Akvilė Gečaitė1
1Vilnius University, Faculty of Medicine, Vilnius, Lithuania
Abstract
Background. Hypertension remains the leading modifiable risk factor for cardiovascular morbidity and mortality. Treatment resistant hypertension is identified in about 20 % of hypertensive cases, with few treatment options. Recently, modification of intestinal microbiome to the treatment of arterial hypertension has met increasing scientific interest.
Aim: to review the association between intestinal microbial dysbiosis and hypertension as a potential therapeutic approach.
Methods. The literature review was performed based on the scientific database of PubMed. Systematic reviews and meta-analyzes no older than 10 years were included. A total of 21 articles were reviewed, of which 6 were rejected.
Results. Intestinal dysbiosis can lead to the development of arterial hypertension. Lower intestinal microbiome diversity and specific intestinal bacteria have been found to be associated with arterial hypertension. The intestinal microbiome is modifiable by multiple mechanisms, including probiotics, fecal microbial transplant, and the use of trimethylamine N-oxide lyase inhibitor.
Conclusions. Modulation of the intestinal microbiota can be considered as a potential treatment method for arterial hypertension.
Keywords: arterial hypertension, intestinal microbiota, dysbiosis
https://doi.org/10.53453/ms.2024.5.8
Association between intestinal microbial dysbiosis and
hypertension: literature review
Akvilė Gečaitė
1
1
Vilnius University, Faculty of Medicine, Vilnius, Lithuania
Abstract
Background. Hypertension remains the leading modifiable risk factor for cardiovascular morbidity and
mortality. Treatment resistant hypertension is identified in about 20% of hypertensive cases, with few treatment
options. Recently, modification of intestinal microbiome to the treatment of arterial hypertension has met
increasing scientific interest.
Aim: to review the association between intestinal microbial dysbiosis and hypertension as a potential
therapeutic approach.
Methods. The literature review was performed based on the scientific database of PubMed. Systematic reviews
and meta-analyzes no older than 10 years were included. A total of 21 articles were reviewed, of which 6 were
rejected.
Results. Intestinal dysbiosis can lead to the development of arterial hypertension. Lower intestinal microbiome
diversity and specific intestinal bacteria have been found to be associated with arterial hypertension. The
intestinal microbiome is modifiable by multiple mechanisms, including probiotics, fecal microbial transplant,
and the use of trimethylamine N-oxide lyase inhibitor.
Conclusions. Modulation of the intestinal microbiota can be considered as a potential treatment method for
arterial hypertension.
Keywords: arterial hypertension, intestinal microbiota, dysbiosis
Journal of Medical Sciences. 5 May, 2024 - Volume 12 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
Medical Sciences 2024 Vol. 12 (3), p. 63-75, https://doi.org/10.53453/ms.2024.5.8
63
Ryšys tarp žarnyno mikrofloros disbalanso ir arterinės
hipertenzijos: literatūros apžvalga
Akvilė Gečaitė
1
1
Vilniaus Universitetas, Medicinos Fakultetas, Vilnius, Lietuva
Santrauka
Įvadas. Arterinė hipertenzija išlieka pagrindiniu keičiamu sergamumo ir mirtingumo nuo širdies ir kraujagyslių
sistemos ligų rizikos veiksniu. Gydymui atspari arterinė hipertenzija nustatoma 20% šia liga sergančių pacientų,
tokiais atvejais gydymo galimybės išlieka ribotos. Pastaruoju metu žarnyno mikrobiotos modifikavimas
arterinės hipertenzijos gydyme susilaukia vis didesnio specialistų susidomėjimo.
Tikslas. Apžvelgti ryšį tarp žarnyno mikrofloros disbiozės ir hipertenzijos kaip galimo gydymo metodo.
Metodai. Literatūros apžvalga atlikta remiantis moksline PubMed duomenų baze. Buvo įtrauktos ne senesnės
nei 10 metų sisteminės apžvalgos ir metaanalizės. Iš viso buvo peržiūrėti 21 straipsniai, iš kurių, taikant
įtraukimo/atmetimo kriterijus, 6 buvo atmesti.
Rezultatai. Žarnyno bakterijų disbiozė gali sukelti arterinę hipertenziją ar paskatinti jos vystymąsi. Nustatyta
mažesnė žarnyno mikrobiomo įvairovė ir specifinės žarnyno bakterijos, susijusios su arterine hipertenzija.
Žarnyno mikrobiomas gali būti modifikuojamas įvairiais mechanizmais, įskaitant dietą, probiotikus, išmatų
mikrobų transplantaciją, trimetilamino N-oksido liazės inhibitorių.
Išvados. Žarnyno mikrobiotos moduliavimas gali būti laikomas potencialiu arterinės hipertenzijos gydymo
būdu.
Raktažodžiai: arterinė hipertenzija, žarnyno mikroflora, disbiozė
Journal of Medical Sciences. 5 May, 2024 - Volume 12 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
64
1. Įvadas
Apskaičiuota, kad visame pasaulyje hipertenzija
serga maždaug 1,28 milijardo 30–79 metų suau-
gusiųjų (1). Arterinė hipertenzija (AH) išlieka
pagrindiniu keičiamu sergamumo ir mirtingumo
nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų rizikos
veiksniu (2,3). Gydymui atspari arterinė
hipertenzija nusta-toma 20% šia liga sergančių
pacientų, tokiais atvejais gydymo galimybės išlieka
ribotos (4).
Garsiojoje medicinos tėvu laikomo Hipokrato
citatoje teigiama - „visos ligos prasideda žarnyne“
(5). Žmogaus žarnyne randami trilijonai mikro-
organizmų, įskaitant bakterijas, mieles, parazitus,
virusus ir kt.; ši dinamiška ekosistema, vadinama
žarnyno microbiota (6). Naujausiais tyrimais
nustatytas ryšys tarp arterinės hipertenzijos ir
žarnyno mikrofloros sudėties pokyčių (7,8).
2. Metodai
Atlikta literatūros apžvalga, naudojantis
kompiuterine bibliografine medicinine duomenų
baze PubMed. Paieškai pasirinktos šių raktinių
žodžių kombinacijos: hypertension, intestinal
microbiota, dysbiosis. Analizuotos ne senesnės nei
10 metų anglų kalba parašytos meta-analizės ir
sisteminės apžvalgos. Iš viso buvo peržiūrėti 21
straipsniai, iš kurių, taikant įtraukimo/atmetimo
kriterijus, 6 buvo atmesti. Iš surinktos informacijos
išskirtos trys svarbiausios temos: ryšys tarp
žarnyno mikrofloros ir arterinės hipertenzijos,
veikimo mechanizmas, praktinis pritaikymas ir
išvados.
