, sporadinis kolorektalinis vėžys, su Lynch sindromu

Lynch’o sindromas (ang. Lynch syndrome, toliau –

LS) – tai dažniausiai sutinkamas paveldimas

sindromas, sukeliantis kolorektalinį vėžį (ang.

colorectal cancer, toliau – CRC). Net 3–5% visų

kolorektalinių atvejų yra nulemti būtent LS (1).

sindromas, paveldimas autosominiu dominantiniu

būdu, taip pat lemia didelę antrinių ekstrakoloninių

navikų atsiradimo riziką, tokių kaip endometriumo,

kiaušidžių, virškinamojo trakto, šlapimo takų ir kitų

(3). Šeiminė paveldimo kolorektalinio vėžio sąvoka

pradėta tyrinėti jau XX amžiaus pabaigoje, tačiau

patologinis LS mechanizmas detaliau suprastas

buvo tik 1990 metais (4). Keturių DNR MMR genų

atradimas – MSH2, MLH1, MSH6 ir PMS2 – buvo

pradžia LS molekulinės patogenezės sampratai 1993

Literatūros paieška atlikta PubMed duomenų bazėje,

naudojant raktinius žodžius „Lynch syndrome“,

„microsatellite instability“, „hereditary colorectal

cancer“, „Lynch–associated tumors“. Atrinkta 40

kraujavimo testas (FOBT) buvo teigiamas, todėl

nuspręsta atlikti fibrokolonoskopiją. Buvo rastas

medialinės žarnos sienos navikas, 5–6 cm nuo

aklosios žarnos. Paimta biopsija, kuri patvirtino

opėjančią infiltracinę adenokarcinomą, G1. Paskirta

pašalintų kartu su žarnos fragmentu, metastazių

nerasta. Taigi iš operacinės medžiagos diagnozuota

infiltracinė storosios žarnos gleives produkuojanti

Kadangi paciento šeiminėje anamnezėje tėvas sirgęs

storosios žarnos vėžiu būdamas 45 metų bei dėdė

sirgęs kasos vėžiu, taip pat atsižvelgiant į jauną

paciento amžių ir imunohistocheminio tyrimo

atsakymą, buvo paskirta onkogenetiko konsultacija.

Atlikus MLH/MSH2/MSH6 genų mutacijų tyrimą

LS galima įtarti remiantis Amsterdamo kriterijais

(ang. Amsterdam criteria, toliau – AC) ir Bethesda

gairėmis. Nuo 1990 metų Amsterdamo kriterijai

buvo naudojami nustatant šeimas, tinkančias

molekulinei analizei. Remiantis šiais kriterijais, LS

įtariamas, jei yra bent trys šeimos nariai, kuriems

diagnozuotas kolorektalinis vėžys dvi kartas iš eilės,

bent vienas atvejis diagnozuotas iki 50 metų

amžiaus ir atmesta šeiminės adenomatozinės

polipozės galimybė. Vėliau kriterijai buvo pakeisti į

Bethesda gairės pirmą kartą paskelbtos 1997 metais,

kai buvo suprasta LS etiologija. Netrukus jos taip pat

buvo atnaujintos – atsižvelgta į navikinio audinio

mikrosatelitų nestabilumą (8). Pažymėtina, kad pusė

LS sergančių pacientų neatitinka AC II, o Bethesda

rekomendacijos, nors ir labai jautrios, yra per mažai

genų, dažniausiai MLH1 ir MSH2 (± 90%), taip pat

MSH6 ir PMS2. MMR genų baltymai dalyvauja

koreguojant nukleotidų bazių neatitikimus ir mažus

intarpus ar delecijas, atsirandančias DNR

replikacijos metu. Esant MMR sistemos defektui,

mutacijos dažnai atsiranda mažose pasikar-

tojančiose DNR sekose – mikrosatelituose (10).

MSI analizė yra polimerazine grandinine reakcija

(PGR) pagrįstas atrankinis tyrimas, kai lyginamos

laipsnį (MSI–H). Tie, kurie turi vieną nestabilų

žymenį (20 – 40% žymenų), priskiriami prie žemo

MSI laipsnio (MSI–L), o neaptikus jokio

nestabilumo teigiama, kad mikrosatelitas yra

stabilus (12). Jeigu MSI testo rezultatas yra

teigiamas, reikia atlikti BRAFV600E ir MLH1

aktyvatoriaus hipermetilinimo tyrimus, siekiant

atskirti sporadinį ir su LS susijusį vėžį, kadangi

dauguma MSI–H navikų išsivysto ne dėl LS, o dėl

MLH1, MSH2, MSH6 ir PMS2 baltymų ekspresija

gali būti įvertinta imunohistochemijos metodu (ang.

