Geistė Tubutytė1
1Vilnius University, Faculty of Medicine, Vilnius, Lithuania
Abstract
Background. Hirschsprung disease is a common cause of neonatal and infantile colon obstruction, caused by the failed migration of colonic ganglion cells during gestation. Despite emerging new investigative and treatment methods the mortality of this disease remains high. There is a lack of systematic information about diagnostics and managment of Hirschsprung disease.
Aim of the study. To review and summarize the latest information about clinical manifestation, diagnostics and treatment of Hirschsprung disease.
Materials and methods. The search of literature was conducted in the international database PubMed. Keywords such as ,,Hirschsprung disease“, ,,treatment“, ,,diagnosis‘‘ and their combinations were used. 324 articles were ruled out due to their title and abstract non-compliance to our subject. 44 articles published in English language in the period of 1994-2021 were included to this review.
Results. Delayed passage of meconium, abdominal distention and bilious vomiting are the main symptoms of Hirschsprung disease during neonatal period. Suction rectal biopsy as one of the diagnostic instruments is less invasive and can be performed in the outpatient setting compared to the full – thickness biopsy. Available surgical methods include minimally invasive transanal and laparoscopic techniques.
Conclusions. The clinical manifestation of Hirschsprung disease varies between neonatal intestinal obstruction to chronic progressive constipation in older children. Such diagnostic methods as contrast enema and anorectal manometry can be used for patient screening yet for the confirmation of the diagnosis of Hirschsprung disease histological examination of rectal biopsy is required. Surgery at the moment is the only way to treat this disease.
Keywords: Hirschsprung disease, suction rectal biopsy, anorectal manometry.
https://doi.org/10.53453/ms.2023.1.7
Hirschsprung disease clinical features, diagnosis and treatment:
literature review
Geistė Tubutytė
1
1
Vilnius University, Faculty of Medicine, Vilnius, Lithuania
Abstract
Background. Hirschsprung disease is a common cause of neonatal and infantile colon obstruction, caused by the
failed migration of colonic ganglion cells during gestation. Despite emerging new investigative and treatment
methods the mortality of this disease remains high. There is a lack of systematic information about diagnostics and
managment of Hirschsprung disease.
Aim of the study. To review and summarize the latest information about clinical manifestation, diagnostics and
treatment of Hirschsprung disease.
Materials and methods. The search of literature was conducted in the international database PubMed. Keywords
such as ,,Hirschsprung disease“, ,,treatment“, ,,diagnosis‘‘ and their combinations were used. 324 articles were ruled
out due to their title and abstract non-compliance to our subject. 44 articles published in English language in the
period of 1994-2021 were included to this review.
Results. Delayed passage of meconium, abdominal distention and bilious vomiting are the main symptoms of
Hirschsprung disease during neonatal period. Suction rectal biopsy as one of the diagnostic instruments is less
invasive and can be performed in the outpatient setting compared to the full – thickness biopsy. Available surgical
methods include minimally invasive transanal and laparoscopic techniques.
Conclusions. The clinical manifestation of Hirschsprung disease varies between neonatal intestinal obstruction to
chronic progressive constipation in older children. Such diagnostic methods as contrast enema and anorectal
manometry can be used for patient screening yet for the confirmation of the diagnosis of Hirschsprung disease
histological examination of rectal biopsy is required. Surgery at the moment is the only way to treat this disease.
Keywords: Hirschsprung disease, suction rectal biopsy, anorectal manometry.
Journal of Medical Sciences. 23 Jan, 2023 - Volume 11 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
Medical Sciences 2023 Vol. 11 (1), p. 51-59, https://doi.org/10.53453/ms.2023.1.7
51
Hiršprungo ligos klinikinė išraiška, diagnostika ir gydymas:
literatūros apžvalga
Geistė Tubutytė
1
1
Vilniaus universitetas, Medicinos fakultetas, Vilnius, Lietuva
Santrauka
Įvadas. Hiršprungo liga yra dažna naujagimių ir kūdikių storojo žarnyno obstrukcijos priežastis, nulemta sutrikusios
ganglinių ląstelių migracijos vaisiaus gestacijos metu. Nepaisant atsirandančių naujų tyrimo ir gydymo metodų, šios
ligos mirtingumas išlieka didelis. Trūksta sistemingos informacijos apie Hiršprungo ligos diagnostiką ir valdymą.
Tikslas. Apžvelgti ir pateikti naujausią apibendrintą informaciją apie Hiršprungo ligos klinikinį pasireiškimą,
diagnostikos ir gydymo metodus.
