Laura Norkutė1, Greta Gujytė1
1 Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Faculty of Medicine, Kaunas, Lithuania
Abstract
Since thrombosis is common in patients with severe or critical Covid-19 (Coronavirus disease 2019) and its manifestations like venous thromboembolism (VTE), both venous and arterial thrombosis are prevalent in this condition. It is usually accompanied by endothelial injuries and diffuse microvascular thrombosis which is caused by pro-inflammatory cytokines storm. Unfortunately, there is no verified and proven effective pharmacotherapy for novel SARS-CoV-2 infection. Beside observations and clinical trials, patophysiological investigations and initial epidemiological data did lead to enthusiasm for anticoagulant therapy, which seems to be associated with better outcomes in moderate and severe SARS-CoV-19 patients with signs of coagulopathy and in those requiring mechanical ventilation. It is assumed that patophiosiology of the prothrombotic state, elicited by SARS-CoV-2 presents possibly protective antithrombotic therapy mechanisms for this viral infection. The antiplatelet/anticoagulant therapy indications are guided by the clinical context and the Covid disease severity. This article suggests a practical approach on antithrombotic therapy management for SARS-CoV-2 patients from a multidisciplinary perspective.
Aim: to analyze scietific literature and provide a review of literature related to the antithrombotic treatment in patients with Covid-19.
Methods: literature review and data collection sources were selected from PubMed, UpToDate and Cochrane Library scientific databases, following dates from 2019 to 2021, using original language key words: “antithrombotic therapy and thrombosis in Covid-19”, “Covid-19 antithrombotic evaluation”, “antithrombotic therapy to complications of Covid-19”, “antiplatelets in severe Covid-19 pneumonia”, “coagulopathy ”.
Keywords: SARS-CoV-2, anticoagulant therapy, thrombosis, coagulopathy, antiplatelets.
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
!
401!
Medical Sciences 2021 Vol. 9 (3), p. 401-412
Antithrombotic therapy in patients with Covid-19
Laura Norkutė
1
, Greta Gujytė
1
1
Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Faculty of Medicine, Kaunas,
Lithuania
Abstract
Since thrombosis is common in patients with severe or critical Covid-19 (Coronavirus disease 2019)
and its manifestations like venous thromboembolism (VTE), both venous and arterial thrombosis are
prevalent in this condition. It is usually accompanied by endothelial injuries and diffuse microvascular
thrombosis which is caused by pro-inflammatory cytokines storm. Unfortunately, there is no verified
and proven effective pharmacotherapy for novel SARS-CoV-2 infection. Beside observations and
clinical trials, patophysiological investigations and initial epidemiological data did lead to enthusiasm
for anticoagulant therapy, which seems to be associated with better outcomes in moderate and severe
SARS-CoV-19 patients with signs of coagulopathy and in those requiring mechanical ventilation. It is
assumed that patophiosiology of the prothrombotic state, elicited by SARS-CoV-2 presents possibly
protective antithrombotic therapy mechanisms for this viral infection. The antiplatelet/anticoagulant
therapy indications are guided by the clinical context and the Covid disease severity. This article
suggests a practical approach on antithrombotic therapy management for SARS-CoV-2 patients from a
multidisciplinary perspective.
Aim: to analyze scietific literature and provide a review of literature related to the antithrombotic
treatment in patients with Covid-19.
Methods: literature review and data collection sources were selected from PubMed, UpToDate and
Cochrane Library scientific databases, following dates from 2019 to 2021, using original language key
words: “antithrombotic therapy and thrombosis in Covid-19”, “Covid-19 antithrombotic evaluation”,
“antithrombotic therapy to complications of Covid-19”, “antiplatelets in severe Covid-19 pneumonia”,
“coagulopathy ”.
Keywords: SARS-CoV-2, anticoagulant therapy, thrombosis, coagulopathy, antiplatelets.
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
!
402!
Antitrombozinė terapija Covid-19 pacientams
Laura Norkutė
1
, Greta Gujytė
1
1
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, Medicinos fakultetas, Kaunas, Lietuva
Santrauka
Covid-19 virusui būdinga daugelis komplikacijų, tačiau vienos dažniausių- trombozės sukeltos
komplikacijos, pasireiškiančios arterinėje ir veninėje sistemose, ypač sergant sunkiomis Covid-19
būklėmis. Būklės pasireiškia dėl endotelio pažeidimo ir difuzinės mikrovaskulinės trombozės, kurią
sukelia citokinų audros. Deja, vis dar nėra verifikuotos ir patvirtintos efektyvios farmakoterapijos
naujajai SARS-CoV-2 infekcijai. Tačiau stebėjimai, klinikiniai bandymai, patofiziologiniai tyrimai bei
pirminiai epidemiologiniai duomenys kreipia antitrombozinės terapijos linkme, kuri yra susijusi su
geresniais vidutinio sunkumo ir sunkios Covid-19 infekcijos rezultatais, ypač esant koaguliopatijai ar
pacientams, kuriems taikoma dirbtinė plaučių ventiliacija. Taigi, manoma, kad SARS-CoV-2 sukelta
protrombozinė būklė, turi teigiamą atsaką į antitrombozinės terapijos mechanizmą. Šios terapijos
indikacijos yra sprendžiamos remiantis klinikiniais aspektais bei Covid-19 infekcijos būklės sunkumu.
Straipsnyje ažvelgiamos praktinės antitrombozinio gydymo strategijos Covid-19 pacientams, kurių
tinkamumą vertina multidisciplininė gydytojų komanda.
Tikslas: Antitrombozinio gydymo taikymo Covid-19 pacientams lietratūros šaltinių analizė.
Metodika: Literatūros apžvalga atlikta reminatis “PubMed”, “UpToDate” ir “Cochrane Library”
mokslinėmis duomenų bazėmis. Publikacijos rinktos nuo 2019-2021 metų, naudojant originalo kalbos
raktažodžius: “Covid- 19 antitrombozinis gydymas” , “antitrombozinių vaistų skyrimas Covid-19
pacientams”, “antitrombozinis gydymas esant Covid-19 komplikacijoms”, “koaguliopatija”,
“trombozė”.
Raktažodžiai: SARS-CoV-2, Covid-19 antitrombozinė terapija, antritormbozinis gydymas esant
Covid-19, koaguliopatija, trombozė.
Įvadas
Covid-19 pasaulinė pandemija, sukelta naujojo
sunkų ūminį respiracinį sindromą
inicijuojančio koronaviruso (SARS-Cov-2).
Infekcijos klinika varijuoja nuo lengvos iki
kritinės būklės pasireiškimo: 80% visų atvejų
vystosi lengva-vidutinė būklė, 15% atvejų -
sunki būklė, 5% atvejų - kritinė. [1,2].
Progresuojant ligai, susiduriama su ūmiu
respiraciniu sindromu, kuris aktyvina
hiperimuninį atsaką [2,3]. Pradinis plaučių
pažaidos mechanizmas prasideda dėl
tiesioginės viruso sukeltos I ir II tipo
pneumocitų bei alveolių endotelio ląstelių
pažaidos, ko pasekoje nekontroliuojamai
vystosi sunkios uždegiminės reakcijos bei
kraujagyslinė plaučių trombozė [5,6,7,8].