immunohistochemistry, toliau – IHC). Skirtingai nuo

MSI analizės, tai yra palyginti pigus, lengvai ir

greitai atliekamas atrankinis tyrimas, kurio

jeigu nėra tik MLH1 ekspresijos, rekomenduojama

atlikti BRAFV600E ir MLH1 aktyvatoriaus

hipermetilinimo tyrimus dėl sporadinio vėžio

galimybės. Pažymėtina, jog MSI bei IHC tyrimai iš

auglio medžiagos leidžia atrinkti pacientus, kuriems

yra didelė LS rizika, tačiau sindromo diagnozės jie

Keletas tyrimų parodė, kad visuotinė naviko atranka

Nors visuotinę naviko atranką rekomenduoja daug

profesinių organizacijų, įskaitant National

of Genetic Counselors (16) ir kitas, tik nedidelei

daliai pacientų diagnozės metu atliekami MSI ar

IHC tyrimai: Nacionalinėje vėžio duomenų bazėje

atlikta daugiau nei 150 tūkst. asmenų analizė parodė,

Nepriklausomai nuo naudojamo atrankos metodo,

LS diagnozei patvirtinti reikia tiesioginių

molekulinių įrodymų – viename iš MMR genų turi

būti aptikta gemalo linijos patogeninė mutacija ar

epimutacija. Šiuo metu plačiai naudojama tikslinė

ieškoma mutacijų keliuose genuose. Dabartinėse

National Comprehensive Cancer Network gairėse

siūloma apsvarstyti galimybę atlikti šį tyrimą

visiems naujai CRC diagnozuotiems pacientams

Sporadiniai navikai su MMR defektu dažniausiai

nustatomi vyresnio amžiaus žmonėms, daugiausiai

variantų paplitimas CRC su aukštu MSI laipsniu

didėja su amžiumi (19). Nors BRAF tyrimas yra

veiksmingas vyresnio amžiaus pacientų LS patikrai,

jis ekonomiškai neefektyvus tiriant jaunesnius nei

50 metų asmenis, sergančius CRC su aukštu MSI

laipsniu. Tuo tarpu genų ekspresiją naviko audinyje

nutildantis somatinis MLH1 aktyvatoriaus

atvejų. Naviko MLH1 aktyvatoriaus hiper-

metilinimo tyrimas šiuo metu laikomas

Žr. skyrių „Lynch’o sindromo variantai” esantį

Konstitucinio MMR trūkumas (CMMRD), šeiminio

praktikoje svarbu atskirti LS ir į jį panašius

sutrikimus, nes pacientų ir jų šeimos narių

stebėjimas skiriasi priklausomai nuo CRC rizikos,

Rizika susirgti CRC, susijusiu su MLH1 ir MSH2

patogeniniais variantais, yra žymiai didesnė nei

rizika, susijusi su MSH6 ar PMS2 patogeniniais

prasidėti anksčiau (22). Pažymėtina, jog CRC su

MSI yra geresnės prognozės nei MSS navikai ir

potencialiai atspindi aktyvų priešnavikinį imuninį

atsaką, nes gydymas, palaikantis priešnavikinį

imuninį atsaką, pvz. imuninės kontrolės taško

blokados terapija, yra labai sėkmingas gydant MSI–

H navikus (23). Taip pat svarbu paminėti, kad

asmenims, sergantiems LS, padidėja CRC

pasikartojimo rizika. Pacientams, turintiems MLH1

arba MSH2 patogeninį variantą, kuriems atlikta

metachroninio CRC rizika yra mažesnė pacientams

su MSH6 patogeniniu variantu ir nereikšminga,

Remiantis prospektyvia Lynch‘o sindromo

duomenų baze, didžiausia rizika susirgti

MSH6 – nuo 53 iki 55 metų. Apskaičiuota, kad

endometriumo vėžio rizika moterims, sergančioms

LS ir kurioms pirmiausiai pasireiškė CRC, per

dešimt metų nuo pradinės CRC diagnozės sudarė

26%. Taip pat kaip ir CRC atveju, endometriumo

Nustatyta, kad kiaušidžių vėžio rizika pacientėms,

turinčioms gemalo linijos MLH1, MSH2 arba

MSH6 patogeninį variantą, iki 70 metų amžiaus yra

Skrandžio ir plonosios žarnos vėžių rizika

pacientams, turintiems MLH1 arba MSH2

maža asmenims su MSH6 ar PMS2 patogeniniu

variantu (2–4%). Dauguma su LS susijusių

skrandžio vėžių yra žarnyno tipo (angl. intestinal-

tipo. Plonosios žarnos vėžys dažniausiai pasitaiko

dvylikapirštėje ir tuščiojoje žarnose, dauguma atvejų

Šlapimo takų vėžys, susijęs su LS, apima šlapimtakį,

inksto geldelę ir inkstą. LS sergantiems pacientams

taip pat padidėja šlapimo pūslės vėžio rizika.

