Paulius Sausdravas¹, Arūnas Želvys²

¹ Faculty of Medicine, Vilnius University, Vilnius, Lithuania.

² Center of Urology, Vilnius University Hospital “Santaros Klinikos”, Vilnius, Lithuania

Abstract

Kidney stone disease affects a significant number of people, the vast majority of them are recurrent cases of the disease. Based on epidemiological data, the incidence of nephrolithiasis is 2-4 times more common among young men than women. The unequal kidney stone disease incidence distribution among individuals of the opposite sex may be caused by sex hormones levels. Therefore, we aim to summarize the literature describing the association between male testosterone and kidney stones. This paper analyses a wide range of research including experimental, case-control, and cohort studies. Link between androgens and nephrolithiasis or testosterone induced mechanisms of action in the pathogenesis has been investigated in vitro, in animal and human scientific studies. The scientists on this issue are not unanimous, so it is not possible to claim that testosterone promotes or inhibits kidney stone formation. Nevertheless, a greater number of correlation studies associate an increased risk of kidney stone disease with higher testosterone levels. These findings are also confirmed by the studied pathogenetic mechanisms of nefrolithiasis. Free testosterone diffuses into kidney cells, where it increases the expression of androgen receptors, decreases the expression of osteopontin, increases oxidative stress and the excretion of calcium ions in the urine also increases the amount of alpha-enolase proteins on the testosterone-treated renal tubular cell surface. Each of these factors promotes the formation of kidney stones. The identification of androgens as a factor in kidney stone disease is important when prescribing testosterone replacement therapy. A better understanding of the potentially causative factors and mechanisms allows for individualized treatment of the patient.

Keywords: androgens, dehydroepiandrosterone, dihydrotesterone, kidney stones, kidney calculi, nephrolithiasis, renal stones, renal calculi, urinary stones, urinary calculi, urolithiasis, testosterone.

Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592

183

Medical Sciences 2020 Vol. 8 (17), p. 183-204

The association of urolithiasis and androgens

Paulius Sausdravas

1

, Arūnas Želvys

2

1

Faculty of Medicine, Vilnius University, Vilnius, Lithuania.

2

Center of Urology, Vilnius University Hospital “Santaros Klinikos”, Vilnius, Lithuania

Abstract

Kidney stone disease affects a significant number of people, the vast majority of them are recurrent cases

of the disease. Based on epidemiological data, the incidence of nephrolithiasis is 2-4 times more common

among young men than women. The unequal kidney stone disease incidence distribution among

individuals of the opposite sex may be caused by sex hormones levels. Therefore, we aim to summarize

the literature describing the association between male testosterone and kidney stones. This paper analyses

a wide range of research including experimental, case-control, and cohort studies. Link between

androgens and nephrolithiasis or testosterone induced mechanisms of action in the pathogenesis has been

investigated in vitro, in animal and human scientific studies. The scientists on this issue are not

unanimous, so it is not possible to claim that testosterone promotes or inhibits kidney stone formation.

Nevertheless, a greater number of correlation studies associate an increased risk of kidney stone disease

with higher testosterone levels. These findings are also confirmed by the studied pathogenetic

mechanisms of nefrolithiasis. Free testosterone diffuses into kidney cells, where it increases the

expression of androgen receptors, decreases the expression of osteopontin, increases oxidative stress and

the excretion of calcium ions in the urine also increases the amount of alpha-enolase proteins on the

testosterone-treated renal tubular cell surface. Each of these factors promotes the formation of kidney

stones. The identification of androgens as a factor in kidney stone disease is important when prescribing

testosterone replacement therapy. A better understanding of the potentially causative factors and

mechanisms allows for individualized treatment of the patient.

Keywords: androgens, dehydroepiandrosterone, dihydrotesterone, kidney stones, kidney calculi,

nephrolithiasis, renal stones, renal calculi, urinary stones, urinary calculi, urolithiasis, testosterone.

Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592

184

Urolitiazės ir androgenų ryšys

Paulius Sausdravas

1

, Arūnas Želvys

2

1

Medicinos fakultetas, Vilniaus Universitetas, Vilnius, Lietuva.

2

Urologijos centras, Vilniaus Universiteto ligoninė Santaros klinikos, Vilnius, Lietuva.

Santrauka

Inkstų akmenligė paveikia nemažą populiacijos dalį, o daugumą atvejų sudaro ligos recidyvai. Remiantis

epidemiologiniais duomenimis, sergamumas šia liga yra 2-4 kartus didesnis tarp jaunų vyrų nei tarp

moterų. Netolygų sergamumo pasiskirstymą tarp priešingos lyties individų gali lemti lytinių hormonų

koncentracijos skirtumai. Todėl šiame darbe siekiama apibendrinti literatūros duomenis, kur aprašomas

vyrų testosterono ir inkstų akmenligės ryšys. Pateikiame platų spektrą studijų, kurios apima

eksperimentinius, atvejo-kontrolės ir kohortinius tyrimus. Ši androgenų ir inkstų akmenligės sąsaja arba

testosterono veikimo mechanizmai į patogenezines konkrementų susidarymo grandis buvo tirti in vitro,

gyvūnų ir žmonių mokslinėse studijose. Mokslininkai šiuo klausimu nėra vieningi, todėl tvirtai teigti, kad

testosteronas skatina ar slopina akmenų susidarymą inkstuose, negalima. Vis dėlto didesnė dalis

koreliacinių tyrimų sieja inkstų akmenligės rizikos padidėjimą su aukštesne testosterono koncentracija.

Šias išvadas taip pat patvirtina tirti patogeneziniai konkrementų susidarymo mechanizmai: laisvas

testosteronas difunduoja į inkstų ląsteles, kur padidina androgenų receptorių ekspresiją; sumažina

ostepontino ekspresiją; padidina oksidacinį stresą bei kalcio jonų ekskreciją šlapime; testosterono

paveiktame inkstų kanalėlių ląstelių pavišiuje padaugėja alfa-enolazės baltymų. Kiekvienas šių veiksnių

skatina akmenų susiformavimą inkstuose. Androgenų kaip inkstų akmenligės veiksnio įvardinimas taip

pat svarbus skiriant gydymą pakaitine testosterono terapija. Geriau suprantant potencialiai ligą

sukeliančius veiksnius ir mechanizmus, galimas individualizuotas, į susirgimo patogenezinę grandį

veikiantis, pacientų gydymas.

Raktažodžiai: androgenai; androsteronas; dehidroepiandrosteronas; dihidrotestosteronas; inkstų

akmenligė; nefrolitiazė; urolitiazė; testosteronas.

Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592

185

1. ĮVADAS

Inkstų akmenligė yra ūmus susirgimas, su

kuriuos susiduria apie 12 proc. pasaulio

gyventojų (1,2). Tai yra liga, kuri dažnai

pasikartoja tam pačiam asmeniui. Negana to,

kad sergamumas inkstų akmenlige pasaulyje yra

didelis, jis dar ir auga, o tai siejama su mitybos

įpročių pasikeitimu, nutukimu ir klimato

atšilimu (1,3,4). Remiantis įvairiais

epidemiologiniais duomenimis, su šia būkle 2-4

kartus dažniau susiduria vidutinio amžiaus vyrai

nei moterys (1). Maždaug šeštame gyvenimo

dešimtmetyje testosterono koncentracija

kraujyje pradeda mažėti (5). Tuo pat metu

vyresnio amžiaus vyrų sergamumas inkstų

akmenlige mažėja ir nežymiai skiriasi nuo

moterų (1). Remiantis šiais epidemiologiniais

duomenimis, kyla hipotezė, kad inkstų

konkrementų susidarymui įtakos turėti gali

lytiniai hormonai ir jų koncentracija organizme.