Metodai. Literatūros paieška atlikta tarptautinėje duomenų bazėje PubMed. Naudoti raktiniai žodžiai ,,Hirschsprung
disease‘‘, ,,diagnosis‘‘, ,,treatment‘‘ ir jų kombinacijos. Pagal pavadinimą ir santrauką atmesti 324 straipsniai,
neatitikę paieškos temos. Į literatūros apžvalgą įtraukti 44 straipsniai anglų kalba, publikuoti 1994 – 2021 metais.
Rezultatai. Vėluojantis mekonijaus išsiskyrimas, pilvo pūtimas ir vėmimas tulžimi yra pagrindiniai Hiršprungo
ligos simptomai naujagimiui. Siurbiamoji tiesiosios žarnos biopsija, kaip vienas iš ligos diagnostinių metodų, yra
mažiau invazyvi nei viso storio tiesiosios žarnos biopsija ir gali būti atliekama ambulatorinėmis sąlygomis. Galimi
chirurginiai metodai apima minimaliai invazinius transanalinius ir laparoskopinius būdus.
Išvados. Hiršprungo ligos klinikinis pasireiškimas varijuoja nuo naujagimių žarnyno nepraeinamumo iki lėtinio
progresuojančio vidurių užkietėjimo vyresniems vaikams. Tokie diagnostiniai metodai, kaip kontrastinė klizma ir
anorektalinė manometrija gali būti pasitelkti pacientų atrankai, tačiau Hiršprungo ligos diagnozės patvirtinimui
reikalingas histologinis tiesiosios žarnos bioptato ištyrimas. Operacinis gydymas šiuo metu yra vienintelis šios ligos
gydymo būdas.
Raktažodžiai: Hiršprungo liga, siurbiamoji tiesiosios žarnos biopsija, anorektalinė manometrija.
Journal of Medical Sciences. 23 Jan, 2023 - Volume 11 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
52
1. Įvadas
Hiršprungo liga (HL) yra įgimtas sutrikimas,
pasireiškiantis ganglinių ląstelių nebuvimu tiesiojoje
ir gaubtinėje žarnoje, dėl ko išsivysto funckinė
storosios žarnos obstrukcija [1]. Šią agangliozę
sukelia nenormali neuroblastų, enterinės nervų
sistemos ląstelių pirmtakų, migracija uodegine
kryptimi iš nervinės skiauterės [2]. HL pasitaiko 1 iš
5000 naujagimių, dažniau vyriškos, nei moteriškos
lyties (4:1) [3] ir paprastai pasireiškia per kelias
dienas nuo gimimo sutrikusiu mekonijaus išsiskyrimu
ir laipsnišku pilvo pūtimu [2]. HL yra dažniausia
funkcinio žarnyno nepraeinamumo priežastis
vaikams [4].
Hiršprungo liga klasifikuojama pagal aganglinės
storosios žarnos dalies ilgį į itin trumpo segmento,
trumpo segmento ir ilgo segmento Hiršprungo ligą
[1]. Trumpo segmento HL apima tiesiąją ir riestinę
žarną. Tai yra dažniausia forma, aptinkama 60-85%
atvejų [5]. Itin trumpo segmento HL diagnostika yra
sudėtinga, tačiau paprastai šis tipas apibrėžiamas kaip
ganglinių ląstelių trūkumas 1-2 cm ilgio segmente
[6]. Gali būti sudėtinga atskirti itin trumpo segmento
Hiršprungo ligą nuo idiopatinės megacolon dėl labai
nedidelio aganglinio ploto [6].
Ilgo segmento Hiršprungo liga dar skirstoma į ilgo
segmento storosios žarnos agangliozę, visišką
storosios žarnos agangliozę arba visišką storosios ir
plonosios žarnos agangliozę [7]. Ilgo segmento
storosios žarnos agangliozė apibrėžiama kaip
ganglinių ląstelių trūkumas, besitęsiantis nuo
tiesiosios žarnos iki skersinės žarnos lygio. Ši forma
sudaro 10% visų HL atvejų. Visiškos storosios žarnos
agangliozės pasireiškimo dažnis svyruoja nuo 3 iki
12% ir manoma, kad ši forma pasireiškia maždaug 1
iš 60 000 gyvų naujagimių [7, 8]. Visiška storosios ir
plonosios žarnos agangliozė, dar vadinama
ekstensyviąja, tęsiasi dar toliau, užsibaigdama 30-50
cm atstumu už ileocekalinio vožtuvo ir sudaro
maždaug 3-5% Hiršprungo ligos atvejų) [7, 8].