Milano San Rafaelio ligoninėje valdant
pandeminę situaciją - daugiau nei 800 SARS-
CoV-2 sunkios pneumonijos atvejų ir daugiau
nei 120 invazyviai ventiliuojamų pacientų -
buvo nustatytas uždegimo inicijuoto
trombozinio atsako sindromas (angl.
Thromboinflammatory syndrome), kuris
pastaruoju metu pristatomas akronimu –
MicroClots (COVID-19 obstrukcinis plaučių
kraujagyslių sindromas sukeltas trombozinio
atsako į uždegimines reakcijas) [11]. Be to,
SARS-COV-2 virusui būdingas tropizmas su
membraniniu baltymu ACE2 -
ekspresuojančiu kvėpavimo takų epitelines
ląsteles bei kitais koreceptoriais, kurie
dalyvauja virusiniame procese, todėl
pacientams su sunkia COVID-19 būkle
pasireiškia staigus sisteminis uždegimas,
endotelio pažaida su mikro-kraujagysline
tromboze taip pat paveikiančia smulkiąsias
vainikines kraujagysles (kraujagyslinė liga)
[12], inkstus, smegenis ir kitus organus
[13,14]. Esant naujai infekcijai, dar nėra
galutinai ištirtų ir įrodytų efektyvių COVID-19
gydymo technikų, tačiau yra dedamos
globalinės pastangos identifikuoti specifinę
eskalacinę terapiją, remiantis klinikiniais
požymiais. SARS-CoV-2 yra beta-
koronavirusas, pasižymintis ūmia eiga.
Medikamentai kaip remdesiviras, lopinaviras,
ritonaviras, interferonas, hidroksikvinolonas ir
kortikosteroidai buvo taikomi COVID-19
užsikrėtusių pacientų gydyme bei pasižymėjo
kontraversišku veiksmingumu. Tuo tarpu
tolimesnei gydymo eigai buvo siūloma
prevencinė koaguliopatijos farmakoterapija
[15]. Preliminariais tyrimų duomenimis,
antikoaguliacinė terapija susijusi su
geresnėmis išeitimis pacientams, sergantiems
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
!
403!
vidutine ir sunkia COVID-19 infekcija esant
koaguliopatijos požymiams (padidėjęs D-
dimerų žymuo, fibrinogenas ir žemos
antitrombino reikšmės) bei pacientams,
kuriems reikalinga mechaninė ventiliacija
[16,17,18].
Taigi, antikoaguliacinė terapija gali sumažinti
koaguliacinę disfunkciją ir paskatinti
antiuždegiminius procesus sumažinant IL-6 ir
padidinant reliatyvų limfocitų skaičių.
Antikoaguliantų terapijos nauda bei
įrodymai
Įrodymais pagrįsta, kad dėl COVID-19
infekcijos hospitalizuoti pacientai dažnai
patiria su infekcija susijusią koaguliopatiją bei
padidėjusią kraujagyslinę trombozės riziką
[1,14,17,20]. Šių būklių fone, antikoaguliantai
turi teigiamą poveikį mažinant trombozinių
įvykių pasireiškimą bei slopinant
hiperkoaguliacinį procesą. Be to,
antokoaguliantai pasižymi antiuždegiminiu
efektu sepsio bei ūminio respiracinio distreso
sindromo vystymosi fone. Žinoma, kad
heparinas, nefrakcionuotas heparinas bei
mažos molekulinės masės heprinas (MMMH)
turi keletą neantikoaguliacinių savybių ir gali
incijuoti bei paskatinti antiuždegiminį efektą.
Heparinai blokuoja P-selektiną bei neutrofilų ir
trombocitų tarpusavio sąveiką [21], inhibuoja
neutrofilų atsaką bei mažina IL-1β, IL-6, E-
selektino ir intraląstelinės adhezijos molekulės
(ICAM-1) išsiskyrimą. Citokinai, o ypač
interleukinai, pasižymi kaip svarbus
uždegiminio proceso mediatorius ir turi
tiesioginį poveikį plazmos molekulėms,
eritrocitams bei trombocitams.
Hiperkoaguliacija ir sutrikusi fibrinolizė yra
svarbus požymis esant uždegiminei būklei.
Buvo aptikta, kad IL-1β, IL-6 ir IL-8 gali
sukelti hiperkoaguliaciją, kurios pasekmė –
trombų formavimasis [25]. Tyrimuose
pacientai, sergantys sunkia Covid-19 infekcija,
turėjo aukštas IL-6 vertes, tai įrodo su Covid-
19 susijusi hiperkoaguliacinė būklė kuriai
būdingos aukštos citokinų reikšmės [26-28].
Grįžtant prie antikoaguliantų ir jų
antiuždegiminių savybių, kiti mechanizmai
taip pat gali paaiškinti palankų heparinų
poveikį Covid-19 pacientams. (1pav.)
1pav. Adaptuota iš Cosmo Godino, Andrea Scotti, Norma Maugeri, Nicaso Mancini, Evgeny
Fominskiy, Alberto Margonato, Giovani Liandoni Antithrombotic therapy in patients with Covid-19,
International Journal of Cardiology, 2020 Antikoaguliantų antiuždegiminio poveikio mechanizmas
kairėje, antiagregantų - dešinėje, segant Covid-19 infekcija. COX- ciklooksigenazė; HSPG - heparano
sulfato proteoglikanas; MMPs - matrikso metaloproteinazės; NF-kB - branduolio faktoriaus kappa B;
TNF- tumoro nekrozės faktorius.
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
!
404!
Šiuo metu vis dar vyksta tyrimai galimam
antikoaguliantų, kaip tiesioginių antivirusinių
preparatų skyrimui, dėl jų inhibicinio poveikio
ir patogenų adhezijos ląstelių paviršiuje.
Tiesioginis antivirusinis heparinų poveikis
siejasi su polisacharidu – heparano sulfatu -
ląstelių paviršiaus ir ekstraceliulinio matrikso
komponentu [29]. Heparano sulfatas žinomas
kaip pradinio kontakto iniciatorius su
ląstelėmis taikiniais ir žmonių virusais (Herpes
virusai, influenza A virusas, HCV, ŽIV, Dengė
karštligės virusas bei SARS-CoV-2) [35].
Efektyvi heparinų konkurencija su heparano
sulfatu sumažino virusų prisitvirtinimą ir
ląstelinę infekciją.
Be to, SARS-CoV-2 charakterizuojamas kaip
virusas turintis S baltymą - viruso struktūrą
formuojantį glikoproteiną, kuris lemia viruso
gebėjimą infekuoti ląsteles. Kiekvienas S
baltymas turi du subvientus (S1 ir S2). S1
subvienetas pasižymi kaip receptorių
prijungianti sritis, kuri sąveikauja su
pagrindiniu šeimininko ląstelės receptoriumi -
angiotenziną konvertuojančiu fermentu
(ACE2). Pastaruosiuose tyrimuose paaiškėjo,
kad būtent SARS-CoV-2 S1 sritis yra ribojama
heparino, inhibuojamas viruso jungimosi prie
ląsteleje esančio receptoriaus ACE2 procesas
bei jo patekimas į ląstelę. Taigi, šis
reikšmingas struktūrinis pokytis demonstruoja
tiesioginį antivirusinį MMMH efektą
pacientams, sergantiems Covid-19 infekcija
[35].
Tačiau minėti mechanizmai nėra vieninteliai.