Patvirtinimas, kad testosteronas yra potencialus

akmenligės išsivystymo veiksnys, padėtų

įvertinti visus galimus privalumus ir trūkumus,

skiriant gydymą pakaitine testosterono terapija.

Suprantant vieną iš inkstų akmenligės

patogenezės grandžių, galima vykdyti specifinę

profilaktiką ir ieškoti naujų gydymo galimybių.

Kadangi šia tema nėra pakankamai aiškios ir

vieningos nuomonės bei ją patvirtinančių

tyrimų, šiuo darbu norėčiau apžvelgti ir

apibendrinti esamą informaciją. Nagrinėsiu

koreliacijas tarp testosterono koncentracijos ir

sergamumo inkstų akmenlige, galimas šios ligos

patogenezės grandis, kurias paveikia

testosteronas, ir tyrimus, kurie aprašo galimą

specifinį gydymą.

2. LITERATŪROS PAIEŠKOS BŪDAS

Literatūros paieška atlikta trimis kalbomis:

lietuvių, anglų ir vokiečių. Pasitelkus MeSH

(Medical subject heading) sistemą atlikta

paieška PubMed duomenų bazėje,

kombinuojant urolitiazę ir jos sinonimus su

testosteronu ir jo sinonimais. Taip pat

informacijos buvo ieškota naudojant

rekomenduotą PICO paieškos strategiją

Cochrane duomenų bazėje ir paieškos sistemoje,

kuri apjungia kelias duomenų bazes vienu metu:

www.tripdatabase.com.

3. KLINIKINIS LIGOS APRAŠYMAS

3.1. Inkstų akmenligė

Inkstų akmenligė dar vadinama urolitiaze arba

nefrolitiaze. Tai liga, kurios metu šlapime

ištirpusios medžiagos precipituoja ir

kristalizuojasi, taip suformuodamos

konkrementus bet kurioje šlapimo takų vietoje

nuo inkstų geldelių iki šlaplės. Priklausomai

nuo precipituojančios medžiagos, gali susidaryti

skirtingų rūšių akmenys. Dažniausiai nustatomi

šlapimo organų sistemos akmenys yra sudaryti

iš kalcio oksalatų, rečiau- šlapimo rūgšties, taip

pat gali būti struvitiniai, kalcio fosfatiniai ir

cistininiai.

Rizikos faktoriai daro įtaką formuojamų

akmenų sandarai. Kalcio oksalatinių akmenų

susiformavimą skatina nepakankamas skysčių

vartojimas, daug kalcio, oksalatų ir mažai kalio

turintis maistas, didelis gyvulinės kilmės

baltymų vartojimas, hiperkalciurija, aukšta

šlapimo oksalatų koncentracija bei žema

šlapimo citrato koncentracija. Šlapimo rūgšties

akmenys formuojasi esant pastoviai žemam

šlapimo pH<5,5. Tam įtakos gali turėti tokie

susirgimai kaip podagra, diabetas, lėtinis

viduriavimas arba nutukimas. Struvitiniai

akmenys susidaro dėl šlapimo takų infekcijos,

kurią sukėlė ureazę gaminančios bakterijos. Šios

Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592

186

bakterijos padidina šlapimo pH, todėl atsiranda

sąlygos magnio amonio fosfato precipitacijai, iš

kurio sudaryti struvitiniai akmenys. Cistininiai

akmenys susiformuoja esant cistinurijai-

genetinei ligai, kurios metu per didelis cistino

kiekis išskiriamas šlapime.

Inkstų akmenligė gali būti besimptomė, kai

maži konkrementai pasišalina patys arba

aptinkami atsitiktinai atliekant ultragarsinius

tyrimus. Tačiau akmeniui užkimšus šlapimo

takus pasireiškia staigiu kolikos tipo skausmu

juosmenyje, kuris gali įradijuoti į sėklides,

kapšelį, lytines lūpas, taip pat dažnai kartu būna

ir hematurija. Esant abipusei obstrukcijai arba

turint tik vieną inkstą gali kilti ūmus inkstų

pažeidimas, lemiantis anuriją.

Laboratoriniuose tyrimuose galima matyti

inkstų pažeidimą indikuojančių rodiklių, t.y.

serumo kreatinino, šlapalo padidėjimą. Tam

tikrų kraujo serumo elementų, pvz. bikarbonato,

kalio, kalcio ar šlapimo rūgšties pokyčiai gali

leisti įtarti tam tikrą konkrementų sudėtį.

Šlapimo tyrimas padeda nustatyti šlapimo takų

infekciją ir hematuriją. Tačiau dažniausiai ši

liga diagnozuojama pilvo ir dubens

kompiuterine tomografija arba ultragarsu.

Inkstų akmenligės gydymas priklauso nuo

obstrukcijos vietos, akmens dydžio ir jo

sudėties. Maži nekomplikuoti akmenys

dažniausiai gydomi konservatyviai skiriant

analgetikus ir skysčius. Esant didesniam

akmeniui, arba jo užstrigimui anatominio

šlapimo takų susiaurėjimo vietoje, pirmo

pasirinkimo gydymas yra ekstrakorporinė

litotripsija arba ureterorenoskopija. Kai dėl

akmens dydžio ar kitų priežasčių pirmos eilės

gydymo būdai neveiksmingi, akmuo

pašalinamas perkutanine nefrolitotomija.

Pati veiksmingiausia inkstų akmenligės

profilaktika yra didesnis skysčių vartojimas,

siekiant, kad paros diurezė būtų bent 2 litrai.

Kitos priemonės, kurios gali padidinti citrato

koncentraciją yra: mažesnis druskos, mėsos arba

paukštienos, oksalatų turinčių produktų

vartojimas ir gausesnis daržovių ir vaisių

vartojimas. Pašalintus akmenis yra

rekomenduojama tirti norint sužinoti jų sudėtį.

Remiantis konkrementų struktūra galima

specifinė inkstų akmenligės profilaktika (6).

3.2. Testosterono fiziologija

Pirminis vyriškas hormonas testosteronas yra

androgenas (andro- vyras, -gen- gaminantis).

Taigi testosteronas skatina vyriškų bruožų,

antrinių lytinių požymių vystymąsi.

Testosterono poveikis stebimas jau vaisiaus

stadijoje. Septintąją vaisiaus vystymosi savaitę

genai esantys Y chromosomoje pradeda skatinti

sėklidžių vystymąsi. Pastarosioms

susiformavus, jos pradeda gaminti testosteroną,

kuris skatina vyriškos urogenitalinės sistemos

formavimąsi. Vaisiaus kiaušidės taip pat

sekretuoja testosteroną, tik daug mažesnį jo

kiekį. Testosterono koncentracijos skirtumai

lemia skirtingą vyriškos ir moteriškos lyties

vystymąsi.

Paauglystėje pagumburio-hipofizės ašis tampa

esmine reguliacine grandimi gonadų funkcijos ir

testosterono koncentracijos reguliavime.

Pagumburis sekretuoja gonadotropiną

atpalaiduojantį hormoną (GnRH), kuris

stimuliuodamas hipofizės priekinę skiltį skatina

liuteinizuojančio hormono (LH) ir folikulus

stimuliuojančio hormono (FSH) išsyrimą.

Pastarieji du hormonai patekę į kraują pasiekia

gonadas. Gonadose esančios Leidigo ląstelės,

stimuliuojamos liuteinizuojančio hormono,

cholesterolį verčia testosteronu. Svarbios

tarpinės molekulės yra dehidroepiandrosteronas,

kuris virsta androstenedionu. Sėklidės 17β-

hidroksisteroiddehidrogenazės pagalba

androstenedioną verčia i testosteroną.