3. Rezultatai ir jų aptarimas
3.1. Ryšys tarp žarnyno mikrofloros ir
arterinės hipertenzijos
Kiekvieno asmens žarnyno bakterijų sudėtis
skirtinga, bet įprastai suaugusio žmogaus žarnyne
dominuoja Firmicutes, Bakteroidetes,
Actinobacteria, Proteobacteria ir Cerucomicrobia
bakterijų tipai, kurių daugiau nei 90% sudaro
Bacteriodes ir Firmicutes (9,10). Bakterijų sudėties
disbalansas, jų metabolinės veiklos pokyčiai arba
bakterijų įvairovės pokyčiai žarnyne vadinami
žarnyno disbioze (11–17). Žarnyno floros disbiozė,
gali suaktyvinti arba paspartinti daugybę ligų,
įskaitant širdies ir kraujagyslių ligas (18).
Nustatyta, jog žarnyno bakterijų disbiozė gali
sukelti arterinę hipertenziją (19,20) ar paskatinti
jos vystymąsi (21). Daugybė mokslinių publikacijų
aprašė žarnyno bakterijų gausos ir serumo
metabolitų pokyčius lyginant normalaus arterinio
kraujo spaudimo, prehipertenzija arterine
hipertenzija sergančių asmenų grupes (20,22–29).
Nustatyta, jog arterinės hipertenzijos potipiai,
būtent izoliuota sistolinė ir diastolinė arterinė
hipertenzija, taip pat turi skirtingus žarnyno
mikrobiotos profilius (29,30).
Žarnyno mikrobiotos disbiozė yra svarbus
uždegimą, nutukimą, antro tipo cukrinį diabetą,
arterijų standumą lemiantis veiksnys (31–36).
Visos šios patologijos didina arterinės hipertenzijos
išsivystymo riziką (37). Nustatyta mažesnė žarnyno
mikrobiomo įvairovė (7,20,38,39) ir specifinės
žarnyno bakterijos, susijusios su arterine
hipertenzija (40,41).
2022 metais Shaili S Naik ir kt. autorių atliktoje
sisteminėje apžvalgoje buvo nustatyta, jog arterine
hipertenzija sergantiems pacientams randama
didesnė daugelio bakterijų, tokių kaip Catabacter,
Robinsoleilla, Serratia, Enterobac-teriaceae,
Ruminococcus torques, Parasutterella,
Escherichia, Shigella ir Klebsiella, gausa; mažiau
Sporobacter, Roseburia hominis, Romboutsia ir
Roseburia spp. Sudėties pokyčiai taip pat skyrėsi
atsižvelgus į dietą, amžių, etninę kilmę ir arterinės
hipertenzijos sunkumą (9). 2022 metų Jing Li ir kt.
autorių metaanalizėje buvo nustatytas Klebsiella
pneumoniae gausos padidėjimas hipertenzija
Journal of Medical Sciences. 5 May, 2024 - Volume 12 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
65
sergančių pacientų žarnyne (42). 2023 metų
Meiling Cai ir kt. autorių sisteminėje apžvagoje ir
metaanalizėje nustatytas reikšmingas arterine
hipertenzija sergančiųjų santykinis Faecali-
bacterium [SMD = -0,16, 95% PI (-0,28, -0,04), p
= 0,01] gausumo sumažėjimas bei santy-kinis
Streptococcus [SMD = 0,20, 95% PI (0,08, 0,32),
p = 0,001], Enterococcus [SMD = 0,20, 95% PI
(0,08, 0,33), p = 0,002] gausumo ir reikšmingas F /
B (Firmicutes/Bacteroidetes) [SMD = 0,84, 95% PI
(0,10, 1,58), p = 0,03] santykio padidėjimas
lyginant su sveikais kontrolinės grupės tiriamaisiais
(21).
Kelių tyrimų duomenimis Firmicutes (F) /
Bacteroidetes (B) santykio padidėjimas laikomas
žarnyno mikrobiotos parametru pacientams
sergantiems arterine hipertenzija (43,44). 2015
metų Tao Yang ir kitų autorių tyrime su žiurkėmis
buvo pastebėta, jog minociklinas, (tetraciklinų
grupės antibiotikas), mažina arterinį kraujo
spaudimą sumažindamas Firmicutes ir
Bacteroidetes bakterijų santykį žarnyne (7). 2022
metais atliktoje žarnyno mikrobiomo sudėties ir
arterinės hipertenzijos ryšio apžvalgoje Verhaar ir
kt. autoriai nustatė neigiamą gramneigiamos
mikrobiotos, įskaitant Klebsiella, Parabacteroides,
Desulfovibrio ir Prevotella ir galimą
neutralų/apsauginį Ruminococcaceae, Roseburia ir
Faecalibacterium vaidmenį arterinės hipertenzijos
patogenezėje (41).
3.2. Veikimo mechanizmas
Mokslinėse publikacijose pateikiami žarnyno
mikrobiotos ir arterinės hipertenzijos ryšio
mechanizmai apima žarnyno mikrobiotos poveikį
sisteminiam uždegimui, pro-aterosklerozinio
metabolito (trimetilamino N-oksido arba TMAO) ir
trumpos grandinės riebiųjų rūgščių (SCFAs)
gamybą (45,46). Nustatyta, jog arterine hipertenzija
sergantys asmenys turi mažiau trumpųjų grandžių
riebiųjų rūgščių (SCFAs) gaminančių bakterijų.
Šios rūgštys, ypač sviesto rūgštis, pasižymi
apsauginėmis savybėmis nuo uždegimo.
Atsižvelgiant į metabolominius pokyčius, nustatyti
padidėję širdies ir kraujagyslių sveikatai
kenksmingų metabolitų, tokių kaip žarnyno
riebiąsias rūgštis surišančio baltymo (I-FABP),
lipopolisacharidų (LPS), zonulino, sfingomielinų,
acilkarnitinų ir trimetilamino N-oksido (TMAO)
kiekiai. Asmenims, kurių kraujospūdis aukštas,
padidėja cholino panaudojimo (cutC) geno
ekspresija ir sumažėja genų, susijusių su
aminorūgščių biosinteze ir transportavimu,
ekspresija (8,9). Toliau bus kiek plačiau aprašomi
daugiausiai tyrinėti žarnyno mikrobiotos
metabolitai.