S1 prisijungimas prie ACE2 yra tik pirmasis
infekcijos etapas. SARS-CoV-2 viruso
patekimui į žmogaus ląstelę reikalinga S1 ir S2
subvienetų segmentacija tam, kad S2 srityje
vyktų ląstelių membranos adhezija [36-37].
Tyrimuose aptikta, kad ląstelinės proteazės,
ląstelių paviršiaus transmembraninė
proteazė/serino proteazės (TMPRSS),
katepsinai, faktorius Xa, furinas, tripsinas
(dauguma inhibuojami heparino [38])
proteolitiškai apdoroja S baltymą. Xa faktorius
palengvina SARS-CoV patekimą į ląsteles
[39]. Taigi, MMMH ir nefrakcionuoto
heparino tiesioginio veikimo mechanizmas,
kurio metu inhibuojamos proteazės, pavyzdžiui
faktorius Xa, trombinas, furinas, katepsinas-L,
vertinamas kaip naudingai ir efektyviai
ribojantis SARS-CoV patekimą į ląstelę.
Antitrombocitinės terapijos veiksmingumas
Iki šiol, skirtingai nei antikoaguliantų terapija,
nėra klinikinių stebėjimų, kurie patvirtintų
protekcinį ar terapinį antitrombocitinių
preparatų efektą Covid-19 pacientams.
Nepaisant to, remiantis patofiziologine teorija-
veiksmingumas galimas. SARS-CoV-2
infekuoja endotelio ląsteles per ACE-2
receptorius, kurie yra plačiai paplitę skirtingų
organų kraujotakos sistemose (inkstuose,
širdyje, smegenyse, žarnose ir kepenyse)
[12,13]. Autopsijos histologiniai tyrimai
parodė tipišką limfocitinį endoteliitą, kaip
SARS-CoV-2 infekcijos rezultatą, kuris lėmė
išplitusį endotelio uždegimą bei jo disfunkciją
[5]. Endotelio disfunkcija inicijuoja perėjimą iš
hemostatinės pusiausvyros į prokoaguliantinę
būseną, kuri skatina trombocitų adheziją ir
agregaciją [41], dėl ko prasideda trombocitinis
uždegimo procesas. (1pav.) Esant audinių
pažeidimui dėl virusinės infekcijos (Influenza
A, ŽIV, SARS) trombocitų aktyvacija skatina
uždegimą [42]. Aktyvuoti trombocitai
atpalaiduoja uždegimo mediatorius (citokinus,
chemokinus ir kt.), kurie skatina neutrofilų
perteklių bei adheziją [43]. Be to, aktyvuotų
trombocitų ir neutrofilų sąveika lemia
neutrofilų retenciją, ekstraceliulinio matrikso
baltymai - degradaciją ir tolimesnę endotelio
aktivaciją bei trombino gamybą [43-49]. Esant
išplitusiam uždegimui Covid-19 fone,
pasireiškia žymus trombocitinis fenotipas,
kuris skatina biologiškai aktyvaus faktorio
ekpresiją trombocitų paviršiuje [50].
Atliekant tyrimus su gyvūnais, pastebėta, kad
trombocitų aktyvacija paskatino Influenza A
viruso patogeniškumą, sustiprinant sunkų
uždegiminį atsaką kvėpavimo sistemoje.
Proteazės aktyvuojančios receptorių 4
(atsakingos už trombocitų aktyvinimą),
sužadinimas pasunkino Influenza A viruso
sukeltą ūmią plaučių pažaidą ir buvo mirties
priežastis poinfekciniame periode. Priešingai,
gydymas taikant Eptifibatide (specifinis
glikoproteino IIb/IIIa antagonistas),
protaeziniais-aktyvuoto receptoriaus 4
antagonistais ir klopidogreliu parodė
protekcinį poveikį esant sunkiam plaučių
pažeidimui, kurio metu buvo inhibuojamas
neutrofilų plitimas į pažeistas plaučių sritis
[51]. Šie rezultatai antrina atliktas studijas,
pateikiančias , kad aspirinas blokuoja
Influenza A viruso plitimą per branduolio kB-
faktoriaus inhibiciją [52] ir sumažina jo
aktyvaciją ŽIV pacientams [53,54].
Pasikartojantys virusiniai protrūkiai,
sukeliantys sunkias žmonių infekcijas
(Influenza A viruso potipiai, SARS, MERS ir
kt.) paskatino terapinių strategijų galimybes
bei prieinamumą kovai su minėtais patogenais.
Dabartinis gydymas, atakuojantis virusų
baltymus, deja pasižymi ir trūkumais, dėl kurių
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
!
405!
didėja rezistentiškų viruso atmainų plitimas
(ypač RNR virusų) [55,56]. Nukreipus gydymą
ne į viruso struktūrą, bet į ląsteles, tikima, kad
trombozių sukelto uždegimo valdymas gali
būti potenciali strategija naujų preparatų
įvedimui pasikartojant infekcijų protrūkiams.
Be to, specifinė farmakoterapija remiasi
endotelio ir trombocitų stabilizavimu esant
virusinei replikacijai, ypač taikant
antitrombocitinę terapiją kaip ir
antiuždegiminę (kortikosteroidai) bei biologinę
terapija-anti-citokinininiais preparatais
(pavyzdžiui, tocilizumabas, anakinra,
reparixinas, canakinumabas, interleukino-1β
inhibitorius, interferonas-β1).
Covid-19 pandemijos metu, nesant ratifikuotos
terapijos neįveikiamos infekcijos fone, keletoje
ligoninių gydytojai bandė naujų galimų
terapijų strategijas, kad būtų lengvinama ligos
eiga. Suprantama, kad naujų terapinių
strategijų bandymas ir jų efektyvumo įrodymo
arba atmetimo procesas užtruks dėl ilgai
trunkačių mokslinių bandymų, kurie
verifikuotų ir patvirtinų specifinės terapijos
taikymą esant ūmiai būklei ir išsaugant
pacientų gyvybes. Chlorokvinas (angl.
Chloroquine) ir hidroksichlorokvinas (angl.
Hydroxychloroquine - antimaliarinis
preparatas) buvo empiriškai naudojami
pacientams su lengvais ar vidutinio sunkumo
simptomais [60] ir tai in-vitro demonstravo
teigiamą minėtų vaistų poveikį kovoje su
Covid-19 infekcija, tačiau jų veikimo
mechanizmas išlieka pilnai neištirtas [61,62].
Klinikinės studijos pateikia užuominą, kad
hidroxychloroquine turi antitrombocitinių
savybių, galimai pasireiškiančių esant
kontaktui su arachidonine rūgštimi (AA) –
tromboksano A2 produkcijoje bei fibrinogeno
redukcijos procese [63,64].
Tolimesni tyrimai yra būtini nustatant
trombocitų aktyvacijos laipsnį, pasireiškiantį
Covid-19 pacientams. Be to, šių tyrimų
atlikimas bus naudingas atsakant į klausimus
dėl prevencinio antitrombocitinės terapijos
vaidmens (monoterapija ar dviguba terapija)
esant tam tikram viremijos laipsniui ir ligos
manifestacijai.