Didžioji testosterono dalis kraujyje yra

susijungusi su kraujo plazmos baltymais

Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592

187

albuminais ir lytinius hormonus sujungiančiais

baltymais. Kai kuriuose audiniuose

testosteronas gali tiesiogiai paveikti ląsteles, bet

dažniausiai veikiamas fermento 5ɑ-reduktazės

yra verčiamas į dihidrotestosteroną.

Testosteronas ir dihidrotestosteronas jungiasi

prie ląstelės paviršiaus receptorių taip

inicijuodamas įvairių baltymų ekspresiją.

Testosteronas yra atsakingas už lytinį

vystymąsi: varpos, sėklidžių ir libido

padidėjimą; vyrišką plaukuotumą, gerklų ir

balso stygų pokyčius. Testosteronas taip pat turi

anabolinį efektą, tai vienas iš hormonų,

lemiančių augimo šuolį paauglystėje veikdamas

kaulų epifizinę plokštelę, taip pat skatina ir jos

sukaulėjimą suaugus. Kiti anaboliniai efektai

apima raumeningų kojų, rankų, plačių pečių

vystymąsi. Testosteronas stimuliuoja

eritropoezę, todėl vyriškos lyties atstovai turi

didesnį eritrocitų skaičių.

Testosterono koncentracija yra reguliuojama

neigiamu grįžtamuoju ryšiu per pagumburio-

hipofizės sistemą. Senstant testosterono

koncentracija mažėja, todėl atsiranda priešingų

efektų, t.y. sėklidžių ir varpos sumažėjimas,

mažėja kaulų mineralų tankis, raumeninė masė,

didėja riebalinė masė, silpnėja eritropoezė,

išsivysto anemija, irzlumas, silpnėja dėmesio

koncentracija.

Testosterono pakaitinė terapija atrodytų kaip

lengvas sprendimo būdas, bet nepakankamas

tyrimų skaičius neleidžia įvertinti naudos ir

rizikos, kylančios vartojant testosteroną.

Nepaisant to, kad didžioji dalis testosterono yra

gaminama sėklidžių, prie androgenų sintezės

prisideda ir antinksčiai. Vyrų ir moterų

organizme antinksčių žievės tinklinės zonos

ląstelės sintetina androgenus,

dehidroepiandrosteroną, androstenedioną.

Moterims šie hormonai reikalingi normalios

kiaušidžių ir seksualinės funkcijos, kaulų

mineralų tankio palaikymui. (7)

4. LIGOS MECHANIZMAI IR

PATOLOGIJA

4.1. Testosteronas asocijuojamas su didesniu

sergamumu inkstų akmenlige

Pirmąjį kartą kohortiniame tyrime sąsaja tarp

testosterono ir inkstų akmenligės buvo aprašyta

lenkų endokrinologijos žurnale 1993 metais.

Tiriant 14 sveikų ir 26 urolitiaze sergančių vyrų

lytinių hormonų koncentracijas, buvo pastebėta

koreliacija tarp testosterono ir inkstų

akmenligės. Šia liga sergančių asmenų grupėje

buvo didesnė ne tik testosterono, bet ir

estradiolio bei folikulus stimuliuojančio

hormono koncentracija kraujyje (8).

Dar keliuose vėlesniuose tyrimuose, kuriuose

ieškota sąsajos tarp inkstų akmenligės ir

androgenų, buvo aprašytas toks pat

dėsningumas: vyrai, kurie serga šia liga, turi

didesnę testosterono koncentraciją kraujyje,

lyginant su sveikais asmenimis (8–14). Nors

visus šiuos tyrimus jungia vyrų androgenų ir

inkstų akmenligės ryšys, kiekvienas jų tirdamas

šią sąsają, tyrė ir aprašė papildomus studijoje

dalyvavusių asmenų duomenis. Ši papildoma

informacija gali padėti suprasti, ar testosteronas

yra tiesioginis šios patologijos sukėlėjas.

E. Yucel ir kt. analizavo Jungtinių Amerikos

Valstijų nacionalinės sveikatos ir mitybos

duomenų bazės informaciją. Tyrimas vertino

žemo testosterono lygio ir akmenligės sąsają.

Taip pat buvo ieškota, ar akmenų susidarymui

turi įtakos gretutinės ligos, amžius ir rasė.

Šiame skerspjūvio tyrime buvo naudoti

duomenys iš 2011-2012 metų nacionalinės

sveikatos ir mitybos tyrimų centro duomenų

bazės. Į tyrimą įtraukti vyrai buvo vyresni nei

20 metų, testosterono koncentracija laikyta

Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592

188

maža, jei jo koncentracija ≤3 ng/mL. Tyrimas

teigia, kad vyrai su žemu testosterono lygiu

turėjo 41% mažesnę tikimybę sirgti inkstų

akmenlige. Suskirsčius žmones pagal nutukimą,

pastebėta, jog nutukę ir žemą testosterono lygį

turintys asmenys turėjo 59% mažesnę

akmenligės tikimybę. Vyrai su žemu

testosterono lygiu ir didelio tankio lipoproteinų

(DTL) koncentracija ≥40 mg/dL turi 40%

mažesnę inkstų akmenligės tikimybę, o su maža

testosterono koncentracija ir nesergantys

cukriniu diabetu- 39% mažesnį sergamumą šia

liga (9). Šis straipsnis 2020 metų kovą buvo

atšauktas, nes to paprašė pirmasis straipsnio

autorius, argumentuodamas, kad naudotoje

duomenų bazėje dominuoja tam tikros

populiacijų grupės ir autoriai pasirinko

netinkamus atrankos kriterijus imčiai

suformuoti, todėl gauti rezultatai gali būti

šališki. Šiems argumentams likę autoriai

prieštaraudami teigė, kad tai buvo skuboti

pirmojo autoriaus veiksmai ir prieš tai minėtų

klaidų nėra. Nepaisant to, straipsnis buvo

atšauktas su pasiūlymu jį publikuoti kituose

žurnaluose. Šio tyrimo rezultatai ne tik

atskleidžia, kad maža testosterono koncentracija

koreliuoja su mažesne inkstų akmenligės

tikimybe, bet jei asmuo turi gretutinę ligą, kaip

nutukimas, ši tikimybė sumažėja dar labiau. Tai

būtų galima paaiškinti išsivystančiu antriniu

hipogonadizmu, kurį sukėlė nutukimas. Tai yra

įdomu, nes kitų autorių duomenimis, nutukimas

yra siejamas su didesniu inkstų akmenligės

sergamumu (15).

UroToday žurnale publikuoto tyrimo metu buvo

matuojama bendra ir laisvo testosterono,

parathormono, kalcio rūgšties, šlapimo rūgšties

koncentracijos. Vertinama akmenų kompozicija,

24 valandų oksalatų, šlapimo rūgšties ir kalcio

koncentracijos šlapime. Tyrime dalyvavo 87

pacientai, kurių 46 yra turėję inkstų akmenligę

ir 39 neturėję. Buvo pastebėta, kad pacientai,

kurie buvo linkę akmenų susiformavimui, turėjo

aukštesnę laisvo ir bendro testosterono

koncentraciją, 24 valandų šlapimo oksalatų

kiekius. Stebima teigiama koreliacija tarp

šlapimo oksalatų kiekio ir laisvo testosterono

koncentracijos bei silpnai teigiama tarp šlapimo

oksalatų ir bendrojo testosterono koncentracijos

(10). Testosterono ir kalcio oksalatų

monohidrato sąsaja buvo aprašyta ir keliose

kitose studijose (10,14,16–19).