3.2.1. Trimetilamino N-oksidas (TMAO)
Trimetilamino N-oksidas yra žarnyno mikrobiotos
metabolitas vaidinantis vaidmenį arterinės
hipertenzijos patogenezėje (47,48). Šis metabolitas
susidaro oksiduojant jo pirmtaką trimetilaminą,
kuris susidaro po cholino, fosfatidilcholino, L-
karnitino ir kitų trimetilamino, turinčių maistinių
medžiagų, suskaidymo TMA liaze, kepenų flavino
monooksigenazėmis (47–54). TMAO substratų
gausu tokiuose maisto produktuose kaip pienas,
kiaušinio trynys, jūros gėrybės, raumenys ir organų
mėsa (55–58). Arterine hipertenzija sergantys
pacientai turi daugiau žarnyno bakterijų fermentų,
dalyvaujančių TMA gamyboje, nei tie, kurie
arterine hipertenzija neserga (26).
2021 metų Mahdieh Abbasalizad Farhangi ir kt.
autorių metaanalizėje buvo nustatyta, jog
cirkuliuojantis TMAO teigiamai siejamas su
padidėjusia suaugusiųjų arterinės hipertenzijos ir
kitų kardiometabolinių sutrikimų rizika (59). 2020
metų Xinyu Ge ir kt. autorių sisteminėje apžvalgoje
ir metaanalizėje buvo patvirtintas nuo dozės
priklausomas tiesioginis ryšys tarp cirkuliuojančios
Journal of Medical Sciences. 5 May, 2024 - Volume 12 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
66
TMAO koncentracijos ir hipertenzijos rizikos.
Palyginti su žmonėmis, kurių organizme
cirkuliuojančio TMAO koncentracija kraujyje
maža, tiems, kurių šio metabolito koncentracija
didelė, hipertenzijos rizika padidėjo 12% (60).
2021 metų Mahdieh Abbasalizad Farhangi ir kt.
autorių metaanalizėje buvo nustatyta, jog arterinės
hipertenzijos išsivystymo rizika žymiai padidėjo
cirkuliuojančiai TMAO koncentracijai svyruojant
nuo 0 iki 5µmol/L. Daugiau 5µmol/L asociaciją
rodanti kreivė padidėjo tik šiek tiek (59). 2024
metų Jia-Ming Han ir kt. autorių metaanalizėje
hipertenzijos rizika padidėjo 1,014% kiekvienam 1
μmol/l padidėjusio cirkuliuojančio TMAO kiekio
(61). Keliose kitose metaanalizėse, tyrinėjusiose
nuo dozės priklausomą atsaką buvo nustatytas
arterinės hipertenzijos paplitimo padidėjimas 9%,
kiekvie-nam 5 μmol/L TMAO koncentracijos
padidėjimui, ir 20%, kiekvienam 10μmol/L
cirkuliuojančio TMAO koncentracijos padidėjimui
(62,63).
TMAO koncentracija siejama su sistoliniu
kraujospūdžiu nepriklausomai nuo širdies ir
kraujagyslių rizikos veiksnių (64). Šis metabolitas
vis dažniau laikomas širdies ir kraujagyslių ligų ir
su jų komplikacijomis susijusio mirtingumo rizikos
veiksniu (52,55,60,65–68). Keliose sisteminėse
apžvalgose ir metaanalizėse TMAO siūloma
naudoti kaip AH, širdies ir kraujagyslių ligų rizikos
ir su jomis susijusio mirtingumo biomarkerį (5,57).
Didelė TMAO koncentracija veikia steroidų ir
tulžies rūgšties metabolizmą (69), sukelia
kraujagyslių uždegimą (70,71), pablogina jų
funkciją (72), palengvina putotųjų ląstelių brandą ir
hiperreaktyvumą (65,73). Didelė TMAO
koncentracija siejama su padidėjusia CRB
koncentracija (WMD: 0,27; 95 % PI: 0,06, 0,48; P
= 0,012) (57).
3.2.2. Trumpųjų grandinių riebiosios rūgštys
(SCFAs)
Vienas iš pagrindinių žarnyno mikrobiotos ir
arterinės hipertenzijos ryšio scenos veikėjų yra
trumpų grandinių riebiosios rūgštys (58). SCFAs
veikia kaip energinė medžiaga, stiprina žarnyno
epitelį (74,75), siejamos su svarbiu prieš-
uždegiminiu poveikiu, slopinančiu TNF-α ir IL-6
gamybą (76).
Arterine hipertenzija sergančių asmenų organizme
nustatomas sumažėjęs SCFAs gaminančių bakterijų
kiekis bei padidėjęs kai kurių Proteobacteria ir
Bacteroidetes narių kiekis (29). Atitinkamai
nustatomi sumažėję cirkuliuojančių SCFAs, tokių
kaip acetatas, izobutiratas, butiratas, propionatas ir
izovaleratas, (gaminami gaubtinėje žarnoje
fermentuojant neabsorbuotus angliavandenius), ir
padidėję šių SCFAs kiekiai išmatose lyginant su
normalaus arterinio kraujospūdžio asmenimis
(39,41,51,77–79). Sumažėjusi butirato gamyba
lemia uždegimo ir inkstų intersticinio audinio
pažeidimo vystymąsi, dėl kurio padidėja druskos ir
vandens reabsorbcija. Sumažėjęs propionato
išsiskyrimas sumažina su G-baltymu susijusio
receptoriaus 41 ekspresiją, todėl prastėja
vazodilatacija (74,75,80).
3.2.3. Lipopolisacharidai (LPS)
Nustatyta, jog arterinės hipertenzijos atveju
padidėja lipopolisacharidų kiekis (77,81). Siūlomos
dvi teorijos, siejančios arterinę hipertenziją su
lipopolisacharidais. Viena apima kraujagyslių
uždegimą, kita- endotelio disfunkciją (82).
Perspektyvinių tyrimų su žmonėmis ir
intervencinių tyrimų su gyvūnais metu buvo
pastebėtas svarbus uždegimo vaidmuo reguliuojant
arterinį kraujospūdį (83–86). LPS yra
gramneigiamų bakterijų ląstelių sienelės
komponentas galintis paskatinti uždegiminių
Journal of Medical Sciences. 5 May, 2024 - Volume 12 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
67
citokinų išsiskyrimą, sukeldamas uždegiminį atsaką
(77,81).
Lipopolisacharidai sukelia tam tikrų receptorių
(toll-like receptors arba TLR4) tarpininkaujamo
oksidacinio kelio aktyvavimą ir reaktyviųjų
deguonies rūšių susidarymą per nikotinamido-
adenino dinukleotido fosfato (NADPH) oksidazę ir
to pasekoje endotelio azoto oksido sintazės (eNOS)
dezaktyvaciją bei sumažėjusį endotelio azoto
oksido biologinį prieinamumą, dėl kurio atsiranda
endotelio disfunkcija (82).