Antitrombozinė terapija SARS-CoV-2
pacientams
Šiuo metu nėra tvirtai patikimų mokslinių
įrodymų dėl taikytinos antitrombozinės
terapijos esant Covid-19 infekcijai ir tolimesni
prospektyviniai tyrimai yra būtini. 2pav.
iliustruoja kiekvieno antikoagulianto ir
antiagreganto ypatybes bei jų protekcinį
vaidmenį Covid-19 infekcijos fone bei galimas
vaistų sąveikas. Antiagregantai pasižymi NF-
kB inhibicija ir trombocitų inaktyvacija. Tuo
tarpu būtinas atsargumas naudojant P2Y12
inhibitorius ir cilostazolį su kitais preparatais,
kurie sąveikauja su CYP3A4. Antikoaguliantų
vaistų grupėje, heparinai turi mažiau vaistinių
sąveikos reakcijų ir pasižymi patofiziologiškai
labiau protekciniu mechanizmu lyginant su
vitamino K antagonistais ir tiesioginiais
peroraliniais antikoaguliantais (angl. DOAC –
dabigatranas, rivaroxabanas, apixabanas ir kt.).
2pav. Pateikiamas praktinis antitrombozinės
terapijos algoritmas Covid-19 pacientams.
Nors nėra patikimų įrodymų antitrombozinių
vaistų skyrimui nesant kitoms indikacijoms,
išlieka rekomendacijos nenutraukti šiu vaistų
vartojimo pacientams, kurie rutiniškai gydomi
šiais preparatais. Dėl saugumo, trombocitų
skaičiaus redukcija turėtų būti orientuojama į
deeskalaciją: vienas antiagregacinis preparatas
turi būti skiriamas kai trombocitų skaičius
varijuoja tarp 25,000 ir 50,000, tuo tarpu
antitrombozinė terapija neturėtų būti tęsiama,
kai trombocitų skaičius siekia mažiau nei
25,000.
Kiti du esminiai algoritmo punktai yra
siejami su antikoaguliacijos poreikiu bei
Covid-19 infekcijos sunkumu. Nesant
antikoaguliacijos iniciacijai:
o Būtinas judėjimo skatinimas ir
farmakologinė proifilaktika (esant
padidėjusiai venų tromboembolinei
rizikai) turėtų būti taikoma
pacientams su su lengvais Covid-19
klinikiniais požymiais [66];
o Venų tromboembolijos rizikos
vertinimas turėtų būti atlikas prieš
taikant medikamentinę profilaktiką
arba protarpinę pneumatinę
kompresiją esant vidutinio sunkimo ir
sunkiai Covid-19 infekcijai [67]; taip
pat, kai šios ligos eiga yra
komplikauota dėl diseminuotos
intravaskulinės koaguliacijos (DIK) ar
profilaktinė antikoaguliacinė terapija
yra būtina [16]
Pasireiškus klinikinei būklei kaip prieširdžių
virpėjimas, giliųjų venų trombozė, plautinė
embolija, turint dirbtinį širdies vožtuvą-
atikoaguliantų indikacija patvirtinta:
o Pacientams su lengva Covid-19 būkle
įprastinis gydymas tęsiamas;
peroralinių antikoaguliantų ir MMMH
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
!
406!
vaistų skyrimas gali būti svarstomas
esant nestabilioms INR reikšmėms ar
esant apribojimams krešumo faktorių
monitoravime (karantinas, ribotos
prieigos prie periferinių laboratorijų).
o Pacientams su vidutinio sunkumo ar
sunkia Covid-19 būkle
antikoaguliantų terapija gali būti
keičiama į MMMH ar nefrakcionuoto
heparino preparatus esant klinikinės
būklės blogėjimui, hemodinaminiam
nestabilumui ar nepageidaujamiems
vaistų poveikiams.
Lengvos eigos Covid-19: nėra virusinės
pneumonijos ar hipoksijos;
Vidutinės eigos Covid-19: klinikiniai
pneumonijos simptomai (karščiavimas,
kosulys, dispnėja, tachipnėja), tačiau nėra
sunkios pneumonijos požymių SpO2>90% be
papildomo deguonies.
Sunkios eigos Covid-19: klinikiniai
pneumonijos simptomai + KD>30k./min.,
ūminis respiracinio distreso sindromas,
SpO2<90% be papildomo deguonies.
2pav. Adaptuota iš Cosmo Godino, Andrea Scotti, Norma Maugeri, Nicaso Mancini, Evgeny
Fominskiy, Alberto Margonato, Giovani Liandoni Antithrombotic therapy in patients with Covid-19,
International Journal of Cardiology, 2020 Antitrombozinės terapijos algoritmas pacientams,
sergantiems Covid-19 infekcija. ŪKS - ūmus koronarinis sindromas; MI -miokardo infarktas; TBC -
trombocitai; DIK- diseminuota intravazalinė koaguliopatija; MMMH - mažos molekulinės masės
heparinas
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
!
407!
Išvados
Plintanti SARS-CoV-2 virusologijos
informacija pateikia reikšmingą vaistų taikinių
skaičių. Plačiai plinta hipotezė dėl
progresuojančio endotelio trombozinio
uždegimo sindromo, kuris pasireiškia plautinių
kraujagyslių obstrukcija kaip sunkios Covid-19
infekcijos ir jos manifestacijos pasekmė (angl.
MicroClots), tačiau išlieka būtinas hipotezės
patvirtinimas. Tuo tarpu antitrombocitinės
terapijos vaidmuo (su antikoaguliantais ir/ar
antiagregantais) reikalauja tolimesnių
vertinimų, stebėjimo tyrimų ir randomizuotų
klinikinių bandymų. Teorinė nauda Covid-19
infekcijos lengvos būklės ar asimptominės
manifestacijos prevencijai egzistuoja taip pat
kaip ir pasireiškus sunkiai ar kritinei Covid-19
būklei. Heparinai ligos fone atlieka esminę
funkciją - pasižymi tiesioginiu antivirusiniu
aktyvumu, efektyvia venų tromboembolijų bei
kraujo krešulių prevencija bei turi terapinę
indikaciją esant DIK ir plaučių kraujagyslinei
trombozei. Tačiau ši farmakologinė strategija
turi būti individualizuota bei apsvarstyta
kraujavimo rizika. Be to, minėta terapija yra
ypatingai svarbi pacientams su širdies ir
kraujagyslių ligomis dėl jau esamos endotelio
disfunkcijos, sukeltos arterinės hipertenzijos,
diabeto bei nutukimo, todėl pasireiškia didesnė
rizika nepalankioms Covid-19 infekcijos
baigtims šiems pacientams [68].
Literatūra
1. X.Yang,Y.Yu,J.Xu,H.Shu,J.Xia,H.Liu,Y.W
u,L.Zhang,Z.Yu,M.Fang,T.Yu,Y.
Wang, S. Pan, X. Zou, S. Yuan, Y.
Shang, Clinical course and outcomes
of critically ill patients with SARS-
CoV-2 pneumonia in Wuhan, China:
a single-centered, retro- spective,
observational study, Lancet Respir.
Med. 2600 (2020) 1–7,
https://doi.org/ 10.1016/S2213-
2600(20)30079-5. ~
2. W.Guan,Z.Ni,Y.Hu,W.Liang,C.Ou,J.He,L.L
iu,H.Shan,C.Lei,D.S.C.Hui,B.Du,L.
Li, G. Zeng, K.-Y. Yuen, R. Chen, C.
Tang, T. Wang, P. Chen, J. Xiang, S.
Li, J. Wang, Z. Liang, Y. Peng, L.