Storosios žarnos pažeidimo mastas turi įtakos ne tik
klinikiniam vaizdui bet ir prognozei bei gydymo
galimybėms [8]. Nepaisant pažangos diagnostikos,
chirurgijos ir medicininės priežiūros srityse, HL
mirtingumas siekia nuo 2 iki 5% [2, 9].
Operacinis HL gydymas apima nenormaliai
inervuotos žarnos rezekciją [10]. Nepaisant
chirurginio gydymo, pooperaciniai žarnyno funckijos
defektai yra dažni, todėl pacientams reikalinga
ilgalaikė priežiūra, apimanti ir suaugusiųjų priežiūrą
[10]. Šiuo metu trūksta sistemingai parengtų gairių,
padedančių priimti klinikinius sprendimus dėl HL,
nors diagnostikos, gydymo ir slaugos būdų
standartizavimas būtų akivaizdžiai naudingas
pacientams.
2. Metodika
Literatūros paieška atlikta tarptautinėje duomenų
bazėje PubMed. Naudoti raktiniai
žodžiai ,,Hirschsprung
disease‘‘, ,,diagnosis‘‘, ,,treatment‘‘ ir jų
kombinacijos. Pagal pavadinimą ir santrauką atmesti
324 straipsniai, neatitikę paieškos temos. Į literatūros
apžvalgą įtraukti 44 straipsniai anglų kalba,
publikuoti 1994 – 2021 metais.
3. Rezultatai
3.1. Klinika
Hiršprungo ligos simptomai varijuoja nuo naujagimių
žarnyno nepraeinamumo iki lėtinio progresuojančio
vidurių užkietėjimo vyresniems vaikams [11, 12].
Dauguma HL atvejų (80-90%) yra nustatomi
naujagimystės laikotarpiu [13, 14]. Anamnezėje esant
uždelstam mekonijaus pasišalinimui (>24 val., bet
Journal of Medical Sciences. 23 Jan, 2023 - Volume 11 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
53
ypač >48 val. [15]) ir esant kitiems simptomams
(pvz., maitinimo problemos, pilvo pūtimas, vėmimas
(ypač tulžimi), vidurių užkietėjimas) turėtų kilti
įtarimas dėl žarnyno nepraeinamumo, įskaitant ir HL.
Atliktuose tyrimuose, uždelstas mekonijaus
išsiskyrimas >24 val. buvo pastebėtas 59-70% [14,
16], o >48 val. – 38-53% [14, 16, 17] naujagimių su
HL. Kiti simptomai buvo pilvo pūtimas (57-93%) ir
vėmimas tulžimi (19-37%).
Jei HL diagnozė nustatoma vėliau vaikystėje,
dažniausiai pasireiškiantys simptomai yra ilgalaikis
vidurių užkietėjimas, pilvo pūtimas, vėmimas,
nepakankamas vystymasis ir enterokolitas [13, 18].
HL tikimybė didėja pacientams, kuriems pasireiškia
lėtinis vidurių užkietėjimas, nepasiduodantis
gydymui daugiau kaip 6 mėnesius [19], ypač kai
obstipacijos prasideda ankstyvame amžiuje (<12
mėnesių amžiaus), anamnezėje buvęs klizmavimas
arba priklausomybė nuo žvakučių ir kai simptomai
pasireiškia derinyje su nepaaiškinamu augimo
sutrikimu [2].
Su Hiršprungo liga susijęs enterokolitas (HLEK) yra
uždegiminė būklė, kurią gali sukelti žarnyno barjero,
mikrobiotos ir (arba) imuninės funkcijos sutrikimai
[20]. HLEK kartais yra Hiršprungo ligos simptomas
(25%) [10] arba gali pasireikšti bet kuriuo ligos eigos
metu (prieš arba po operacijos), o bendras dažnis yra
17-50% [21]. Jo ypatinga klinikinė reikšmė yra ta,
kad jis gali sukelti rimtą sergamumą ir mirtingumą,
jei diagnozė nepaisoma arba pavėluota [20, 21].