Šlapimo takų vėžio rizikos įvertinimai labai skiriasi

priklausomai nuo lyties ir susijusio geno. Be to,

Muir–Torre sindromas yra LS fenotipinis variantas.

Šis sindromas sukelia odos riebalinių liaukų

neoplazmą ir visceralinius pakitimus. Maždaug

autosominiu recesyviniu būdu. Šis paveldėjimo

būdas nesukelia mikrosatelitinių pažeidimų, tačiau

veikia geną, koduojantį bazinio ekscizijos taisymo

sistemą (27). Muir–Torre sindromas sukelia tokias

odines neoplazmas kaip odos riebalinių liaukų

adenomą, riebalinių liaukų epiteliomą, riebalinių

pasireiškia skirtingai dėl skirtingų mutacijų DNR

klaidų taisymo genuose. Vienas pacientas gali

išreikšti vieną riebalinės liaukos pažeidimą, o kitas

– šimtus. Šios pažaidos yra lėtai augančios,

neskausmingos geltonos papulės, kurios dažniausiai

pasireiškia veido srityje (27). Muir–Torre sindromo

patvirtinimui reikia ligos ir šeiminės anamnezės bei

imunohistocheminių ir genetinių testų. Jeigu

riebalinių liaukų neoplazmos imunohistocheminis

testas nurodo DNR klaidų taisymo sistemos geno

pacientui kas metus atlikti piktybinių odos ir

visceralinių pakitimų atrankos testus: viršutinio ir

apatinio virškinamojo trakto endoskopiją, vidinių ir

išorinių lytinių organų apžiūrą, krūtinės ląstos

rentgenografiją, gimdos kaklelio ir šlapimo

citologinius testus, bendruosius bei biocheminius

LS ir nustatytas MMR defektas MSI arba IHC

tyrimu, neturi MMR geno gemalo linijos mutacijos,

taip pat nerandama BRAF pakitimų ir MLH1

hipermetilinimo. Šie atvejai apibrėžiami kaip

Lynch‘o tipo sindromas (LLS). Kai kuriuose

šaltiniuose šis sindromas įvardijamas kaip Lynch’o

sindromo tipas. Spėjama, kad tai yra sporadinių ir

paveldimų atvejų derinys (31 – 33). LLS pacientų

pirmos eilės giminaičiai, lyginant su LS pirmos eilės

giminaičiais, turi mažesnę riziką sirgti gaubtinės ir

būti diagnozuojami vienodai. Atliekami

imunohistocheminiai naviko ląstelių tyrimai,

genetiniai tyrimai pažaidos priežasčiai patvirtinti ar

atmesti bei kitų organų taikinių profilaktiniai tyrimai

abiejų grupių pacientams. Taip pat profilaktiniai

patikrinimai turėtų būti atliekami pacientų pirmos

sukurti vakciną, kurios veikimas susidarytų iš kadrų

poslinkio baltymų neoantigenų, kurie sukelia

imuninį atsaką ir taip pasižymi LS navikų

prevenciniu veiksmingumu (35). Taip pat atliekami

tyrimai su aspirinu, kuris galimai turi

chemoprevencinį mechanizmą kolorektalinio vėžio

pakitę MSI ar IHC tyrimų rezultatai. Pabrėžiama,

jog šiai dienai rekomenduojama visus

kolorektalinius auglius tirti dėl MSI (22). LS

predisponuoja kolorektalinį, endometriumo,

kiaušidžių, skrandžio, šlapimo takų bei kitus

ekstrakoloninius navikus, todėl būtų tikslinga

pacientams su diagnozuota mikrosatelitų pažaida

atlikti atitinkamus profilaktinius tyrimus. Į tyrimų

planą įeina: pilvo apčiuopa ir apžiūra,

ezofagogastroduodenoskopija, kolonoskopija, trans-

gydytojo genetiko konsultacija pirmos eilės gimi-

naičiams, sulaukusiems 18 metų. Svarbu sveikas

LS predisponuoto kolorektalinio vėžio standartinis

gydymas yra išplėstinė operacija – subtotalinė

kolektomija su suformuota ileosigmoidine

anastomoze arba totali kolektomija su ileorektaline

anastomoze bei stebėjimas, atliekant kolonoskopijas

leukovorinu, oksaliplatina ir irinotekanu (40).