Wei, Y. Liu, Y. Hu, P. Peng, J. Wang,
J. Liu, Z. Chen, G. Li, Z. Zheng, S.
Qiu, J. Luo, C. Ye, S. Zhu, N. Zhong,
Clinical characteristics of coronavirus
disease 2019 in China, N. Engl. J.
Med. (2020) 1–13,
https://doi.org/10.1056/
nejmoa2002032. ~
3. T. Herold, V. Jurinovic, C. Arnreich, J.C.
Hellmuth, M. Bergwelt-Baildon, M.
Klein, T. Weinberger, Level of IL-6
predicts respiratory failure in
hospitalized symptomatic COVID-19
patients, MedRxiv.
(2020)https://doi.org/10.1101/2020.04
.01.20047381. ~
4. B. Rockx, T. Kuiken, S. Herfst, T.
Bestebroer, M.M. Lamers, B.B. Oude
Munnink, D. de Meulder, G. van
Amerongen, J. van den Brand,
N.M.A. Okba, D. Schipper, P. van
Run, L. Leijten, R. Sikkema, E.
Verschoor, B. Verstrepen, W. Bogers,
J. Langermans, C. Drosten, M.
Fentener van Vlissingen, R. Fouchier,
R. de Swart, M. Koopmans, B.L.
Haagmans, Comparative pathogenesis
of COVID-19, MERS, and SARS in a
nonhuman primate model, Science
7314
(2020)https://doi.org/10.1126/science.
abb7314 eabb7314. ~
5. Z. Varga, A.J. Flammer, P. Steiger, M.
Haberecker, R. Andermatt, A.S.
Zinkernagel, M.R. Mehra, R.A.
Schuepbach, F. Ruschitzka, H. Moch,
Endothelial cell infection and
endotheliitis in COVID-19, Lancet
6736 (2020) 19–20,
https://doi.org/10.1016/ S0140-
6736(20)30937-5. ~
6. D.Yang,Z.Han,J.J.Oppenheim,Alarminsandi
mmunity,Immunol.Rev.280(2017)
41–56,
https://doi.org/10.1111/imr.12577. ~
7. M.Giani,D.Seminati,A.Lucchini,G.Foti,F.P
agni,Exuberantplasmocytosisinbron-
choalveolar lavage specimen of the
first patient requiring extracorporeal
membrane oxygenation for SARS-
CoV-2 in Europe, J. Thorac. Oncol.
(2020)https://doi.org/10.
1016/j.jtho.2020.03.008. ~
8. G. Monteleone, P. Sarzi-Puttini, S.
Ardizzone, Preventing COVID-19-
induced pneu- monia with anti-
cytokine therapy, Lancet Rheumatol.
(2020) 483–504, https://doi.
org/10.1016/S2665-9913(20)30092-8
In press. ~
9. A. Zangrillo, L. Beretta, P. Silvani, S.
Colombo, A.M. Scandroglio, A.
Dell’Acqua, E. Fominskiy, G.
Landoni, G. Monti, M.L. Azzolini, F.
Monaco, A. Oriani, A. Belleti, M.
Sartorelli, O. Pallanch, O. Saleh, C.
Sartini, P. Nardelli, G. Lombardi, F.
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
!
408!
Morselli, T. Scquizzato, A. Frontera,
A. Ruggeri, R. Scotti, A. Assanelli, L.
Dagna, P. Rovere-Querini, A.
Castagna, P. Scarpellini, D. Di
Napoli, A. Ambrosio, F. Ciceri, M.
Tresoldi, Fast reshaping of intensive
care unit facilities in a large
metropolitan hospital in Milan, Italy:
facing the COVID-19 pandemic
emergency, Crit. Care Resusc. 22 (2)
(2020) 91–94. ~
10. A. Zangrillo, L. Beretta, M.
Scandroglio, G. Monti, E. Fominskiy,
S. Colombo, F. Morselli, A. Belletti,
P. Silvani, M. Crivellari, F. Monaco,
M. Azzolini, R. Reineke, P. Nardelli,
M. Sartorelli, C. Votta, A. Ruggeri, F.
Ciceri, F. Cobelli, M. Tresoldi,
Character- istics, treatment, outcomes
and cause of death of invasively
ventilated patients with COVID-19
ARDS in Milan, Italy, Crit. Care
Resusc. J. Australas. Acad. Crit. Care
Med. 22 (3) (2020) 200–211. ~
11. F.Ciceri,L.Beretta,A.M.Scandroglio,S
.Colombo,G.Landoni,A.Ruggeri,J.Pec
catori, A.D. Angelo, F. De Cobelli, P.
Rovere-querini, M. Tresoldi, L.
Dagna, A. Zangrillo, Mi- crovascular
COVID-19 lung vessels obstructive
thromboinflammatory syndrome
(MicroCLOTS): an atypical acute
respiratory distress syndrome working
hypothesis, Crit. Care Resusc. 22 (2)
(2020) 95–97. ~
12. Y.Y.Zheng,Y.T.Ma,J.Y.Zhang,X.Xie,
COVID-
19andthecardiovascularsystem,Nat.
Rev. Cardiol.
(2020)https://doi.org/10.1038/s41569-
020-0360-5. ~
13. L.Mao,M.Wang,S.Chen,Q.He,J.Chan
g,C.Hong,Y.Zhou,D.Wang,X.Miao,Y
.Hu, Y. Li, H. Jin, B. Hu,
Neurological manifestations of
hospitalized patients with COVID- 19
in Wuhan, China:a retrospective case
series study, SSRN Electron. J.
(2020)
https://doi.org/10.2139/ssrn.3544840.
~
14. C.W.Tan,J.G.H.Low,W.H.Wong,Y.Y
.Chua,S.L.Goh,H.J.Ng,CriticallyIllC
OVID-19 infected patients exhibit
increased clot waveform analysis
parameters consistent with
hypercoagulability, Am. J. Hematol.
(2020)https://doi.org/10.1002/ajh.258
22. ~
15. F.A.Klok,M.J.H.A.Kruip,N.J.M.vand
erMeer,M.S.Arbous,D.A.M.P.J.Gom
mers,K.M. Kant, F.H.J. Kaptein, J.
van Paassen, M.A.M. Stals, M.V.
Huisman, H. Endeman, Inci- dence of
thrombotic complications in critically
ill ICU patients with COVID-19,
Thromb. Res.
(2020)https://doi.org/10.1016/j.thromr
es.2020.04.013. ~
16. N.Tang,H.Bai,X.Chen,J.Gong,D.Li,Z.
Sun,Anticoagulanttreatmentisassociat
ed with decreased mortality in severe
coronavirus disease 2019 patients
with coagu- lopathy, J. Thromb.
Haemost.
(2020)https://doi.org/10.1111/jth.148
17. ~
17. N. Tang, D. Li, X. Wang, Z. Sun,
Abnormal coagulation parameters are
associated with poor prognosis in
patients with novel coronavirus
pneumonia, J. Thromb. Haemost. 18
(2020) 844–847,
https://doi.org/10.1111/jth.14768. ~
18. I. Paranjpe, V. Fuster, A. Lala, A.
Russak, B.S. Glicksberg, M.A. Levin,
A.W. Charney, J. Narula, Z.A. Fayad,
E. Bagiella, S. Zhao, G.N. Nadkarni,
Association of treatment dose
anticoagulation with in-hospital
survival among hospitalized patients
with COVID-19, J. Am. Coll.