Klasikiniai HLEK požymiai ir simptomai yra pilvo
pūtimas, karščiavimas, viduriavimas ir pilvo
rentgenografijos metu stebimos išsiplėtusios žarnos
kilpos [20]. Kadangi dauguma simptomų yra
nespecifiniai, neseniai buvo pasiūlyta nauja balų
sistema, siekiant sumažinti nepakankamą HLEK
diagnozavimą [22]. HLEK paprastai gydomas
antibiotikais ir tiesiosios žarnos plovimu siekiant
pašalinti išmatas iš distalinės žarnyno dalies [23].
Priešoperacinio HLEK rizika yra reikšmingai susijusi
su įgimtais apsigimimais (pvz., širdies, virškinimo
trakto, urogenitaliniais, neurologiniais) [21]. Keletas
tyrimų rodo, kad išmatų mikrobiomo pokyčiai
prisideda prie HLEK patogenezės [24, 25]. Tai
patvirtina ir atliktas prospektyvinis, daugiacentris,
atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas, rodantis,
kad probiotikų vartojimas sumažina HLEK dažnį ir
sunkumą [26].
3.2. Diagnostika
Pacientai, kuriems įtariama Hiršprungo liga turi būti
nuodugniai ištirti. Galimi diagnostiniai testai apima
kontrastinę klizmą (KK), anorektalinę manometriją
(ARM), viso storio tiesiosios žarnos biopsiją
(VSTŽB) bei siurbiamąją tiesiosios žarnos biopsiją
(STŽB)[27]. Keletas tyrimų [28, 29] įvertino HL
diagnostinių testų naudingumą. Jų išvados patvirtino,
kad tiesiosios žarnos biopsija yra HL diagnozavimo
aukso standartas, kurio didžiausias jautrumas – 93 %,
o didžiausias specifiškumas – 98–99 %, atliekant
siurbiamąją tiesiosios žarnos biopsiją, palyginti su
viso storio biopsija (referencinis standartas). Po to
seka anorektalinė manometrija (ARM), kurios
jautrumas ir specifiškumas yra atitinkamai 87–91% ir
93–94%. Kontrastinės klizmos jautrumas ir
specifiškumas yra mažiausi (atitinkamai 70–73% ir
83–90%) [28, 29].
3.2.1. Siurbiamoji tiesiosios žarnos biopsija
Siurbiamoji tiesiosios žarnos biopsija leidžia paimti
mėginį iki pogleivio lygmens, lyginant su
standartinėmis endoskopinėmis biopsijomis, kurios
skirtos gleivinės mėginiams paimti [30]. Dar vienas
STŽB pranašumas yra tas, kad šis tyrimas gali būti
Journal of Medical Sciences. 23 Jan, 2023 - Volume 11 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
54
atliekamas ambulatoriškai, nes tai laikoma
neskausminga procedūra, be to, jos komplikacijų
dažnis yra palyginti žemas [31]. Jei šiuo metodu
paimami nepatenkinami mėginiai, reikalinga atlikti
viso storio biopsiją taikant bendrąją nejautrą.
Netinkami mėginiai dažniau pasitaiko vyresniems nei
vienerių metų vaikams, galimai dėl sustorėjusios
tiesiosios žarnos gleivinės [31].
Pažymėtina, kad neišnešiotų kūdikių žarnyno nervų
sistema yra nesubrendusi, todėl biopsijos rezultatai
gali būti klaidinantys [32]. Mažiems kūdikiams taip
pat didesnė perforacijos ir sepsio rizika po tiesiosios
žarnos biopsijos, todėl patartina palaukti, kol kūdikis
sulauks maždaug 37 koreguotos nėštumo savaitės,
prieš atliekant siurbiamąją tiesiosios žarnos biopsiją
[32].
3.2.2. Anorektalinė manometrija
Anorektalinė manometrija gali būti naudojama kaip
atrankinis HL tyrimas. ARM rekomenduojama
vyresniems vaikams dėl patikimesnių rezultatų [33].
Normaliomis fiziologinėmis sąlygomis, vidinis
išangės sfinkteris atsipalaiduoja, reaguodamas į
tiesiosios žarnos išsiplėtimą [34]. Šis fenomenas
vadinamas rektoanaliniu slopinimo refleksu (ang.
recto-anal inhibitory reflex – RAIR). Hiršprungo
ligos metu, kai tiesiojoje žarnoje nėra ganglinių
ląstelių, jos išsiplėtimas nesugeba sugeneruoti
signalų, slopinančių fiziologinį išangės sfinkterio
susitraukimą. Todėl ARM metu galima stebėti, kad
vidinis išangės sfinkteris neatsipalaiduoja [34].