Reikia paminėti, kad šių chemoterapinių variantų

veiksmingumas nėra iki galo kliniškai įrodytas. Taip

pat rekomenduojamas ilgalaikis aspirino vartojimas

mažomis dozėmis (nesant kontraindikacijų), tačiau,

kaip jau minėta, aspirino chemoprevencinis

su LS – nepolipozinis kolorektalinis vėžys. Šio

sindromo etiologija susijusi su paveldimais

veiksniais – pacientai yra mutavusių DNR klaidų

taisymo genų (MLH1, MSH2, MSH6 ar PMS2)

nešiotojai. Mikrosatelitų nestabilumo analizės ir

imunohistocheminis tyrimai leidžia įtarti LS

sergančius asmenis, tačiau galutinė diagnozė

patvirtinama atlikus molekulinius genetinius

tyrimus ir radus patogeninį MMR geno variantą.

Svarbu diferencijuoti LS tarp kitų panašių

ne visos jos naudojamos klinikinėje praktikoje.

Reikia tobulinti LS sergančiųjų diagnostiką – nesant

rimtų klinikinių įtarimų, dauguma atvejų lieka

1. de Matos MB, Barbosa LE, Teixeira JP. Narrative

review comparing the epidemiology, characteristics,

and survival in sporadic colorectal carcinoma/Lynch

syndrome. Journal of Coloproctology 2020; 40(01):

2. Le S, Ansari U, Mumtaz A, Malik K, Patel P,

Doyle A, et al. Lynch Syndrome and Muir-Torre

Syndrome: an update and review on the genetics,

epidemiology, and management of two related

3. de Matos MB, Barbosa LE, Teixeira JP. Narrative

syndrome”. Revista Médica Clínica Las Condes

5. Sehgal R, Sheahan K, O‘Connell PER, Hanly AM

et al. Lynch syndrome: an updated review. Genes

6. Yurgelun MB, Hampel H. Recent advances in

Lynch syndrome: diagnosis, treatment, and cancer

prevention. American Society of Clinical Oncology

7. Mantovani G, De Angelis M, Asteria C, Di Lecce

related tumors from sporadic MSI/dMMR tumors.

9. Trujillo-Rojas MA, Ayala-Madrigal MdL,

with Lynch syndrome lacking the Amsterdam II or

10. Latham A, Srinivasan P, Kemel Y, Shia J,

Bandlamudi C, Mandelker D, Middha S et al.

Microsatellite instability Is associated with the

11. Hause RJ, Pritchard CC, Shendure J, Salipante

SJ. Classification and characterization of

microsatellite instability across 18 cancer types. Nat

12. Edwards P, Monahan KJ. Diagnosis and

management of Lynch syndrome. Frontline

Prospective statewide study of universal screening

for hereditary colorectal cancer: the Ohio colorectal

cancer prevention initiative. JCO Precis Oncol 2021;

15. Stjepanovic N, Moreira L, Carneiro F, et al.

Hereditary gastrointestinal cancers: ESMO clinical

practice guidelines for diagnosis, treatment, and

16. Valle L, Gruber S, Capellá G, et al. Hereditary

EH, Pritchard CC. Microsatellite instability

detection by next generation sequencing. Clin Chem

19. Bläker H, Haupt S, Morak M, Holinski-Feder E,

Arnold A, Horst D, Sieber-Frank J, Seidler F, von

Winterfeld M, Alwers E, et al. Age-dependent

performance of BRAF mutation testing in Lynch

syndrome diagnostics. Int J Cancer 2020; 147:

20. Newton K, Jorgensen NM, Wallace AJ,

testing is an effective prescreen for Lynch Syndrome

21. Carethers JM, Stoffel EM. Lynch syndrome and

Lynch syndrome mimics: the growing complex

landscape of hereditary colon cancer. World J

23. Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett

BR, Aulakh LK, Lu S, Kemberling H, Wilt C, Luber

BS, et al. Mismatch repair deficiency predicts

response of solid tumors to PD-1 blockade. Science

24. Ramchander NC, Ryan NAJ, Walker TDJ,

Harries L, Bolton J, Bosse T, Evans DG, Crosbie EJ.

Distinct immunological landscapes characterize

inherited and sporadic mismatch repair deficient

al. Gastric and duodenal cancer in individuals with

lynch syndrome: a nationwide cohort study. The

27. Coquillard C, Boustany A, DeCoster RC,

Vasconez HC. Muir-Torre syndrome presenting as a

sebaceous carcinoma of the nasal ala. Am Surg

28. Vidal CI, Sutton A, Armbrect EA, Lee JB,

Litzner BR, Hurley MY, Rating Panel, Alam M,

Duncan LM, Elston DM, et al. Muir-Torre syndrome