4. Praktinis pritaikymas
4.1. Mityba
Skirtingi mitybos modeliai, įvairus skaidulų,
fruktozės ir riebalų kiekis juose moduliuoja
žarnyno mikrobiotą ir veikia uždegimą, imuninę
sistemą ir arterinį kraujo spaudimą (AKS) (87,88).
Vienas iš dietą sudarančių elementų dalyvaujančių
žarnyno mikrobiotos ir arterinės hipertenzijos
patogenezėje yra valgomoji druska. Rekomen-
duojama riboti šio mineralo kiekį maiste ne tik dėl
jo arterinį kraujo spaudimą didinančio poveikio
veikiant renino-angiotenzino-aldosterono sistemą,
bet ir dėl jo žarnyno bakterijų įvairovę mažinančio
(89,90), uždegiminių citokinų gamybą skatinančio
poveikio (88,90–92).
Cirkuliuojančio TMAO
koncentracijos mažinimas gali būti
naudojamas kaip veiksmingas būdas
sumažinti arterinį kraujospūdį ir arterinės
hipertenzijos išsivystymo riziką. Maisto
produktai, kuriuose gausu L-karnitino ir
fosfatidilcholino, pavyzdžiui, kiaušiniai,
raudona mėsa (93) ir jūrų žuvys (94) yra
įprasti TMAO maiste šaltiniai. Vertinga
prisiminti, kad tokiame maiste esančių
maistinių medžiagų pranašumus reikėtų
derinti su jų metabolitų poveikio
trūkumais, skiriant dietą pacientams, ypač
sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis,
arterine hipertenzija, cukriniu diabetu
(95).
Neigiamas žuvies vartojimo poveikis pacientams,
sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis (ŠKL),
dažniausiai priskiriamas žuvies baltymams. Šis
neigiamas žuvų baltymų poveikis galimai sumažėja
vartojant žuvų taukus (96). Yra įrodymų, kad
TMAO koncentraciją gali sumažinti kai kurie
biologiškai aktyvūs junginiai, tokie kaip
resveratrolis, alicinas, kapsantinas ir dietiniai
komponentai, esantys obuoliuose, oolong arbatoje,
natūraliose kviečių sėlenose, mažiau riebalų
turinčioje dietoje (97).
Literatūros duomenys rodo, kad vaisių ir daržovių
vartojimas yra susijęs ir su mažesniu AKS, ir
sumažėjusiu mirštamumu nuo širdies ir
kraujagyslių ligų (98,99), nepaisant gausaus riebalų
vartojimo (100).
Skaidulos sąveikauja su žarnyno mikrobiota,
skatindamos specifinių bakterijų augimą, jų
vartojimas siejamas su mažesniu bendru
mirštamumu ir mirštamumu nuo širdies ir
kraujagyslių sistemos ligų (101). Kelios meta-
analizės parodė, kad didesnis skaidulų
suvartojimas, kurį žarnyno bakterijos gali
fermentuoti kaip SCFAs šaltinį, buvo susijęs su
sumažėjusiu kraujospūdžiu (102,103).
4.2. Probiotikai
Keliose sisteminėse apžvalgose ir metaanalizėse
nustatytas reikšmingas apsauginis probiotikų
poveikis padidėjusiam arteriniam kraujospūdžiui
(8,104). 2020 metų Hanieh-Sadat Ejtahed ir kt.
autorių sisteminėje apžvalgoje nustatytas nedidelis
ar vidutinis probiotikų sukeltas sAKS ir dAKS
poveikis po 3–24 savaičių intervencijos. Teigiamas
probiotikų poveikis kraujospūdžiui labiausiai
pasireiškė vartojant pieno produktus, suaugusiems,
kurių AKS ≥ 130/85 ir vartojant azijietiškus
Journal of Medical Sciences. 5 May, 2024 - Volume 12 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
68
fermentuotus produktus, kuriuose yra daug rūšių ir
didesnės probiotikų dozės (≥ 1011 KSV) (8). 2019
metų Yue Dong ir kt. autorių sisteminėje
apžvalgoje ir metaanalizėje tyrinėjusioje
probiotikais gausių maisto produktų ir papildų
poveikį arteriniam kraujospūdžiui nustatytas įvairus
AKS pagerėjimas tarp skirting tiriamųjų – nuo 3,10
iki 5,04 mmHg sAKS ir nuo 0,39 iki 3,84 mmHg
dAKS (8).
5. Išvados
Mikrobiotos moduliavimas gali būti laikomas nauju
būdu užkirsti kelią arterinei hipertenzijai išsivystyti
arba ją gydyti. Žarnyno mikrobiomas gali būti
modifikuojamas įvairiais mechanizmais, įskaitant
dietą, probiotikus, išmatų mikrobų transplantaciją,
TMA liazės inhibitorių.
Literatūros šaltiniai
1. WHO. Hypertension. 2023.
2. Palmu J, Lahti L, Niiranen T. Targeting Gut
Microbiota to Treat Hypertension: A Systematic
Review. Int J Environ Res Public Health. 2021 Feb
1; 18(3):1–14.
3. Lawes CM, Hoorn S Vander, Rodgers A. Global
burden of blood-pressure-related disease, 2001.
Lancet. 2008 Mar 9; 371(9623):1513–8.
4. Qi Y, Kim S, Richards EM, Raizada MK, Pepine
CJ. Gut Microbiota: Potential for a Unifying
Hypothesis for Prevention and Treatment of
Hypertension. Circ Res. 2017 May 5;
120(11):1724.
5. Mansuri NM, Mann NK, Rizwan S, Mohamed
AE, Elshafey AE, Khadka A, et al. Role of Gut
Microbiome in Cardiovascular Events: A
Systematic Review. Cureus. 2022 Dec 13; 14(12).
6. Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS,
Manichanh C, et al. A human gut microbial gene
catalog established by metagenomic sequencing.
Nature. 2010 Mar 3; 464(7285):59.
7. Yang T, Santisteban MM, Rodriguez V, Li E,
Ahmari N, Carvajal JM, et al. GUT MICROBIOTA
DYSBIOSIS IS LINKED TO HYPERTENSION.
Hypertension. 2015 Jun 20; 65(6):1331.
8. Ejtahed HS, Ardeshirlarijani E, Tabatabaei-
Malazy O, Hoseini-Tavassol Z, Hasani-Ranjbar S,
Soroush AR, et al. Effect of probiotic foods and
supplements on blood pressure: a systematic review
of meta-analyses studies of controlled trials. J
Diabetes Metab Disord. 2020 Jun 1; 19(1):617.