Anorektalinės manometrijos metu užfiksuotas
rektoanalinis slopinimo refleksas iš esmės atmeta
Hiršprungo ligos diagnozę, o šio reflekso nebuvimas
reikalauja atlikti tiesiosios žarnos biopsiją diagnozės
patvirtinimui [35].
ARM yra mažai invazinė procedūra [36]. Nepaisant
to, ji gali būti prieinama ne visuose centruose dėl
kainos ir patyrusio ARM operatoriaus poreikio.
Netolimoje ateityje, patyrusiuose centruose ARM
gali tapti tokiu pat svarbiu diagnostiniu įrankiu kaip
ir tiesiosios žarnos biopsija [37].
3.2.3. Genetiniai tyrimai
HL yra sudėtinga daugiafaktorinė liga, kuri yra
susijusi su keliais genais ir daugybe jų variantų,
galimai leidžiančių numatyti polinkio į HL riziką [2].
Viso egzomo sekoskaitos eroje diskutuojama, ar
genetinis tyrimas turėtų būti viena iš HL diagnostikos
priemonių. Deja, neigiami genetiniai testai neatmeta
HL, o teigiami su HL susiję genai neleidžia galutinai
numatyti, kad vaikas serga HL. Viename tyrime
pasitelkus viso egzomo sekoskaitos metodą,
patogeniniai aleliai aptikti 22% HL pacientų,
palyginti su 10% kontrolinėje grupėje [38]. Vis dėlto,
genetinių tyrimų rezultatai gali padėti lengviau
įvertinti, ar reikalinga atlikti tiesiosios žarnos
biopsijos tyrimą tais atvejais, kai pasireiškia
vidutiniškai HL būdingi simptomai. Pavyzdžiui,
vyriškos lyties naujagimiams su Dauno sindromu,
kuriems gali būti didesnė HL rizika, palyginti su
moteriškos lyties naujagimiais, neturinčiais
chromosomų anomalijų [2].
Sisteminė 330 atvejų, kurių šeimos istorijoje buvo
HL, apžvalga parodė, kad bendras pasikartojimo
dažnis šeimoje buvo 7,6 % [39]. Pasikartojimas
šeimose daugiausia nustatytas broliams ir seserims
(62%). Pasikartojimas tarp vaiko ir jo tėvų buvo
22%, kitų giminaičių – 16%, o keliose kartose – 15%
šeimų. Su MEN2A susijusi RET mutacija yra
dažniausiai minima genetinė anomalija [39]. Antra
pagal dažnumą genetinė mutacija yra EDNRB
(maždaug 5 % atvejų) [40]. Europos referencinio
Journal of Medical Sciences. 23 Jan, 2023 - Volume 11 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
55
tinklo ERNICA [10] pozicijoje rekomenduojama
apsvarstyti genetinius RET mutacijų tyrimus, kad
būtų galima įvertinti Hiršprungo ligos pasikartojimo
riziką, nes RET yra pagrindinis nesindrominio HL
genas, ypač pacientams, kurių šeimos istorijoje buvo
HL atvejų.
3.2.4. Kiti tyrimai
Pradinėje paprastoje rentgenogramoje kūdikiui,
sergančiam HL, gali būti ryškus dujinis gaubtinės
žarnos išsiplėtimas su neišsiplėtusia tiesiąja žarna su
pereinamąja zona tarp jų [27].
Atliekant kontrastinę klizmą požymiai, būdingi HL
yra matoma pereinamoji zona, nereguliarūs storosios
žarnos susitraukimai, netaisyklinga gleivinė arba
nenormalus rektosigmoidinis indeksas [41].
4. Gydymas
Chirurginis Hiršprungo ligos gydymas gelbsti gyvybę
ir yra laikomas vieninteliu perspektyviu šios būklės
gydymo būdu [4]. Tikslas yra pašalinti kuo daugiau
aganglinės žarnos kartu su pereinamąja zona, kurioje
yra hipoganglinis segmentas, esantis arti spazminės
aganglinės žarnos. Atsižvelgiant į taikytą chirurginę
techniką (pvz., Swenson, Duhamel, Soave),
proksimalinė normali žarna anastomozuojama į
tiesiąją žarną arba išangę, siekiant išsaugoti išangės
sfinkterį [4]
Prieš operaciją, žarnyno dekompresijai ir enterokolito
prevencijai atliekamas pakartotinis žarnyno plovimas
fiziologiniu tirpalu arba suformuojama stoma [12].