Kadangi inkstų akmenlige vyrai serga tris kartus

dažniau nei moterys, o sergamumas mažėja

didėjant pacientų amžiui ir mažėjant androgenų

lygiui, buvo atlikti du atskiri tyrimai, kurie

lygino pacientų ir kontrolinės grupės ne tik

androgenų, bet ir estrogenų koncentracijas. Tai

buvo atvejo kontrolės studijos. Pirmoje

dalyvavo 108, antroje 86 pacientai. Visiems

tyrimo dalyviams buvo ištirta laisvo

testosterono, bendro serumo testosterono,

dihidrotestosterono ir estradiolio koncentracija,

ieškoma sąsajos su inkstų akmenlige. Studijų

duomenimis laisvojo testosterono ir

dihidrotestosterono koncentracija buvo didesnė

tarp vyrų su inkstų akmenligės anamneze ir

skyrėsi statistiškai reikšmingai. Kaip matome

žemiau pateiktose 1 ir 2 lentelėse, vyrų

sergančių inkstų akmenlige kraujo tyrimuose

taip pat buvo padidėjusi bendrojo

testostosterono ir estradiolio koncentracija.

Taigi, pagal šiuos tyrimus negalima teigti, kad

estrogenai apsaugotų nuo akmenų formavimosi

(11,12). Amžius ir kūno masės indeksas

neturėjo statistiškai reikšmingos įtakos akmenų

susiformavimui (11).

Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592

189

Lentelė Nr. 1 Rezultatų palyginimas tarp tiriamosios ir kontrolinės grupės (11).

Kintamieji

Grupės

P

Kontrolinė (n=30)

Pacientų (n=78)

Amžius

42,44±4,32

44,60±3,96

1,65

Kūno masės indeksas

26,00±2,88

24,30±3,26

6,23

Bendra testosterono koncentracija (ng/dl)

4,36±2,20

5,52±3,96

0,02

Laisvo testosterono koncentracija (ng/dl)

5,82±1,09

6,35±3,06

0,06

Dihidrotestosteronas (pg/ml)

300,10±2,30

419,23±7,82

0,03

Estradiolis (pg/ml)

22,43±9,66

30,69±6,35

0,12

Lentelė Nr. 2. Rezultatų palyginimas tarp tiriamosios ir kontrolinės grupės (12).

Kintamieji

Grupės

P

Kontrolinė (n=46)

Pacientų (n=40)

Testosteronas (ng/dl)

2,41±1,06

3,30±2,50

0,03

Laisvo testosterono koncentracija (pg/ml)

3,43±1,10

4,59±3,82

0,05

Dihidrotestosteronas (pg/ml)

200,60±86,10

270,0±206,80

0,04

Estradiolis (pg/ml)

28,03±22,50

53,40±22,60

0

Lytinius hormonus sujungiantis globulinas (nmol/l)

28,64±10,36

46,6±18,50

0

Li ir kt. tirdami koreliaciją tarp testosterono ir

inkstų akmenligės taip pat inkstų bioptate

imunohistocheminiu būdu tyrė androgenų

receptorių skaičių bei analizavo konkrementų

sudėtį.

Lyginant testosterono koncentracijas tarp

pacientų ir sveikų asmenų, rezultatai skyrėsi

statistiškai reikšmingai. Pacientų bendrojo ir

laisvojo testosterono koncentracijos atitinkamai

buvo 13.29±4.79 ng/ml ir 63.23±28.58 pg/ml, o

sveikų asmenų 7.30±0.82 ng/ml ir 35.59±24.91

pg/ml. Imunohistochemiškai tirtame bioptate

rastas padidėjęs androgeninių receptorių

skaičius. Didžiausias androgenų receptorių

skaičius buvo pastebėtas inkstų distalinių

kanalėlių epitelio ląstelių branduoliuose (13).

2010 metais Shakhssalim ir kt. atliktame

žmonių kohortiniame tyrime greta testosterono

tyrė ir vitamino D, parathormono, kalcitonino ir

estradiolio koncentracijas bei atliko šlapimo

tyrimus. Šios studijos duomenimis vit. D3 yra

siejamas su didesne fosforo ir kalcio ekskrecija

šlapime. Aukštesnės testosterono koncentracijos

buvo siejamos su didesniu oksalatų ir šlapimo

rūgšties išskyrimu. (14)

4.2. Testosteronas asocijuojamas su mažesniu

sergamumu inkstų akmenlige

Nors daugelis tyrimų androgenus aprašo kaip

inkstų akmenligę sukeliantį faktorių, galime

rasti tam prieštaraujančių autorių. Turkijoje

atliktame prospektyviniame tyrime buvo

vertintas ryšys tarp testosterono koncentracijos,

metabolinio sindromo ir inkstų akmenligės.

Tyrime dalyvavo 513 vyrų, iš kurių 313

gyvenime yra turėję inkstų akmenų ir 200 vyrų

kontrolinė grupė. Tyrimas atskleidė, kad

urolitiazė yra dažnesnė vyrams su metaboliniu

sindromu ir žemu testosterono lygiu. Tačiau

buvo pastebėta, kad nors akmenų formavimuisi

Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592

190

testosteronas įtakos neturi, bet faktoriai, turintys

įtakos inkstų akmenligei, gali nulemti

testosterono koncentraciją (20).

1989 metais Pietų Afrikos Respublikoje

lyginant dvi panašaus amžiaus vyrų grupes,

inkstų akmenlige sergančiųjų pacientų grupėje

šlapimo testosterono koncentracija buvo

mažesnė ir skyrėsi statistiškai reikšmingai nuo

sveikų vyrų grupės. Taip pat buvo aptikta

tiesioginė koreliacija tarp urokinazės aktyvumo

ir šlapimo testosterono koncentracijos. (21)

Dar viena studija, kurioje androgenai

asocijuojami su mažesniu sergamumu inkstų

akmenlige, buvo atlikta Turkijoje. Atlikus

retrospektyvinį tyrimą, į kurį buvo įtraukta 200

vyrų su urolitiazės anamneze ir 168 be, buvo

vertinta sąsaja tarp androgeninės alopecijos,

testosterono ir inkstų akmenligės. Taip pat buvo

įvertinti pacientų antropometriniai duomenys.

Gautuose rezultatuose buvo pastebėta, kad vyrų

turinčių sunkią androgeninę alopeciją ir inkstų

akmenligės anamnezę serumo testosterono

koncentracija buvo žema. (22)

4.3. Testosteronas neturi įtakos sergamumui

inkstų akmenlige

Kadangi yra vienas kitam priešingų tyrimų,

kurie teigia, jog androgenų koncentracija yra

didesnė arba mažesnė inkstų akmenlige

sergančių asmenų grupėse, natūralu, kad

atsiranda ir duomenų, kad testosterono

koncentracija nekoreliuoja su urolitiaze. To

nepaneigia ir prieš tai jau aptartas tyrimas,

kuriame buvo pastebėta, kad pats testosteronas

neturi įtakos akmenų formavimuisi, bet

faktoriai, turintys įtakos inkstų akmenligei, taip

pat gali nulemti testosterono koncentraciją (20).