9. Naik SS, Ramphall S, Rijal S, Prakash V,
Ekladios H, Saju JM, et al. Association of Gut
Microbial Dysbiosis and Hypertension: A
Systematic Review. Cureus. 2022 Oct 5; 14(10).
10. Ahmadmehrabi S, Tang WHW. Gut
Microbiome and its Role in Cardiovascular
Diseases. Curr Opin Cardiol. 2017 Nov 1;
32(6):761.
11. Frank DN, St. Amand AL, Feldman RA,
Boedeker EC, Harpaz N, Pace NR. Molecular-
phylogenetic characterization of microbial
community imbalances in human inflammatory
bowel diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007
Aug 8; 104(34):13780.
12. Wen L, Ley RE, Volchkov PY, Stranges PB,
Avanesyan L, Stonebraker AC, et al. Innate
immunity and intestinal microbiota in the
development of Type 1 diabetes. Nature. 2008 Oct
10; 455(7216):1109.
13. Wang J, Qin J, Li Y, Cai Z, Li S, Zhu J, et al. A
metagenome-wide association study of gut
microbiota in type 2 diabetes. Nat 2012 4907418.
2012 Sep 26; 490(7418):55–60.
14. Lambeth SM, Carson T, Lowe J, Ramaraj T,
Leff JW, Luo L, et al. Composition, Diversity and
Abundance of Gut Microbiome in Prediabetes and
Type 2 Diabetes. J diabetes Obes. 2015 Dec 12;
2(3):1.
15. Karlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I,
Bergström G, Behre CJ, Fagerberg B, et al. Gut
Journal of Medical Sciences. 5 May, 2024 - Volume 12 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
69
metagenome in European women with normal,
impaired and diabetic glucose control. Nat 2013
4987452. 2013 May 29; 498(7452):99–103.
16. Shreiner A, Huffnagle GB, Noverr MC. The
“microflora Hypothesis” of allergic disease. Adv
Exp Med Biol. 2008; 635:113–34.
17. Wu S, Rhee KJ, Albesiano E, Rabizadeh S, Wu
X, Yen HR, et al. A human colonic commensal
promotes colon tumorigenesis via activation of T
helper type 17 T cell responses. Nat Med. 2009
Sep; 15(9):1016.
18. El-Sayed A, Aleya L, Kamel M. Microbiota’s
role in health and diseases. Environ Sci Pollut Res
Int. 2021 Jul 1; 28(28):36967.
19. Adnan S, Nelson JW, Ajami NJ, Venna VR,
Petrosino JF, Bryan RM, et al. Gut Microbiota in
Health and Disease: Alterations in the gut
microbiota can elicit hypertension in rats. Physiol
Genomics. 2017 Feb 2; 49(2):96.
20. Li J, Zhao F, Wang Y, Chen J, Tao J, Tian G, et
al. Gut microbiota dysbiosis contributes to the
development of hypertension. Microbiome. 2017;
5(1).
21. Cai M, Lin L, Jiang F, Peng Y, Li S, Chen L, et
al. Gut microbiota changes in patients with
hypertension: A systematic review and meta‐
analysis. J Clin Hypertens. 2023 Dec 1;
25(12):1053.
22. Han M, Yang P, Zhong C, Ning K. The Human
Gut Virome in Hypertension. Front Microbiol.
2018 Mar 29; 9.
23. Li H, Liu B, Song J, An Z, Zeng X, Li J, et al.
Characteristics of Gut Microbiota in Patients with
Hypertension and/or Hyperlipidemia: A Cross-
Sectional Study on Rural Residents in Xinxiang
County, Henan Province. Microorganisms. 2019
Oct 1; 7(10).
24. Liu J, An N, Ma C, Li X, Zhang J, Zhu W, et al.
Correlation analysis of intestinal flora with
hypertension. Exp Ther Med. 2018 Sep 1;
16(3):2325.
25. Mushtaq N, Hussain S, Zhang S, Yuan L, Li H,
Ullah S, et al. Molecular characterization of
alterations in the intestinal microbiota of patients
with grade 3 hypertension. Int J Mol Med. 2019;
44(2):513.
26. Yan Q, Gu Y, Li X, Yang W, Jia L, Chen C, et
al. Alterations of the gut microbiome in
hypertension. Front Cell Infect Microbiol. 2017
Aug 24; 7(AUG):381.
27. Marques FZ, Nelson E, Chu PY, Horlock D,
Fiedler A, Ziemann M, et al. High-fiber diet and
acetate supplementation change the gut microbiota
and prevent the development of hypertension and
heart failure in hypertensive mice. Circulation.
2017 Jan 27; 135(10):964–77.
28. Padmanabhan S, Joe B. Towards Precision
Medicine for Hypertension: A Review of Genomic,
Epigenomic, and Microbiomic Effects on Blood
Pressure in Experimental Rat Models and Humans.
Physiol Rev. 2017 Oct 10; 97(4):1469.
29. Guo Y, Li X, Wang Z, Yu B. Gut Microbiota
Dysbiosis in Human Hypertension: A Systematic
Review of Observational Studies. Front Cardiovasc
Med. 2021 May 14; 8:650227.
30. Dan X, Mushi Z, Baili W, Han L, Enqi W,
Huanhu Z, et al. Differential Analysis of
Hypertension-Associated Intestinal Microbiota. Int
J Med Sci. 2019; 16(6):872.
31. Valdes AM, Menni C. Inflammatory markers
and mediators in heart disease. Aging (Albany
NY). 2018 Nov 1; 10(11):3061.
32. Menni C, Jackson MA, Pallister T, Steves CJ,
Spector TD, Valdes AM. Gut microbiome diversity
and high-fibre intake are related to lower long-term
weight gain. Int J Obes (Lond). 2017 Jul 1;
41(7):1099.
33. Bailey MJ, Naik NN, Wild LE, Patterson WB,
Alderete TL. Exposure to air pollutants and the gut
microbiota: a potential link between exposure,
Journal of Medical Sciences. 5 May, 2024 - Volume 12 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
70
obesity, and type 2 diabetes. Gut Microbes. 2020
Sep 2; 11(5):1188.
34. Marques FZ, Mackay CR, Kaye DM. Beyond
gut feelings: how the gut microbiota regulates
blood pressure. Nat Rev Cardiol 2017 151. 2017
Aug 24; 15(1):20–32.
35. Menni C, Lin C, Cecelja M, Mangino M,
Matey-Hernandez ML, Keehn L, et al. Gut
microbial diversity is associated with lower arterial
stiffness in women. Eur Heart J. 2018 Jul 7;
39(25):2390.