Cardiol.
(2020)https://doi.org/10.1016/j.jacc.2
020.05.001. ~
19. C. Shi, C. Wang, H. Wang, C. Yang,
F.E.I. Cai, F. Zeng, F. Cheng, Y. Liu,
T. Zhou, B.I.N. Deng, J. Li, Y.U.
Zhang, The potential of low
molecular weight heparin to mitigate
cy- tokine storm in severe covid-19
patients: a retrospective clinical study,
MedRxiv.
(2020)https://doi.org/10.1101/2020.03
.28.20046144. ~
20. C. Magro, J.J. Mulvey, D. Berlin, G.
Nuovo, S. Salvatore, J. Harp, A.
Baxter-Stoltzfus, J. Laurence,
Complement associated
microvascular injury and thrombosis
in the path- ogenesis of severe
COVID-19 infection: a report of five
cases, Transl. Res. (2020)
https://doi.org/10.1016/j.trsl.2020.04.
007. ~
21. N. Maugeri, G. De Gaetano, M.
Barbanti, M.B. Donati, C. Cerletti,
Prevention of platelet-
polymorphonuclear leukocyte
interactions: new clues to the
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
!
409!
antithrom- botic properties of
parnaparin, a low molecular weight
heparin, Haematologica. 90 (2005)
833–839. ~
22. A.A. Manfredi, P. Rovere-Querini, A.
D’Angelo, N. Maugeri, Low
molecular weight heparins prevent the
induction of autophagy of activated
neutrophils and the for- mation of
neutrophil extracellular traps,
Pharmacol. Res. 123 (2017) 146–156,
https://doi.org/10.1016/j.phrs.2016.08
.008. ~
23. Y. Qian, H. Xie, R. Tian, K. Yu, R.
Wang, Efficacy of low molecular
weight heparin in patients with acute
exacerbation of chronic obstructive
pulmonary disease receiving
ventilatory support, COPD J. Chronic
Obstr. Pulm. Dis. 11 (2014) 171–176,
https://
doi.org/10.3109/15412555.2013.8310
62. ~
24. X. Li, Z. Zheng, X. Li, X. Ma,
Unfractionated heparin inhibits
lipopolysaccharide- induced
inflammatory response through
blocking p38 MAPK and NF-κB
activation on endothelial cell,
Cytokine 60 (2012) 114–121,
https://doi.org/10.1016/j.cyto.
2012.06.008. ~
25. J. Bester, C. Matshailwe, E. Pretorius,
Simultaneous presence of
hypercoagulation and increased clot
lysis time due to IL-1β IL-6 and IL-8,
Cytokine 110 (2018) 237–242,
https://doi.org/10.1016/j.cyto.2018.01
.007. ~
26. F. Zhou, T. Yu, R. Du, G. Fan, Y.
Liu, Z. Liu, J. Xiang, Y. Wang, B.
Song, X. Gu, L. Guan, Y. Wei, H. Li,
X. Wu, J. Xu, S. Tu, Y. Zhang, H.
Chen, B. Cao, Clinical course and risk
fac- tors for mortality of adult
inpatients with COVID-19 in Wuhan,
China: a retrospec- tive cohort study,
Lancet 395 (2020) 1054–1062,
https://doi.org/10.1016/S0140-
6736(20)30566-3. ~
27. C. Huang, Y. Wang, X. Li, L. Ren, J.
Zhao, Y. Hu, L. Zhang, G. Fan, J. Xu,
X. Gu, Z. Cheng,
T.Yu,J.Xia,Y.Wei,W.Wu,X.Xie,W.Yi
n,H.Li,M.Liu,Y.Xiao,H.Gao,L.Guo,J.
Xie, G. Wang, R. Jiang, Z. Gao, Q.
Jin, J. Wang, B. Cao, Clinical features
of patients infected ~ with 2019
novel coronavirus in Wuhan, China,
Lancet. 395 (2020) 497–506,
https://doi.org/10.1016/S0140-
6736(20)30183-5.
28. Z. Wang, B. Yang, Q. Li, L. Wen, R.
Zhang, Clinical features of 69 cases
with Corona- ~virus disease 2019 in
Wuhan, China, Clin. Infect. Dis.
(2020)https://doi.org/10.
~1093/cid/ciaa272. ~
29. J.D. Esko, U. Lindahl, Molecular
diversity of heparan sulfate, J. Clin.
Invest. 108 ~(2001) 169–173,
https://doi.org/10.1172/jci13530. ~
30. E. Trybala, J.-A. Liljeqvist, B.
Svennerholm, T. Bergstrom, Herpes
simplex virus types ~1 and 2 differ
in their interaction with heparan
sulfate, J. Virol. 74 (2000) ~9106–
9114,
https://doi.org/10.1128/jvi.74.19.9106
-9114.2000. ~
31. E.Vicenzi,F.Canducci,D.Pinna,N.Man
cini,S.Carletti,A.Lazzarin,C.Bordigno
n,G. Poli, M. Clementi, Coronaviridae
and SARS-associated coronavirus
strain HSR1, ~Emerg. Infect. Dis. 10
(2004) 413–418,
https://doi.org/10.3201/eid1003.0306
83. ~
32. E. Vicenzi, I. Pagani, S. Ghezzi, S.L.
Taylor, T.R. Rudd, M.A. Lima, M.A.
Skidmore, E.A. Yates, Subverting the
mechanisms of cell death: Flavivirus
manipulation of host cell responses to
infection, Biochem. Soc. Trans. 46
(2018) 609–617, https://doi.
~org/10.1042/BST20170399. ~
33. M.Skidmore,A.Kajaste-
Rudnitski,N.Wells,S.Guimond,T.Rud
d,E.Yates,E.Vicenzi, ~Inhibition of
influenza H5N1 invasion by modified
heparin derivatives,
~Medchemcomm. 6 (2015) 640–
646. ~
34. A.Y.Simon,M.R.Sutherland,E.L.G.Pr
yzdial,Denguevirusbindingandreplicat
ionby ~platelets, Blood 126 (2015)
378–385,
https://doi.org/10.1182/blood-2014-
09- ~598029. ~
35. C.J.Mycroft-
West,D.Su,S.Elli,S.E.Guimond,G.J.M
iller,J.E.Turnbull,E.A.Yates,M.
~Guerrini, D.G. Fernig, M.A. de
Lima, M.A. Skidmore, The 2019
coronavirus (SARS- CoV-2) surface
protein (Spike) S1 receptor binding
domain undergoes conforma- tional
change upon heparin binding,
BioRxiv.
(2020)https://doi.org/10.1101/2020.
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
!
410!
02.29.971093. ~
36. T.Hirano,M.Murakami,COVID-
19:anewvirus,butafamiliarreceptorand
cytokine release syndrome, Immunity
(2020) 3–5,
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020
.04. 003. ~
37. J.K. Millet, G.R. Whittaker, Host cell
proteases: critical determinants of
coronavirus tropism and
pathogenesis, Virus Res. 202 (2015)
120–134, https://doi.org/10.
1016/j.virusres.2014.11.021. ~
38. V. Evangelista, P. Piccardoni, N.
Maugeri, G. De Gaetano, C. Cerletti,
Inhibition by heparin of platelet
activation induced by neutrophil-
derived cathepsin G, Eur. J.