Prieš galutinę operaciją pacientai turi būti stabilios
būklės, normaliai augantys ir su ištuštintu žarnynu.
Paprastai tai užtrunka 2-3 mėnesius nuo diagnozės
nustatymo [10].
Pagrindiniai chirurginiai metodai apima transanalinį
endorektinį pratraukimą (ang. Transanal Endorectal
Pullthrough - TERPT) ir laparoskopines pratraukimo
operacijas [23]. TERPT rekomenduojamas
pacientams, kuriems agangliozė apsiriboja tiesiosios
– riestinės žarnos dalimi [13]. Jei aganglinis žarnos
segmentas tęsiasi iki proksimalinės gaubtinės žarnos,
rekomenduojamas laparoskopinis pratraukimas, nes
tai užtikrina geresnę gaubtinės žarnos mobilizaciją.
Lyginant su atvira chirurgija, tiek transanalinio, tiek
laparoskopinio metodo pranašumas yra geresnė
pooperacinė kosmetinė išvaizda bei sumažėjęs
komplikacijų skaičius (trumpesnis hospitalizacijos
laikas, rečiau pasitaikantis išmatų nelaikymas ar
vidurių užkietėjimas po operacijos) [42].
Neseniai atlikta sisteminė apžvalga parodė, kad
Duhamel (tiek atviru būdu, tiek laparoskopiškai) tipo
operacijos ir TERPT rezultatai buvo panašūs,
atsižvelgiant į operacijos laiką ir pooperacinį išmatų
nelaikymą [43]. Tuo tarpu Duhamel tipo pratraukimo
operacija buvo susijusi su ilgesniu hospitalizacijos
laikotarpiu, bet mažesniu enterokolito dažniu (OR=
0.21, 95% CI 0.07–0.68, P = 0.009) [43]. Kita
metaanalizė parodė žymiai mažesnį anastomozės
striktūrų dažnį po Duhamelio operacijos, palyginti su
TERPT [44].
5. Išvados
Hiršprungo liga yra dažna įgimta naujagimių ir
kūdikių storojo žarnyno obstrukcijos priežastis,
nulemta nervinių ganglijų storosios žarnos sienelės
nerviniuose rezginiuose trūkumo. Su Hiršprungo liga
susijęs enterokolitas yra grėsminga būklė, kurią
svarbu laiku diagnozuoti ir gydyti. Tobulėjant
diagnostikos ir gydymo metodams, bendras HL
mirtingumas mažėja. Hiršprungo liga diagnozuojama
pasitelkiant kontrastinę klizmą, anorektalinę
manometriją, bei tiesiosios žarnos biopsiją.
Pagrindinės šios ligos chirurginės gydymo technikos
Journal of Medical Sciences. 23 Jan, 2023 - Volume 11 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
56
– transanalinis endorektinis pratraukimas ir
laparoskopinės pratraukimo operacijos.
Literatūros sąrašas:
1. Wang XJ, Camilleri M (2019) Hirschsprung
disease: Insights on genes, penetrance, and prenatal
diagnosis. Neurogastroenterology & Motility.
https://doi.org/10.1111/nmo.13732
2. Heuckeroth RO (2018) Hirschsprung disease —
integrating basic science and clinical medicine to
improve outcomes. Nat Rev Gastroenterol Hepatol
15:152–167
3. Sergi CM, Caluseriu O, McColl H, Eisenstat DD
(2017) Hirschsprung’s disease: clinical
dysmorphology, genes, micro-RNAs, and future
perspectives. Pediatr Res 81:177–191
4. Das K, Mohanty S (2017) Hirschsprung Disease
— Current Diagnosis and Management. Indian J
Pediatr 84:618–623
5. Alnajar H, Murro D, Alsadi A, Jakate S (2017)
Spectrum of Clinicopathological Deviations in Long-
Segment Hirschsprung Disease Compared With
Short-Segment Hirschsprung Disease: A Single-
Institution Study. Int J Surg Pathol 25:216–221
6. Meier-Ruge WA, Bruder E, Holschneider AM,
Lochbühler H, Piket G, Posselt HG, Tewes G (2004)