36. Li DY, Tang WHW. Gut Microbiota and
Atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep. 2017 Oct 1;
19(10):1–12.
37. Petrie JR, Guzik TJ, Touyz RM. Diabetes,
Hypertension, and Cardiovascular Disease: Clinical
Insights and Vascular Mechanisms. Can J Cardiol.
2018 May 1; 34(5):575.
38. Sun S, Lulla A, Sioda M, Winglee K, Wu MC,
Jacobs DR, et al. Gut microbiota composition and
blood pressure: Coronary Artery Risk Development
in Young Adults (CARDIA) Study. Hypertens
(Dallas, Tex 1979). 2019 May 1; 73(5):998.
39. de la Cuesta-Zuluaga J, Mueller NT, Álvarez-
Quintero R, Velásquez-Mejía EP, Sierra JA,
Corrales-Agudelo V, et al. Higher Fecal Short-
Chain Fatty Acid Levels Are Associated with Gut
Microbiome Dysbiosis, Obesity, Hypertension and
Cardiometabolic Disease Risk Factors. Nutrients.
2019 Jan 1; 11(1):51.
40. Verhaar BJH, Prodan A, Nieuwdorp M, Muller
M. Gut Microbiota in Hypertension and
Atherosclerosis: A Review. Nutrients. 2020 Oct 1;
12(10):1–22.
41. Verhaar BJH, Collard D, Prodan A, Levels
JHM, Zwinderman AH, Backhed F, et al.
Associations between gut microbiota, faecal short-
chain fatty acids, and blood pressure across ethnic
groups: the HELIUS study. Eur Heart J. 2020 Nov
11; 41(44):4259.
42. Li J, Gao Q, Ma Y, Deng Y, Li S, Shi N, et al.
Causality of Opportunistic Pathogen Klebsiella
pneumoniae to Hypertension Development.
Hypertension. 2022 Dec 1; 79(12):2743–54.
43. Sroka N, Rydzewska-Rosołowska A, Kakareko
K, Rosołowski M, Głowińska I, Hryszko T. Show
Me What You Have Inside—The Complex
Interplay between SIBO and Multiple Medical
Conditions—A Systematic Review. Nutrients. 2023
Jan 1; 15(1).
44. Qin Y, Zhao J, Wang Y, Bai M, Sun S. Specific
Alterations of Gut Microbiota in Chinese Patients
with Hypertension: A Systematic Review and
Meta-Analysis. Kidney Blood Press Res. 2022 Jul
5; 47(7):433–47.
45. Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, Waget A,
Neyrinck AM, Delzenne NM, et al. Changes in Gut
Microbiota Control Metabolic Endotoxemia-
Induced Inflammation in High-Fat Diet–Induced
Obesity and Diabetes in Mice. Diabetes. 2008 Jun
1; 57(6):1470–81.
46. Cani PD, Delzenne NM. Interplay between
obesity and associated metabolic disorders: new
insights into the gut microbiota. Curr Opin
Pharmacol. 2009 Dec 1;9(6):737–43.
47. Lang DH, Yeung CK, Peter RM, Ibarra C,
Gasser R, Itagaki K, et al. Isoform specificity of
trimethylamine N-oxygenation by human flavin-
containing monooxygenase (FMO) and P450
enzymes: Selective catalysis by fmo3. Biochem
Pharmacol. 1998 Oct 15;56(8):1005–12.
48. Zeisel SH, Warrier M. Trimethylamine N-
Oxide, the Microbiome, and Heart and Kidney
Disease. https://doi.org/101146/annurev-nutr-
071816-064732. 2017 Aug 21; 37:157–81.
49. Barrington WT, Lusis AJ. Association between
the gut microbiome and atherosclerosis. Nat Rev
Cardiol. 2017 Dec 1; 14(12):699.
50. Brown JM, Hazen SL. Microbiome series:
Microbial modulation of cardiovascular disease.
Journal of Medical Sciences. 5 May, 2024 - Volume 12 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
71
Nat Rev Microbiol. 2018 Feb 12; 16(3):171.
51. Chambers ES, Preston T, Frost G, Morrison DJ.
Role of Gut Microbiota-Generated Short-Chain
Fatty Acids in Metabolic and Cardiovascular
Health. Curr Nutr Rep. 2018 Dec 1; 7(4):198.
52. Gruppen EG, Garcia E, Connelly MA,
Jeyarajah EJ, Otvos JD, Bakker SJL, et al. TMAO
is Associated with Mortality: Impact of Modestly
Impaired Renal Function. Sci Rep. 2017 Dec 1;
7(1).
53. Mafune A, Iwamoto T, Tsutsumi Y, Nakashima
A, Yamamoto I, Yokoyama K, et al. Associations
among serum trimethylamine-N-oxide (TMAO)
levels, kidney function and infarcted coronary
artery number in patients undergoing
cardiovascular surgery: a cross-sectional study.
Clin Exp Nephrol. 2016 Oct 1; 20(5):731.
54. Mente A, Chalcraft K, Ak H, Davis AD, Lonn
E, Miller R, et al. The Relationship Between
Trimethylamine-N-Oxide and Prevalent
Cardiovascular Disease in a Multiethnic Population
Living in Canada. Can J Cardiol. 2015 Sep 1;
31(9):1189–94.
55. Koeth RA, Wang Z, Levison BS, Buffa JA, Org
E, Sheehy BT, et al. Intestinal microbiota
metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat,
promotes atherosclerosis. Nat Med. 2013 May;
19(5):576.
56. Hazen SL, Brown JM. Eggs as a dietary source
for gut microbial production of trimethylamine-N-
oxide. Am J Clin Nutr. 2014 Sep 1; 100(3):741.
57. Li D, Lu Y, Yuan S, Cai X, He Y, Chen J, et al.
Gut microbiota–derived metabolite trimethylamine-
N-oxide and multiple health outcomes: an umbrella
review and updated meta-analysis. Am J Clin Nutr.
2022 Jul 1; 116(1):230.
58. Agnoletti D, Piani F, Cicero AFG, Borghi C.
The Gut Microbiota and Vascular Aging: A State-
of-the-Art and Systematic Review of the Literature.
J Clin Med. 2022 Jun 1; 11(12).
59. Farhangi MA, Vajdi M. Gut microbiota–
associated trimethylamine N‐oxide and increased
cardiometabolic risk in adults: a systematic review
and dose-response meta-analysis. Nutr Rev. 2021
Aug 9; 79(9):1022–42.
60. Ge X, Zheng L, Zhuang R, Yu P, Xu Z, Liu G,
et al. The Gut Microbial Metabolite
Trimethylamine N-Oxide and Hypertension Risk:
A Systematic Review and Dose–Response Meta-
analysis. Adv Nutr. 2020 Jan 1; 11(1):66.