Pharmacol. 216 (1992) 401–405,
https://doi.org/10.1016/0014-
2999(92)90437-9. ~
39. [L. Du, R.Y. Kao, Y. Zhou, Y. He, G.
Zhao, C. Wong, S. Jiang, K.Y. Yuen,
D.Y. Jin, B.J. Zheng, Cleavage of
spike protein of SARS coronavirus by
protease factor Xa is asso- ciated with
viral infectivity, Biochem. Biophys.
Res. Commun. 359 (2007) 174–179,
https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2007.05
.092. ~
40. W.J. Higgins, D.M. Fox, P.S.
Kowalski, J.E. Nielsen, D.M. Worrall,
Heparin enhances serpin inhibition of
the cysteine protease cathepsin L, J.
Biol. Chem. 285 (2010) 3722–3729,
https://doi.org/10.1074/jbc.M109.037
358. ~
41. J.W.Yau,H.Teoh,S.Verma,Endothelia
lcellcontrolofthrombosis,BMCCardio
vasc. Disord. 15 (2015) 1–11,
https://doi.org/10.1186/s12872-015-
0124-z. ~
42. V. Henn, J.R. Slupsky, M. Gräfe, I.
Anagnostopoulos, R. Förster, G.
Müller-Berghaus, R.A. Kroczek,
CD40 ligand on activated platelets
triggers an inflammatory reaction of
endothelial cells, Nature 391 (1998)
591–594,
https://doi.org/10.1038/35393. ~
43. A.A.Manfredi,G.A.Ramirez,P.Rovere
-
Querini,N.Maugeri,Theneutrophil’sch
oice: Phagocytose vs make neutrophil
extracellular traps, Front. Immunol. 9
(2018) 288,
https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.0
0288. ~
44. R.F.Chen,J.C.Chang,W.T.Yeh,C.H.L
ee,J.W.Liu,H.L.Eng,K.D.Yang,Roleo
fvascular cell adhesion molecules and
leukocyte apoptosis in the
lymphopenia and thrombo- cytopenia
of patients with severe acute
respiratory syndrome (SARS),
Microbes In- fect. 8 (2006) 122–127,
https://doi.org/10.1016/j.micinf.2005.
06.007. ~
45. E.D. Hottz, I.M. Medeiros-de-
Moraes, A. Vieira-de-Abreu, E.F. de
Assis, R. Vals-de- Souza, H.C.
Castro-Faria-Neto, A.S. Weyrich,
G.A. Zimmerman, F.A. Bozza, P.T.
Bozza, Platelet activation and
apoptosis modulate monocyte
inflammatory re- sponses in dengue,
J. Immunol. 193 (2014) 1864–1872,
https://doi.org/10.4049/
jimmunol.1400091. ~
46. T.G.Diacovo,S.J.Roth,J.M.Buccola,D
.F.Bainton,T.A.Springer,Neutrophilro
lling,ar- rest, and transmigration
across activated, surface-adherent
platelets via sequential action of P-
selectin and the β2- integrin
CD11b/CD18, Blood 88 (1996) 146–
157,
https://doi.org/10.1182/blood.v88.1.1
46.bloodjournal881146. ~
47. T.N. Mayadas, R.C. Johnson, H.
Rayburn, R.O. Hynes, D.D. Wagner,
Leukocyte rolling and extravasation
are severely compromised in P
selectin-deficient mice, Cell. 74
(1993) 541–554,
https://doi.org/10.1016/0092-
8674(93)80055-J. ~
48. A. Zarbock, R.K. Polanowska-
Grabowska, K. Ley, Platelet-
neutrophil-interactions: linking
hemostasis and inflammation, Blood
Rev. 21 (2007) 99–111, https://doi.
org/10.1016/j.blre.2006.06.001. ~
49. V. Evangelista, Z. Pamuklar, A.
Piccoli, S. Manarini, G. Dell’Elba, R.
Pecce, N. Martelli, L. Federico, M.
Rojas, G. Berton, C.A. Lowell, L.
Totani, S.S. Smyth, Src family
kinases mediate neutrophil adhesion
to adherent platelets, Blood. 109
(2007) 2461–2469,
https://doi.org/10.1182/blood-2006-
06-029082. ~
50. A.A. Manfredi, M. Baldini, M.
Camera, E. Baldissera, M. Brambilla,
G. Peretti, A. Maseri, P. Rovere-
Querini, E. Tremoli, M.G. Sabbadini,
N. Maugeri, Anti-TNFα agents curb
platelet activation in patients with
rheumatoid arthritis, Ann. Rheum.
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
!
411!
Dis. 75 (2016) 1511–1520,
https://doi.org/10.1136/annrheumdis-
2015-208442. ~
51. V.B. Lê, J.G. Schneider, Y.
Boergeling, F. Berri, M. Ducatez, J.L.
Guerin, I. Adrian, E. Errazuriz-Cerda,
S. Frasquilho, L. Antunes, B. Lina,
J.C. Bordet, M. Jandrot-Perrus, S.
Ludwig, B.A. Riteau, Platelet
activation and aggregation promote
lung inflammation and influenza virus
pathogenesis, Am. J. Respir. Crit.
Care Med. 191 (2015) 804–819,
https://doi.org/10.1164/rccm.201406-
1031OC. ~
52. I. Mazur, W.J. Wurzer, C. Ehrhardt,
S. Pleschka, P. Puthavathana, T.
Silberzahn, T. Wolff, O. Planz, S.
Ludwig, Acetylsalicylic acid (ASA)
blocks influenza virus propaga- tion
via its NF-κB-inhibiting activity, Cell.
Microbiol. 9 (2007) 1683–1694,
https:// doi.org/10.1111/j.1462-
5822.2007.00902.x. ~
53. M. O’Brien, E. Montenont, L. Hu,
M.A. Nardi, V. Valdes, M. Merolla,
G. Gettenberg, K. Cavanagh, J.A.
Aberg, N. Bhardwaj, J.S. Berger,
Aspirin attenuates platelet activation
and immune activation in HIV-1-
infected subjects on antiretroviral
therapy: a pilot study, J. Acquir.
Immune Defic. Syndr. 63 (2013) 280–
288, https://doi.org/10.
1097/QAI.0b013e31828a292c. ~
54. V.A. Triant, HIV infection and
coronary heart disease: an intersection
of epidemics, J. Infect. Dis. 205
(2012) 355–361,
https://doi.org/10.1093/infdis/jis195.
~
55. M.S. Song, Y.H. Baek, E.H. Kim, S.J.
Park, S. Kim, G.J. Lim, H. Il Kwon,
P.N.Q. Pascua, A.G. Decano, B.J.
Lee, Y. Il Kim, R.J. Webby, Y.K.
Choi, Increased virulence of neur-
aminidase inhibitorresistant pandemic
H1N1 virus in mice: potential
emergence of drug-resistant and
virulent variants, Virulence 4 (2013)
37–41, https://doi.org/
10.4161/viru.25952. ~
56. J.Butler,K.A.Hooper,S.Petrie,R.Lee,S
.Maurer-
Stroh,L.Reh,T.Guarnaccia,C.Baas, L.
Xue, S. Vitesnik, S.K. Leang, J.
McVernon, A. Kelso, I.G. Barr, J.M.