Diagnosis and therapy of ultrashort Hirschsprung’s
disease. Eur J Pediatr Surg 14:392–397
7. Suita S, Taguchi T, Kamimura T, Yanai K (1997)
Total colonic aganglionosis with or without small
bowel involvement: a changing profile. J Pediatr
Surg 32:1537–1541
8. Ieiri S, Suita S, Nakatsuji T, Akiyoshi J, Taguchi T
(2008) Total colonic aganglionosis with or without
small bowel involvement: a 30-year retrospective
nationwide survey in Japan. J Pediatr Surg 43:2226–
2230
9. Granström AL, Svenningsson A, Nordenskjöld A,
Wester T (2016) Population-based study shows that
Hirschsprung disease does not have a negative impact
on education and income. Acta Paediatr 105:1508–
1512
10. Kyrklund K, Sloots CEJ, de Blaauw I, et al
(2020) ERNICA guidelines for the management of
rectosigmoid Hirschsprung’s disease. Orphanet J
Rare Dis 15:164
11. Holschneider AM, Meier-Ruge W, Ure BM
(1994) Hirschsprung’s disease and allied disorders--a
review. Eur J Pediatr Surg 4:260–266
12. Coran AG, Teitelbaum DH (2000) Recent
advances in the management of Hirschsprung’s
disease. Am J Surg 180:382–387
13. Tjaden NEB, Trainor PA (2013) The
Developmental Etiology and Pathogenesis of
Hirschsprung disease. Transl Res 162:1–15
14. Bradnock TJ, Knight M, Kenny S, Nair M,
Walker GM (2017) Hirschsprung’s disease in the UK
and Ireland: incidence and anomalies. Archives of
Disease in Childhood 102:722–727
15. Constipation in children and young people:
diagnosis and management. National Institute for
Health and Care Excellence (NICE), London, 2017.
16. Reding R, de Ville de Goyet J, Gosseye S,
Clapuyt P, Sokal E, Buts JP, Gibbs P, Otte JB (1997)
Hirschsprung’s disease: A 20-year experience.
Journal of Pediatric Surgery 32:1221–1225
17. Duess JW, Hofmann AD, Puri P (2014)
Prevalence of Hirschsprung’s disease in premature
infants: a systematic review. Pediatr Surg Int 30:791–
795
18. Doodnath R, Puri P (2010) A systematic review
and meta-analysis of Hirschsprung’s disease
Journal of Medical Sciences. 23 Jan, 2023 - Volume 11 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
57
presenting after childhood. Pediatr Surg Int 26:1107–
1110
19. Rahman N, Chouhan J, Gould S, Joseph V, Grant
H, Hitchcock R, Johnson P, Lakhoo K (2010) Rectal
Biopsy for Hirschsprung’s Disease – Are We
Performing too Many? Eur J Pediatr Surg 20:95–97
20. Gosain A, Frykman PK, Cowles RA, Horton J,
Levitt M, Rothstein DH, Langer JC, Goldstein AM,
On behalf of the American Pediatric Surgical
Association Hirschsprung Disease Interest Group
(2017) Guidelines for the diagnosis and management
of Hirschsprung-associated enterocolitis. Pediatr Surg
Int 33:517–521
21. Le-Nguyen A, Righini-Grunder F, Piché N, Faure
C, Aspirot A (2019) Factors influencing the
incidence of Hirschsprung associated enterocolitis
(HAEC). Journal of Pediatric Surgery 54:959–963
22. Lewit RA, Veras LV, Cowles RA, et al (2021)
Reducing Underdiagnosis of Hirschsprung-
Associated Enterocolitis: A Novel Scoring System.
Journal of Surgical Research 261:253–260
23. Goldstein AM, Thapar N, Karunaratne TB, De
Giorgio R (2016) Clinical aspects of neurointestinal
disease: Pathophysiology, diagnosis, and treatment.