61. Han JM, Guo L, Chen XH, Xie Q, Song XY,
Ma YL. Relationship between trimethylamine N-
oxide and the risk of hypertension in patients with
cardiovascular disease: A meta-analysis and dose-
response relationship analysis. Medicine
(Baltimore). 2024 Jan 1; 103(1):E36784.
62. Cook NR, Cohen J, Hebert PR, Taylor JO,
Hennekens CH. Implications of Small Reductions
in Diastolic Blood Pressure for Primary Prevention.
Arch Intern Med. 1995 Apr 10; 155(7):701–9.
63. Sleight P, Yusuf S, Pogue J, Tsuyuki R, Diaz R,
Probstfield J. Blood-pressure reduction and
cardiovascular risk in HOPE study. Lancet. 2001
Dec 22; 358(9299):2130–1.
64. Brunt VE, Casso AG, Gioscia-Ryan RA,
Sapinsley ZJ, Ziemba BP, Clayton ZS, et al. The
Gut Microbiome-Derived Metabolite
Trimethylamine N-Oxide Induces Aortic Stiffening
and Increases Systolic Blood Pressure with Aging
in Mice and Humans. Hypertens (Dallas, Tex
1979). 2021 Aug 1; 78(2):499.
65. Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ, Koeth R,
Levison BS, Dugar B, et al. Gut flora metabolism
of phosphatidylcholine promotes cardiovascular
disease. Nature. 2011 Apr 4; 472(7341):57.
66. Haghikia A, Li XS, Liman TG, Bledau N,
Schmidt D, Zimmermann F, et al. Gut microbiota-
dependent TMAO predicts risk of cardiovascular
events in patients with stroke and is related to
proinflammatory monocytes. Arterioscler Thromb
Journal of Medical Sciences. 5 May, 2024 - Volume 12 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
72
Vasc Biol. 2018; 38(9):2225.
67. Svingen GFT, Zuo H, Ueland PM, Seifert R,
Løland KH, Pedersen ER, et al. Increased plasma
trimethylamine-N-oxide is associated with incident
atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2018 Sep 15;
267:100–6.
68. Senthong V, Wang Z, Fan Y, Wu Y, Hazen SL,
Tang WHW. Trimethylamine N‐Oxide and
Mortality Risk in Patients With Peripheral Artery
Disease. J Am Hear Assoc Cardiovasc Cerebrovasc
Dis. 2016 Oct 1; 5(10).
69. Wilson A, McLean C, Kim RB.
Trimethylamine-N-oxide: A link between the gut
microbiome, bile acid metabolism, and
atherosclerosis. Curr Opin Lipidol. 2016 Apr 1;
27(2):148–54.
70. Cheng X, Qiu X, Liu Y, Yuan C, Yang X.
Trimethylamine N-oxide promotes tissue factor
expression and activity in vascular endothelial
cells: A new link between trimethylamine N-oxide
and atherosclerotic thrombosis. Thromb Res. 2019
May 1; 177:110–6.
71. Bu J, Wang Z. Cross-Talk between Gut
Microbiota and Heart via the Routes of Metabolite
and Immunity. Gastroenterol Res Pract. 2018;
2018.
72. Boini KM, Hussain T, Li PL, Koka SS.
Trimethylamine-N-Oxide Instigates NLRP3
Inflammasome Activation and Endothelial
Dysfunction. Cell Physiol Biochem. 2017 Nov 6;
44(1):152.
73. Zhu W, Gregory JC, Org E, Buffa JA, Gupta N,
Wang Z, et al. Gut microbial metabolite TMAO
enhances platelet hyperreactivity and thrombosis
risk. Cell. 2016 Mar 3; 165(1):111.
74. Canale MP, Noce A, Di Lauro M, Marrone G,
Cantelmo M, Cardillo C, et al. Gut Dysbiosis and
Western Diet in the Pathogenesis of Essential
Arterial Hypertension: A Narrative Review.
Nutrients. 2021 Apr 1; 13(4).
75. Naqvi S, Asar TO, Kumar V, Al-Abbasi FA,
Alhayyani S, Kamal MA, et al. A cross-talk
between gut microbiome, salt and hypertension.
Biomed Pharmacother. 2021 Feb 1;134:111156.
76. Silveira-Nunes G, Durso DF, Jr LRA de O,
Cunha EHM, Maioli TU, Vieira AT, et al.
Hypertension Is Associated With Intestinal
Microbiota Dysbiosis and Inflammation in a
Brazilian Population. Front Pharmacol. 2020 Mar
12; 11.
77. Kim S, Goel R, Kumar A, Qi Y, Lobaton G,
Hosaka K, et al. Imbalance of gut microbiome and
intestinal epithelial barrier dysfunction in patients
with high blood pressure. Clin Sci (Lond). 2018
Mar 3; 132(6):701.
78. Calderón-Pérez L, Gosalbes MJ, Yuste S, Valls
RM, Pedret A, Llauradó E, et al. Gut metagenomic
and short chain fatty acids signature in
hypertension: a cross-sectional study. Sci Rep.
2020 Dec 1; 10(1).
79. Huart J, Leenders J, Taminiau B, Descy J,
Saint-Remy A, Daube G, et al. Gut Microbiota and
Fecal Levels of Short-Chain Fatty Acids Differ
Upon 24-Hour Blood Pressure Levels in Men.
Hypertension. 2019 Oct 1; 74(4):1005–13.
80. Richards EM, Pepine CJ, Raizada MK, Kim S.
The Gut, Its Microbiome, and Hypertension. Curr
Hypertens Rep. 2017 Apr 1; 19(4).
81. Ngkelo A, Meja K, Yeadon M, Adcock I,
Kirkham PA. LPS induced inflammatory responses
in human peripheral blood mononuclear cells is
mediated through NOX4 and Giα dependent PI-
3kinase signalling. J Inflamm (Lond). 2012; 9:1.
82. Grylls A, Seidler K, Neil J. Link between
microbiota and hypertension: Focus on LPS/TLR4
pathway in endothelial dysfunction and vascular
inflammation, and therapeutic implication of
probiotics. Biomed Pharmacother. 2021 May
1;137:111334.
83. Yu D, Shu XO, Rivera ES, Zhang X, Cai Q,
Journal of Medical Sciences. 5 May, 2024 - Volume 12 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
73
Calcutt MW, et al. Urinary levels of
trimethylamine-N-oxide and incident coronary
heart disease: A prospective investigation among
urban Chinese adults. J Am Heart Assoc. 2019 Jan
1; 8(1).