McCaw, J.D. Bloom, A.C. Hurt,
Estimating the fitness advantage
conferred by permissive
neuraminidase mutations in recent
oseltamivir-resistant A(H1N1)pdm09
influenza viruses, PLoS Pathog. 10
(2014)https://doi.org/10.1371/journal.
ppat.1004065. ~
57. A. Zumla, D.S. Hui, E.I. Azhar, Z.A.
Memish, M. Maeurer, Reducing
mortality from 2019-nCoV: host-
directed therapies should be an
option, Lancet. 395 (2020) e35–e36,
https://doi.org/10.1016/S0140-
6736(20)30305-6. ~
58. E.Sallard,F.-
X.Lescure,Y.Yazdanpanah,F.Mentre,
N.Peiffer-Smadja,Type1inter- ferons
as a potential treatment against
COVID-19, Antivir. Res. 104791
(2020)
https://doi.org/10.1016/j.antiviral.202
0.104791. ~
59. G.Cavalli,G.DeLuca,C.Campochiaro,
E.Della-
Torre,M.Ripa,D.Canetti,C.Oltolini, B.
Castiglioni, C. Tassan Din, N.
Boffini, A. Tomelleri, N. Farina, A.
Ruggeri, P. Rovere- Querini, G. Di
Lucca, S. Martinenghi, R. Scotti, M.
Tresoldi, F. Ciceri, G. Landoni, A.
Zangrillo, P. Scarpellini, L. Dagna,
Interleukin-1 blockade with high-dose
anakinra in patients with COVID-19,
acute respiratory distress syndrome,
and hyperinflammation: a
retrospective cohort study, Lancet
Rheumatol. 0 (2020)
https://doi.org/10.1016/S2665-
9913(20)30127-2. ~
60. S. Piva, M. Filippini, F. Turla, S.
Cattaneo, A. Margola, S. De Fulviis,
I. Nardiello, A. Beretta, L. Ferrari, R.
Trotta, G. Erbici, E. Focà, F. Castelli,
F. Rasulo, M.J. Lanspa, N. Latronico,
Clinical presentation and initial
management critically ill patients
with severe acute respiratory
syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-
2) infection in Brescia, Italy, J. Crit.
Care 58 (2020) 29–33,
https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2020.04.
004. ~
61. F.Touret,X.deLamballerie,Ofchloroqu
ineandCOVID-
19,Antivir.Res.177(2020) 104762,
https://doi.org/10.1016/j.antiviral.202
0.104762. ~
62. X.Yao,F.Ye,M.Zhang,C.Cui,B.Huang
,P.Niu,L.Zhao,E.Dong,C.Song,S.Zha
n,R. Lu, H. Li, D. Liu, D. Clinical, D.
Liu, W. Tan, D. Liu, D. Clinical, In
vitro antiviral activity and projection
Journal of Medical Sciences. April 15, 2021 - Volume 9 | Issue 3. Electronic - ISSN: 2345-0592
!
412!
of optimized dosing design of
hydroxychloroquine for the treatment
of severe acute respiratory syndrome
main point: hydroxychloroquine was
found to be more potent than
chloroquine at inhibiting SARS-CoV-
2 in vit, Clin. Infect. Dis. 2 (2020) 1–
25. ~
63. S.Achuthan,J.Ahluwalia,N.Shafiq,A.
Bhalla,A.Pareek,N.Chandurkar,S.Mal
hotra, Hydroxychloroquine’s efficacy
as an antiplatelet agent study in
healthy volunteers: A proof of
concept study, J. Cardiovasc.
Pharmacol. Ther. 20 (2015) 174–180,
https://
doi.org/10.1177/1074248414546324.
~
64. V.Jancïnová,R.Nosál,M.Petriková,On
theinhibitoryeffectofchloroquineonblo
od platelet aggregation, Thromb. Res.
74 (1994) 495–504,
https://doi.org/10.1016/ 0049-
3848(94)90270-4. ~
65. M. Valgimigli, H. Bueno, R.A.
Byrne, J.P. Collet, F. Costa, A.
Jeppsson, A. Kastrati, P. Kolh, L.
Mauri, G. Montalescot, F.J.
Neumann, M. Petricevic, M. Roffi,
P.G. Steg, J.L. Zamorano, G.N.
Levine, L. Badimon, P. Vranckx, S.
Agewall, F. Andreotti, E. Antman, E.
Barbato, J.P. Bassand, R. Bugiardini,
M. Cikirikcioglu, T. Cuisset, M. De
Bonis, V. Delgado, D. Fitzsimons, N.
Galiè, M. Gilard, C.W. Hamm, B.
Ibanez, S. James, J. Knuuti, U.
Landmesser, C. Leclercq, M. Lettino,
G. Lip, M.F. Piepoli, L. Pierard, M.
Schwerzmann, U. Sechtem, I.A.
Simpson, M.S. Uva, E. Stabile, R.F.
Storey, M. Tendera, F. Van De Werf,
F. Verheugt, V. Aboyans, S.
Windecker, A. Coca, I.M. Coman, V.
Dean, V. Delgado, O. Gaemperli, G.
Hindricks, B. Iung, P. Jüni, H.A.
Katus, P. Lancellotti, T. McDonagh,
P. Ponikowski, Di J. Richter, E.
Shlyakhto, F.X. Roithinger, F.
Aliyev, V. Stelmashok, W. Desmet,
A. Postadzhiyan, G.P. Georghiou, Z.
Motovska, E.L. Grove, T. Marandi, T.
Kiviniemi, S. Kedev, S. Massberg, Di
Alexopoulos, R.G. Kiss, I.J.
Gudmundsdottir, E.P. McFadden, E.
Lev, L. De Luca, A. Sugraliyev, E.
Haliti, E. Mirrakhimov, G.
Latkovskis, B. Petrauskiene, S.
Huijnen, C.J. Magri, R. Cherradi,
J.M. Ten Berg, J. Eritsland, A. Budaj,
C.T. Aguiar, D. Duplyakov, M.
Zavatta, N.M. Antonijevic, Z. Fras,
A.T. Montoliu, C. Varenhorst, Di
Tsakiris, F. Addad, S. Aydogdu, A.
Parkhomenko, T. Kinnaird, 2017 ESC
focused update on dual antiplatelet
therapy in coronary artery disease
developed in collaboration with
EACTS, Eur. Heart J. 39 (2018) 213–
254, https://doi.org/10.1093/eurheartj/
ehx419. ~
66. J. Thachil, N. Tang, S. Gando, A.
Falanga, M. Cattaneo, M. Levi, C.
Clark, T. Iba, ISTH in- terim
guidance on recognition and
management of coagulopathy in
COVID-19, J. Thromb. Haemost. 18
(2020) 1023–1026,
https://doi.org/10.1111/jth.14810. ~
67. K.M. Ho, J.A. Tan, Stratified meta-
analysis of intermittent pneumatic
compression of the lower limbs to
prevent venous thromboembolism in
hospitalized patients, Cir- culation
128 (2013) 1003–1020,
https://doi.org/10.1161/CIRCULATI
ONAHA.113. 002690. ~
68. M.R. Mehra, S.S. Desai, S. Kuy, T.D.
Henry, A.N. Patel, Cardiovascular
disease, drug therapy, and mortality in
covid-19, N. Engl. J. Med.
(2020)https://doi.org/10.1056/
NEJMoa2007621. ~