2015 metais endourologijos žurnale buvo

publikuotas straipsnis, kuris teigė, kad lytinių

hormonų koncentracija nenulemia inkstų

akmenligės dažnio skirtumo tarp lyčių. Darbo

tikslas buvo patikrinti, ar lytinių hormonų

koncentracija turi įtakos šiai ligai. Atliktas

retrospektyvinis tyrimas, kuriame naudoti

duomenys iš ilgalaikės kohortinės studijos,

kurios metu kas du metus buvo atlikti lytinių

hormonų, t.y., testosterono, estradiolio ir

laisvojo testosterono tyrimai ir klinikinis

dalyvių ištyrimas.

648 tyrime dalyvavusiems vyrams per

vidutiniškai 12,8 metų sekimo laikotarpį

išsivystė inkstų akmenligė. Iš jų 78,9 proc.

testosterono lygmuo buvo normos ribose.

Atliekant daugiamatę analizę, nebuvo rasta

statistiškai reikšmingos sąsajos tarp lytinių

hormonų ir akmenų susiformavimo, tačiau buvo

pastebėta aukštesnė testosterono bazinės

koncentracijos tendencija tarp inkstų akmenlige

sergančių pacientų (šansų santykis [OR] 1.29;

95% pasikliautinis intervalas [CI] 0.71, 2.33).

Tiriant laiką iki įvykio, nepastebėta sąsaja tarp

inkstų akmenligės ir lytinių hormonų

koncentracijos. (23) Reikėtų pabrėžti, kad

tyrimas rėmėsi vieno regiono populiacija, kurios

pagrindą sudarė europidų kilmės asmenys, visų

jų amžius buvo virš 40 metų.

Kadangi moterų akmenligės tikimybė šeštame

dešimtmetyje padidėja dėl natūralių hormoninių

pokyčių, Zhao ir kt. tyrė pomenopauzinio

amžiaus moterų serumo estradiolio ir

testosterono įtaką kalcio oksalatinių ir kitų

akmenų formavimuisi. Nors nebuvo rasta

koreliacijos su serumo testosterono

koncentracija, tačiau tyrime nustatyta, kad

didesnė estradiolio koncentracija

pomenopauziniame laikotarpyje saugo nuo

akmenligės (24).

4.4. Testosterono pakaitinė terapija didina

sergamumą inkstų akmenlige

Inkstų akmenų susidarymui įtakos turi ne tik

endogeniniai, bet ir egzogeniniai androgenai.

Būtent tokią sąsają McClintock ir kt. 2019

metais aprašė pasaulio urologijos žurnale.

Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592

191

Šiame kohortiniame tyrime buvo siekiama

išsiaiškinti ar hipogonadizmo gydymas

pakaitine testosterono terapija didina riziką

susirgti inkstų akmenlige. Į tyrimą įtraukti

26887 pacientai, kuriems buvo pradėta pakaitinė

testosterono terapija bei neturėjo inkstų akmenų

anamnezėje. Remiantis demografiniais

duomenimis, socioekonominiu statusu ir

gretutiniais susirgimais, atrinktos ir sudarytos

kohortos poros su asmenimis, kurie nesirgo

inkstų akmenlige. Buvo palygintas inkstų

akmenligės susirgimų skaičius per du metus tarp

pacientų, kurie buvo gydomi pakaitine

testosterono terapija ir ne. 659 pacientams

gaunantiems pakaitinę testosterono terapiją ir

482 kontrolinės kohortos pacientams susidarė

inkstų akmenys. Tarp šių dviejų kohortų

skirtumas buvo statistiškai reikšmingas

(p<0,0001). Taip pat buvo pastebėta, kad

konkrementų susidarymui įtakos gali turėti

pakaitinės testosterono terapijos vartojimo

būdas (lentelė 3). Statistiškai reikšmingą įtaką

akmenų susidarymui turi testosterono injekcijos

ir testosterono aplikacija ant odos, tačiau

testosterono implantai nebuvo siejami su

didesne inkstų akmenligės tikimybe. (25)

Lentelė Nr. 3. Pakaitinės testosterono terapijos vartojimo įtaka konkrementų susidarymui (25).

Testosterono pakaitinės

terapijos tipas

Terapiją gaunančių

pacientų skaičius

Pacientų su

akmenlige

skaičius

Inkstų akmenligės

išsivystymo procentas

p reikšmė

Implantas

167

9

5,39

0,27

Injekcija

4259

218

5,12

0,004

Aplikacija ant odos

18895

655

3,47

<0,0001

4.5. Androgenų deprivacijos terapijos įtaka

sergamumui inkstų akmenlige

Daugelio autorių nuomone didesnė testosterono

koncentracija kraujyje bei testosterono pakaitinė

terapija yra asocijuojama su inkstų akmenlige.

Remiantis šiuo požiūriu, antiandrogeninė

terapija turėtų sumažinti sergamumą šia liga.

Kita vertus, antiandrogeninė terapija sukelia

osteoporozę, taip padidindama kalcio

pašalinimą per inkstus ir konkrementų

susiformavimo riziką (26). Taip pat vienas iš

šios terapijos šalutinių efektų yra metabolinis

sindromas, kuris turi sąsajų su inkstų

akmenligės išsivystymu.

Pirmą kartą antiandrogeninės terapijos įtaka

aprašyta Berlyno Charite ligoninės gydytojų.

Pateikti trys klinikiniai atvejai. 32 seksualiniai

užpuolikai buvo gydyti GnRH agonistais-

antiandrogenine terapija. Trims iš jų išsivystė

inkstų akmenligė, o prieš tai osteopenija ir

osteoporozė. Todėl keliama hipotezė, kad tai

susiję su antiandrogenine terapija (27).

Androgenų deprivacijos terapija yra pagrindinis

išplitusio prostatos vėžio sisteminis gydymo

būdas (28). Ispanijoje atliktas atvejo kontrolės

tyrimas, kuriame vertintas inkstų akmenligės

dažnis tarp prostatos karcinoma sergančių

pacientų, kurie gydomi liuteinizuojantį hormoną

atpalaiduojančių hormonų (LHRH) analogais.

Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592

192

Po gydymo, kuris truko 4,4 metus, 12 iš 41

paciento, gaunančio androgenų deprivacijos

terapiją, ir 2 iš 44 pacientų, kuriems neskirtas

gydymas LHRH analogais, išsivystė inkstų

akmenligė. Šis skirtumas buvo statistiškai

reikšmingas, todėl teigta, kad antiandrogeninė

terapija padidina inkstų akmenų sisidarymo

riziką (29).

Kadangi pastarosios studijos imtis buvo maža ir

grupių amžius skyrėsi, Lin ir kt. Taivane atliko

didelės imties tyrimą. Naudojant Taivano

pacientų duomenų bazės duomenis, nuo 2001

iki 2013 metų buvo atliktas kohortinė studija,

norint išsiaiškinti androgenų deprivacijos

terapijos įtaką inkstų akmenligei. Į tyrimą buvo

įtraukti 903 prostatos karcinoma sergantys ir

antiandrogeninę terapiją gaunantys pacientai,

bei 1703 androgenų deprivacijos terapijos

negaunantys pacientai. Minimalus pacientų

sekimo laikas buvo 180 dienų. Pastebėta, kad

prostatos hiperplazija sergantiems pacientams,

gaunantiems androgenų deprivacijos terapiją,

rizika susirgti inkstų akmenlige buvo trečdaliu

mažesnė. Šiai sąsajai vizualizuoti buvo sudaryta

Kaplan Meier kreivė (pav. 1) (30).

Pav. Nr. 1. Inkstų akmenų susidarymo tikimybė vertinant androgenų deprivacijos terapiją (30).

Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592

193

4.6. Gyvūnų tyrimai: testosteronas didina,

estrogenai mažina sergamumą inkstų

akmenlige

Lytinių hormonų įtaka inkstų akmenų

susiformavimui taip pat buvo tirta ir keliose

eksperimentinėse studijose su gyvūnais. 1992

metais Lee ir kt., naudodami Sprague-Dawley

žiurkes, tyrė serumo testosterono įtaką inkstų

akmenligei, pastarają indukuodami

etilenglikoliu. Dalis žiurkių buvo sterilizuotos.

Šlapimo tyrimuose buvo pastebėta, kad

nekastruoti patinėliai išskyrė daugiau oksalatų

šlapime nei bet kurioje kitoje grupėje. Patinėlių

kastracija sumažino inkstų akmenų susidarymą

nuo 71,4 proc. iki 14.3 proc. Todėl buvo

suformuluota išvada, kad testosteronas turi

lemiamą vaidmenį šlapimo konkrementų

susidaryme (31).

Po ketverių metų Lee ir kt. publikavo dar vieną

eksperimentinę gyvūnų studiją. Tyrimas buvo

skirtas pagilinti sampratą apie testosterono ir

inkstų akmenligės ryšį. Tyrimas buvo vykdomas

su 9 grupėmis žiurkių. Dvi iš jų, t.y. viena

moteriškos lyties, kita vyriškos lyties buvo

kontrolinės grupės. Kitos septynios grupės

žiurkių buvo maitinamos litogenine dieta, t.y.

0,5 proc. etilenglikoliu. Tarp šių septynių grupių

grupių buvo dvi skirtingų lyčių žiurkių grupės,

dvi skirtingų lyčių žiurkių grupės buvo tik

kastruotos, dviem skirtingų lyčių kastruotoms

grupėms buvo implantuotas testosteronas ir

vienai moteriškos lyties nekastruotų žiurkių

grupei buvo implantuotas testosteronas.

Susiformavę inkstų depozitai buvo tiriami

infraraudonųjų spindulių spektrometru,

poliarizuojančiu mikroskopu ir skenuojančiu

elektroniniu mikroskopu. Taip pat tiriama

serumo kreatinino, testosterono ir elektrolitų

koncentracija, šlapimo tyrime oksalatai,

kreatininas ir citratai. Vyriškos lyties kastruotų

pelių grupėje, kuriems buvo leidžiamas

testosteronas oksalatinių akmenų formavimas

buvo 80 proc. didesnis, o tokios pat grupės

moteriškos lyties grupėje 40 proc. didesnis,

tačiau nekastruotų moteriškos lyties pelių

grupėje padidėjimas buvo tik 10 proc. Iš šių

rezultatų galima daryti prielaida, kad estrogenai

stabdo, o testosteronas skatina oksalatinių

akmenų formavimąsi šlapime (16). 1999 metais

Amerikoje Fan ir kt. atlikdami panašų tyrimą

šias išvadas dar kartą patvirtino (19).

2010 metais Japonijoje buvo vykdytas panašus

tyrimas su žiurkėmis, kurios suskirstytos į

grupes: normalių patinėlių, kastruotų patinėlių,

kastruotų patinėlių su testosterono implantu,

kastruotų patinėlių su estradiolio implantu,

normalių patelių, kastruotų patelių, kastruotų

patelių su testosterono implantu. Nuo 10

savaičių amžiaus žiurkės girdytos 0,5proc.

etilenglikoliu ir vit. D. Ištirti inkstų suformuoti

kristalai, oksidacinis stresas, tikrintas

endogeninių oksalatų metabolizmas ir

antioksidantų fermentai, naudojant PGR

tyrimus. Padidėjęs kristalų išskyrimas šlapime

pastebėtas nekastruotų patinėlių ir kastruotų

patinėlių su testosterono implantais grupėse.

Sumažėjęs kristalų išskyrimas šlapime

pastebėtas nekastruotų patelių ir kastruotų

patinėliu su estradiolio implantais grupėse.

Šiuos rezultatus puikiai atspindi grafikas (pav.

2) (32).

Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592

194

Pav. Nr. 2. Šlapimo oksalatų ekskrecija. EG- etilenglikolis, M- patinėliai, F- patelės, ORX,OVX-

kastracija, T- testosterono terapija, E2- estradiolio terapija (32).

5. PATOGENEZĖ

5.1. Androgenų poveikis į inkstų akmenligės

patogenezės grandis gyvūnų tyrimuose

Visi anksčiau aprašyti tyrimai nagrinėja

skirtingų organizmo terpių hormonų lygio

koncentracijų sąsają su inkstų akmenlige arba

šlapimo sudėtimi. Deja, nei vienas iš jų

neatsako į klausimą, kaip androgenai paveikia

inkstų ląsteles. Nagrinėjant literatūros šaltinius,

kurių rezultatai vienas kitam prieštarauja,

negalima tvirtai teigti, kad būtent testosteronas,

o ne gretutiniai veiksniai skatina litogeninių

medžiagų precipitaciją. Norint atsakyti į

klausimą ar vyriški lytiniai hormonai sukelia

inkstų akmenligę, reikia tirti patogenezės

mechanizmus, kurie sukelia pokyčius inkstų

ląstelėse.

Pirmieji tai bandė padaryti Japonijos gydytojai,

kurie eksperimentinės urolitiazės būdu tyrė

lytinių hormonų įtaką inkstų osteopontino

ekspresijai ir litogeninių šlapimo komponentų

susidarymui (17).

Osteopontinas- tai rūgštinis fosfoproteinas,

kuris dalyvauja ekstraceliulinio matrikso

mineralizacijos reguliavime kauluose ir dantyse.

Tačiau šalia šios pagrindinės savo funkcijos, yra

manoma, kad osteopontinas yra natūralus

ektopinės kalcifikacijos inhibitorius. Padidėjusi

osteopontino koncentracija randama ektopinės

patologinės kalcifikacijos paveiktuose

audiniuose, pvz. inkstuose sergant akmenlige,

kalcifikuotose kraujagyslėse. In vivo ir in vitro

studijose buvo pastebėta, kad osteopontinas ne

tik inhibuoja kalcifikaciją, bet ir inicijuoja

ektopinių kalcifikatų tirpdymą. Tai padaro

monocitinėse ląsetelėse indukuodamas

karboanhidrazę-II , blokuodamas

hidroksiapatito kristalų augimą ir rūgštindamas

ekstraląstelinę terpę (33).

Tyrimas buvo atliekamas su Sprague-Dawley

žiurkėmis. Buvo sudarytos tokios žiurkių

grupės: patinėlių grupė; kastruotų patinėlių;

patinėlių, kurie 2 savaites gavo 0,75 proc.

Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592

195

etilenglikolio gydymą; kastruotų patinėlių, kurie

2 savaites gavo 0,75 proc. etilenglikolio

gydymą; patelių grupė; kastruotų patelių;

patelių, kurios 2 savaites gavo 0,75 proc.

etilenglikolio gydymą; kastruotų patelių, kurios

2 savaites gavo 0,75 proc. etilenglikolio

gydymą. Buvo tiriama šlapime esančių

litogeninių medžiagų, elektrolitų, kreatinino

koncentracija. Northern-blot tyrimo pagalba

vertinta inkstų osteopontino ekspresija. Susidarę

šlapimo konkrementai vertinti mikroskopu.

Gauti rezultatai ir padarytos išvados, kad

testosteronas supresuodamas ostoepontino

ekspresiją inkstuose padidina oksalatų

pašalinimą su šlapimu ir taip skatina akmenų

formavimąsi. Estrogenai inhibuoja oksalatinių

akmenų formavimąsi padidindami osteopontino

ekspresiją (17).

Etilenglikolis yra metabolizuojamas kepenyse

iki oksalato, kuris yra vienas iš pagrindinių

inkstų akmenis sudarančių komponentų.