84. Org E, Blum Y, Kasela S, Mehrabian M,
Kuusisto J, Kangas AJ, et al. Relationships between
gut microbiota, plasma metabolites, and metabolic
syndrome traits in the METSIM cohort. Genome
Biol. 2017 Apr 13; 18(1).
85. Carbone F, Elia E, Casula M, Bonaventura A,
Liberale L, Bertolotto M, et al. Baseline hs-CRP
predicts hypertension remission in metabolic
syndrome. Eur J Clin Invest. 2019 Aug 1;
49(8):e13128.
86. Ferguson JF, Aden LA, Barbaro NR, Van
Beusecum JP, Xiao L, Simons AJ, et al. High
dietary salt–induced DC activation underlies
microbial dysbiosis-associated hypertension. JCI
Insight. 2019 Jul 7; 4(13).
87. Louca P, Nogal A, Wells PM, Asnicar F, Wolf
J, Steves CJ, et al. Gut microbiome diversity and
composition is associated with hypertension in
women. J Hypertens. 2021 Sep 1; 39(9):1810.
88. Smiljanec K, Lennon SL. Microbiota and
Cardiovascular Disease: Sodium, hypertension, and
the gut: does the gut microbiota go salty? Am J
Physiol - Hear Circ Physiol. 2019 Dec 12;
317(6):H1173.
89. Kleinewietfeld M, Manzel A, Titze J, Kvakan
H, Yosef N, Linker RA, et al. Sodium Chloride
Drives Autoimmune Disease by the Induction of
Pathogenic Th17 Cells. Nature. 2013 Apr 4;
496(7446):518.
90. Wang C, Huang Z, Yu K, Ding R, Ye K, Dai C,
et al. High-salt diet has a certain impact on protein
digestion and gut microbiota: A sequencing and
proteome combined study. Front Microbiol. 2017
Sep 21; 8(SEP):1838.
91. Wilck N, Matus MG, Kearney SM, Olesen SW,
Forslund K, Bartolomaeus H, et al. Salt-responsive
gut commensal modulates TH17 axis and disease.
Nature. 2017 Nov 11; 551(7682):585.
92. Yi B, Titze J, Rykova M, Feuerecker M,
Vassilieva G, Nichiporuk I, et al. Effects of dietary
salt levels on monocytic cells and immune
responses in healthy human subjects: a longitudinal
study. Transl Res. 2015 Jul 1; 166(1):103.
93. Madhur MS, Lob HE, McCann LA, Iwakura Y,
Blinder Y, Guzik TJ, et al. INTERLEUKIN 17
PROMOTES ANGIOTENSIN II-INDUCED
HYPERTENSION AND VASCULAR
DYSFUNCTION. Hypertension. 2010 Feb;
55(2):500.
94. Miller CA, Corbin KD, Da Costa KA, Zhang S,
Zhao X, Galanko JA, et al. Effect of egg ingestion
on trimethylamine-N-oxide production in humans:
a randomized, controlled, dose-response study. Am
J Clin Nutr. 2014 Sep 1; 100(3):778.
95. Cho CE, Taesuwan S, Malysheva O V., Bender
E, Tulchinsky NF, Yan J, et al. Trimethylamine-N-
oxide (TMAO) response to animal source foods
varies among healthy young men and is influenced
by their gut microbiota composition: A randomized
controlled trial. Mol Nutr Food Res. 2017 Jan 1;
61(1):1600324.
96. Schiattarella GG, Sannino A, Toscano E,
Giugliano G, Gargiulo G, Franzone A, et al. Gut
microbe-generated metabolite trimethylamine-N-
oxide as cardiovascular risk biomarker: a
systematic review and dose-response meta-
analysis. Eur Heart J. 2017 Oct 14; 38(39):2948–
56.
97. Yazdekhasti N, Brandsch C, Schmidt N,
Schloesser A, Huebbe P, Rimbach G, et al. Fish
protein increases circulating levels of
trimethylamine-N-oxide and accelerates aortic
lesion formation in apoE null mice. Mol Nutr Food
Res. 2016 Feb 1; 60(2):358–68.
98. Kalagi NA, Abbott KA, Alburikan KA,
Journal of Medical Sciences. 5 May, 2024 - Volume 12 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
74
Alkofide HA, Stojanovski E, Garg ML. Modulation
of Circulating Trimethylamine N-Oxide
Concentrations by Dietary Supplements and
Pharmacological Agents: A Systematic Review.
Adv Nutr. 2019 Sep 1; 10(5):876.
99. Wang X, Ouyang Y, Liu J, Zhu M, Zhao G,
Bao W, et al. Fruit and vegetable consumption and
mortality from all causes, cardiovascular disease,
and cancer: systematic review and dose-response
meta-analysis of prospective cohort studies. BMJ.
2014 Jul 29; 349.
100. Miura K, Greenland P, Stamler J, Liu K,
Daviglus ML, Nakagawa H. Relation of Vegetable,
Fruit, and Meat Intake to 7-Year Blood Pressure
Change in Middle-aged Men: The Chicago Western
Electric Study. Am J Epidemiol. 2004 Mar 15;
159(6):572–80.
101. Alonso A, De La Fuente C, Martín-Arnau
AM, De Irala J, Martínez JA, Ngel Martínez-
González MA´. Fruit and vegetable consumption is
inversely associated with blood pressure in a
Mediterranean population with a high vegetable-fat
intake: the Seguimiento Universidad de Navarra
(SUN) Study. Br J Nutr. 2004 Aug; 92(2):311–9.
102. Park Y, Subar AF, Hollenbeck A, Schatzkin
A. Dietary fiber intake and mortality in the NIH-
AARP Diet and Health Study. Arch Intern Med.
2011 Jun 6; 171(12):1061.
103. Streppel MT, Arends LR, Van’t Veer P,
Grobbee DE, Geleijnse JM. Dietary Fiber and
Blood Pressure: A Meta-analysis of Randomized
Placebo-Controlled Trials. Arch Intern Med. 2005
Jan 24; 165(2):150–6.
104. Whelton SP, Hyre AD, Pedersen B, Yi Y,
Whelton PK, He J. Effect of dietary fiber intake on
blood pressure: A meta-analysis of randomized,
controlled clinical trials. J Hypertens. 2005;
23(3):475–81.
105. Khalesi S, Sun J, Buys N, Jayasinghe R.
Effect of probiotics on blood pressure: A
systematic review and meta-analysis of
randomized, controlled trials. Hypertension. 2014;
64(4):897–903.
Journal of Medical Sciences. 5 May, 2024 - Volume 12 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
75