Developmental Biology 417:217–228
24. Yan Z, Poroyko V, Gu S, Zhang Z, Pan L, Wang
J, Bao N, Hong L (2014) Characterization of the
intestinal microbiome of Hirschsprung’s disease with
and without enterocolitis. Biochemical and
Biophysical Research Communications 445:269–274
25. Frykman PK, Nordenskjöld A, Kawaguchi A, et
al (2015) Characterization of Bacterial and Fungal
Microbiome in Children with Hirschsprung Disease
with and without a History of Enterocolitis: A
Multicenter Study. PLoS One 10:e0124172
26. Wang X, Li Z, Xu Z, Wang Z, Feng J (2015)
Probiotics prevent Hirschsprung’s disease-associated
enterocolitis: a prospective multicenter randomized
controlled trial. Int J Colorectal Dis 30:105–110
27. Haricharan RN, Georgeson KE (2008)
Hirschsprung disease. Seminars in Pediatric Surgery
17:266–275
28. de Lorijn F, Kremer LCM, Reitsma JB, Benninga
MA (2006) Diagnostic Tests in Hirschsprung
Disease: A Systematic Review. Journal of Pediatric
Gastroenterology and Nutrition 42:496–505
29. Takawira C, D’Agostini S, Shenouda S, Persad R,
Sergi C (2015) Laboratory procedures update on
Hirschsprung disease. Journal of Pediatric
Gastroenterology and Nutrition 60:598–605
30. Zhang Y, Chen Y, Yang S, Gu Y, Hua K, Zhao
Y, Huang J (2021) Safety and Accuracy of Suction
Rectal Biopsy in Preterm Infants. Frontiers in
Pediatrics 9:
31. Knowles CH, De Giorgio R, Kapur RP, et al
(2009) Gastrointestinal neuromuscular pathology:
guidelines for histological techniques and reporting
on behalf of the Gastro 2009 International Working
Group. Acta Neuropathol 118:271–301
32. Wetherill C, Sutcliffe J (2014) Hirschsprung
disease and anorectal malformation. Early Human
Development 90:927–932
33. Rajindrajith S, Devanarayana NM, Chanpong A,
Thapar N (2020) Chapter 38 - Neurogastroenterology
and motility disorders in pediatric population. In: Rao
SSC, Lee YY, Ghoshal UC (eds) Clinical and Basic
Neurogastroenterology and Motility. Academic
Press, pp 535–556
34. Le-Carlson M, Berquist W (2013) Anorectal
Manometry. In: Faure C, Di Lorenzo C, Thapar N
(eds) Pediatric Neurogastroenterology:
Gastrointestinal Motility and Functional Disorders in
Children. Humana Press, Totowa, NJ, pp 119–128
Journal of Medical Sciences. 23 Jan, 2023 - Volume 11 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
58
35. Athanasakos E, Cleeve S, Thapar N, Lindley K,
Perring S, Cronin H, Borrelli O, Mutalib M (2020)
Anorectal manometry in children with defecation
disorders BSPGHAN Motility Working Group
consensus statement. Neurogastroenterology and
Motility. https://doi.org/10.1111/nmo.13797
36. Yates G, Friedmacher F, Cleeve S, Athanasakos
E (2021) Anorectal manometry in pediatric settings:
A systematic review of 227 studies.
Neurogastroenterology and Motility.
https://doi.org/10.1111/nmo.14006
37. Meinds RJ, Trzpis M, Broens PMA (2018)
Anorectal Manometry May Reduce the Number of
Rectal Suction Biopsy Procedures Needed to
Diagnose Hirschsprung Disease. Journal of Pediatric
Gastroenterology and Nutrition 67:322–327
38. Tilghman JM, Ling AY, Turner TN, et al (2019)
Molecular Genetic Anatomy and Risk Profile of
Hirschsprung’s Disease. N Engl J Med 380:1421–
1432
39. Mc Laughlin D, Puri P (2015) Familial
hirschsprung’s disease: a systematic review. Pediatr
Surg Int 31:695–700
40. Amiel J, Sproat-Emison E, Garcia-Barcelo M, et
al (2008) Hirschsprung disease, associated
syndromes and genetics: A review. Journal of
Medical Genetics 45:1–14
41. O’Donovan AN, Habra G, Somers S, Malone DE,
Rees A, Winthrop AL (1996) Diagnosis of
Hirschsprung’s disease. AJR Am J Roentgenol
167:517–520
42. Chen Y, Nah SA, Laksmi NK, Ong CCP, Chua
JHY, Jacobsen A, Low Y (2013) Transanal
endorectal pull-through versus transabdominal
approach for Hirschsprung’s disease: A systematic
review and meta-analysis. Journal of Pediatric
Surgery 48:642–651
43. Mao Y, Tang S, Li S (2018) Duhamel operation
vs. transanal endorectal pull-through procedure for
Hirschsprung disease: A systematic review and meta-
analysis. Journal of Pediatric Surgery 53:1710–1715
44. Seo S, Miyake H, Hock A, Koike Y, Yong C, Lee
C, Li B, Pierro A (2018) Duhamel and Transanal
Endorectal Pull-throughs for Hirschsprung’ Disease:
A Systematic Review and Meta-analysis. European
Journal of Pediatric Surgery 28:81–88
Journal of Medical Sciences. 23 Jan, 2023 - Volume 11 | Issue 1. Electronic - ISSN: 2345-0592
59