Žinodami, kad hiperoksalurija sukelia

akmenligę, Nishijima ir kt. tyrė oksalatų

metabolizmą. Kadangi dehidroepiandrosteronas

skatina kepenų ląstelių proliferaciją buvo ištirtas

jo poveikis oksalatų metabolizmui. Gauti

rezultatai atskleidė, kad

dehidroepiandrosteronas sukėlia hiperoksaluriją

ir hepatocių proliferaciją etilenglikoliu

paveiktose pelėse. Androgenais paveiktose

pelėse buvo pastebėtas didesnis glioksalato

reduktazės ir glioksalato aminotransferazės

aktyvumas, bet glikolato oksidazės aktyvumas

buvo šiek tiek sumažėjęs. Tačiau šis fermentų

pokytis, anot autorių, negali būti vienintelė

padidėjusios oksalatų ekskrecijos šlapime

priežastis (34).

Šiame darbe anksčiau minėtame tyrime aprašyta

lytinių hormonų įtaka oksidaciniam stresui

inkstų ląstelėse ir glikolato oksidazės, t.y. vieno

iš pagindinų su oksalatų metabolizmų susijusio

fermento, ekspresijai. Žiurkių grupėse, kuriose

buvo stebimas padidėjęs šlapimo konkrementų

kaupimas, aptiktas didesnis oksidacinis stresas

ir glikolato oksidazės mRNR ekspresija. Tačiau

pastebima, kad estradiolis sukėlė

antioksidacinių medžiagų koncentracijos

padidėjimą, taip, tikėtina, sumažindamas

oksalatinių akmenų susiformavimą (32).

Kitas ligenezės procese labai svarbus elementas

yra kalcis. Kadangi kalcis yra litotropinis

elementas, didesnė jo koncentracija šlapime yra

vienas iš pagrindinių inkstų akmenligės rizikos

veiksnių (35).

Iš šlapimo į kraują kalcis gali patekti dviem

būdais. Pirmasis- pasyvios difuzijos būdas per

tarpląstelinius tarpus. Antrasis- aktyvaus

transporto būdas. Į epitelines ląsteles kalcis (Ca)

patenka per Ca

2+

jonams selektyvų kanalą

TRVP5 (transient receptor potential vanilloid

subtype 5). Tada surištas su kalbindinu D

28K

transportuojamas į apatinį ląstelės polių, kur

plazmos membranos ATP-azė ir Na

+

/Ca

2+

keitiklis išmeta už inkstų kanalėlių spidžio ribų.

(36)

Atliekant tyrimą su pelėmis, buvo pastebėta,

kad patinėlių šlapime yra išskiriama didesnė

kalcio koncentracija, o kalcio transporterių

inkstuose yra mažiau nei patelių. Androgenų

koncentracijos sumažėjimas didina transporterių

TVRP5 ir kalbindino D

28K

ekspresiją inkstų

epitelinėse ląstelėse. Testosterono terapija

padidina šių baltymų kiekį inkstų kanalėlių

epitelyje. Tai atsispindi grafike (pav. 3),

kuriame lyginama receptorių ekspresija tarp

nekastruotų, kastruotų ir kastruotų gaunančių

testosterono terapiją pelių grupių. Sumažėjus

kalcio transportinių baltymų, padidėja Ca

2+

koncentracija šlapime. Tai vaizduoja grafikas

(pav. 4), kuriame lyginama Ca

2+

ekskrecija tarp

nekastruotų, kastruotų ir kastruotų gaunančių

testosterono terapija pelių grupių (37).

Transportiniai baltymai yra svarbūs nagrinėjant

testosterono įtaką akmenligei, nes testosteronas

Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592

196

mažina šių baltymų ekspresiją. Sumažėjus Ca

2+

jonus pernešančių baltymų, padidėja kalcio

koncentracija šlapime, o tai yra litotropinis

elementas, kuris skatina akmenų formavimąsi.

Pav. Nr. 3. Kalcio transporterių TVRP5 ir kalbindino D

28K

mRNR ekspresija inkstų epitelinėse ląstelėse.

Scham- placebo chirurgija, ORX- kastracija, T- testosterono terapija. *p<0,05 lyginant su Sham

operuota grupe; #p<0,05 lyginant su kastruota grupe (37).

Pav. Nr. 4. Kalcio ekskrecija šlapime. Scham- placebo chirurgija, ORX- kastracija, T- testosterono

terapija. *p<0,05 lyginant su Sham operuota grupe (37).

Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592

197

5.2. Androgenų poveikis į inkstų akmenligės

patogenezės grandis žmonių tyrimuose

Nors gyvūnų tyrimai yra patogūs tyrėjui, bet

kaip Alexander Pope rašė: ,,Tinkamas žmonijos

tyrimas yra žmogus”. Žiurkių tyrimų rezultatai

nebūtinai sutaps su žmonių. Todėl yra būtina

ieškoti patogenezinių mechanizmų žmonių

organizme (38).

1989 metais Pietų Afrikos Respublikoje

lygintos dvi panašaus amžiaus vyrų grupės,

inkstų akmenlige sergančiųjų pacientų grupėje

buvo aptikta tiesioginė koreliacija tarp

urokinazės aktyvumo ir šlapimo testosterono

koncentracijos (21). Urokinazė veikia

mukoproteinus šlapime, pvz. uromukoidą. Kuo

urokinazės mažiau, tuo daugiau uromukoidų

šlapime. Uromukoidai konkrementų

formavimesi dalyvauja kaip organinis

matriksas, ant kurio precipituoja mineralai.

Todėl galima teigti, kad urokinazė atlieka

svarbų vaidmenį inkstų akmenligės

patogenezėje (39). Kadangi atliktame tyrime

inkstų akmenligė buvo siejama su mažesne

šlapimo testosterono koncentracija, todėl

urokinazės ir testosterono tiesioginė koreliacija

šioje studijoje tam neprieštarauja ir tai

patvirtina.

95% testosterono kraujyje yra susijungę su

globulinais ir tik 1-2% yra laisvos formos (40).

Laisvas testosteronas difuzijos būdu patekęs į

ląstelę jungiasi su androgenų receptoriais. Todėl

androgenų receptoriai atlieka pagrindinį

vaidmenį androgenų signalo perdavimui.

Remiantis šiomis žiniomis, Kinijos

mokslininkai tyrė testosterono ir androgenų

receptorius sergant inkstų akmenlige. Inkstų

bioptate imunohistocheminiu būdu buvo rastas

didesnis androgenų receptorių skaičius vyrams,

sergantiems inkstų akmenlige, lyginant su

sveikais asmenimis. Daugiausiai šie receptoriai

buvo ekspresuojami distalinių inkstų kanalėlių

ląstelių branduoliuose. Mokslininkų teigimu,

padidėjusi testosterono koncentracija ir

androgenų receptorių ekspresija yra svarbūs

inkstų akmenligės patogenezėje (13).

Inkstų kanalėlių ląstelių pažeidimas yra vienas

iš faktorių, skatinančių konkrementų

susidarymą (41). Testosteronas, veikdamas

žmogaus inkstuose, skatina inkstų kanalėlių

apoptozę. Šią apoptozę testosteronas sukelia

aktyvuodamas kaspazę, padidinamas FasL ir

Fas (baltymų reguliuojančių natūralią ląstelių

žūtį) ekspresiją (42) bei veikdamas c-Jun amino

terminalo kinazę (43). Taigi androgenų

indukuota inkstų kanalėlių žūtis gali būti vienas

iš daugelio faktorių lemiančių inkstų akmenligę.

Svarbu paminėti, kad genetinis polinkis, kurį

sustiprina androgenai, taip pat gali lemti

mineralų precipitaciją inkstuose. Taivane

atliktame tyrime buvo vertintas ryšys tarp inkstų

akmenligės ir polimorfinio mikrosatelito (CAG)

pasikartojimų skaičių androgenų receptoriaus

geno pirmąjame egzone. Taip pat vertintas

timino/adenino (TA) pasikartojimų skaičius

estrogenų receptoriaus gene. Tyrime dalyvavo

149 urolitiaze sergantys ir 102 sveiki vyrai.

Polimerazinės grandinės reakcijos būdu buvo

nustatytas sekų pasikartojimo skaičius. Tada

buvo įvertinta CAG ir TA pasikartojančių sekų

sąsaja su kalcio oksalatinių akmenų susidarymu.

Gauti rezultatai atskleidė, kad 12 CAG sekų

pasikartojimas yra siejamas su mažesne inkstų

akmenligės rizika (p<0,05). TA skirtumas

nebuvo statistiškai reikšmingas. Taigi

androgenų receptorių polimorfizmas gali būti

asocijuojamas su inkstų akmenligės išsivystymu

(44).

Vitamino D receptoriaus genas yra

reguliuojamas androgenų receptoriaus geno, o

pastarojo ekspresija yra indukuojama

testosterono. (45). Kaip jau žinome, abu šie

genai yra siejami su inkstų akmenlige. Kadangi

androgenai, androgenų receptoriai, vitamino D

receptoriai yra glaudžiai susiję, šių receptorių

Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592

198

genų polimorfizmas yra svarbūs tiriant

patogenezinius inkstų akmenligės

mechanizmus. Indijoje atliktame tyrime buvo

vertintas vitamino D ir androgenų receptorių

genų polimorfizmas. Tyrimo rezultatai parodė,

kad vitamino D receptorių FokI ir TaqI

polimorfizmas yra svarbus inkstų akmenligės

žymuo bei dar kartą patvirtino, kad trumpas

CAG sekų pasikartojimas androgenų

receptoriaus gene taip pat siejamas su inkstų

akmenlige, o šių genų kombinacijos

paveiktiems individams yra 1,8 karto didesnė

tikimybė sirgti šia liga (46).

5.3. In vitro testosterono įtaka inkstų

akmenų susidarymui

Proteomika- mokslas, kuris tiria genomo

koduojamų baltymų funkciją ir struktūrą.

Pagrindinis tikslas yra išsiaiškinti baltymų

veikimo principus: kur ir kokių yra baltymų,

kaip jie veikia, baltymų tarpusavio sąveiką, kas

daro įtaką jų ekspresijai, kurioje organizmo

vietoje jie viekia, kokią įtaką daro medžiagų

apykaitai, fenotipui (47).

2016 metais Tailando mokslininkai proteomikos

žurnale publikavo straipsnį, kuriame buvo

įrodytas testosterono poveikis akmenų

susidarymui in vitro. Ši studija pirmoji

naudodama proteomikos metodą siekė atrasti

testosterono vaidmenį inkstų akmenų

susiformavimui. Inkstų kanalėlių ląstelės

septynias dienas buvo veikiamos testosteronu.

Visų pirma testosterono anabolinis efektas buvo

akivaizdus, nes androgenais paveiktų ląstelių

kultūrų skaičius buvo žymiai didesnis. Išskyrus

ir tiriant baltymus, buvo aptiktas devynių

baltymų koncentracijos padidėjimas. Naudojant

STRING programinę įrangą buvo nustatytas

baltymų tarpusavio ryšio centrinis mazgas: alfa-

enolazė, kurios buvimas vėliau patvirtintas

Western-Blot analizės tyrimu (pav. 5).

Imunofluorescenciniu metodu alfa-enolazė

lokalizuota ląstelės paviršiuje ir viduje. Šio

baltymo ekspresija pavaizduota paveiksle

apačioje (pav. 6). Funkcinės analizės

duomenimis, testosteronas turėjo įtakos alfa-

enolazės padidėjimui, kuris padidino kalcio

oksalato monohidrato kristalinių ląstelių

adheziją. Naudojant anti-alfa-enolazę, pavyko

sumažinti kalcio oksalato monohidrato

kristalinių ląstelių adheziją (18).

Kito tyrimo duomenimis alfa enolazė yra vienas

iš kalcio oksalato monohidrato (COM)

adhezijos baltymų, kurie prijungia COM

distalinių inkstų kanalėlių ląstelių apikaliniame

paviršiuje (48). Kadangi akmens susidarymui

reikalinga kristalų adhezija, augimas ir

agregacija, šis testosterono poveikis alfa

enolazės ekspresijai yra įrodymas, kad

androgenai skatina konkrementų susiformavimą

inkstuose.

Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592

199

Pav. Nr. 5. Testosteron o įtaka alfa-enolazės ekspresijai (Western-Blot analizė) (18).

Pav. Nr. 6. Testosterono poveikis alfa-enolazės ekspresijai (imuno fluorescencinis dažymas)(18).

Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592

200

6. GYDYMO METODAI

Androgenų, kaip rizikos veiksnio urolitiazei,

identifikavimas yra pagrindas patogenezės

mechanizmams tirti. Nustačius ligos

išsivystomo procesus, galimas ne tik į ligą

orientuotas gydymas, bet ir specifinė

profilaktika, sergant recidyvuojančia inkstų

akmenlige.

Finasteridas yra vienas iš antiandrogeninės

terapijos medikamentų, kuris inhibuoja 5 alfa-

reduktazę, todėl testosteronas nėra

metabolizuojamas į aktyvų dihidrotestosteroną.

Nieko keisto, kad pirmieji tyrimai veikiantys šią

patogenezės grandį buvo atlikti su būtent šiuo

preparatu.

Pirmoji studija panaudojusi finasteridą buvo

atlikta 1998 metais. Tyrime buvo aprašytas

kastracijos ir finasterido poveikis oksalatų

ekskrecijai laboratorinėse žiurkėse. Jos buvo

padalintos į grupes (kastruotos ir nekastruotos,

su ir be testosterono implantų, gydytos

finasteridu ir negydytos). Visos, išskyrus

kontrolinę grupę, gavo etilenglikolio. Buvo

pastebėta, kad pelių grupės, kurios buvo

nekastruotos arba su testosterono implantu ir

negavo finasterido gydymo, išskyrė ženkliai

daugiau oksalatų šlapime. Todėl gauta išvada,

kad oksalatų išskyrimas sumažėja peles

kastravus arba jas paveikus finasteridu, o

kristalų iškyrimo padidėjimas yra siejamas su

dihidrotestosterono poveikiu (49).

Kitoje publikacijoje buvo aprašytas tyrimas,

kuriame ląstelių kultūras veikiant testosteronu,

su ar be finasterido gydymo, buvo vertinamas

galimas šio preparato efektas kalcio oksalato

monohidrato akmenų susidarymui. Visų lastelių

kultūrose, jas veikiant testosteronu, padaugėjo

alfa-enolazės tiek ant ląstelės paviršiaus, tiek jos

viduje. Taip pat padaugėjo COM kristalų

adhezija prie ląstelių paviršiaus. Paveikus šias

inkstų ląsteles finasteridu, testorono indukuota

akmenų adhezija ir alfa-enolazės ekspresija

buvo visai panaikinta. Todėl galima daryti

išvadą, kad gydymas finasteridu, naudojamas

testosterono indukuotų susirgimų gydymui, gali

būti naudingas apsaugant nuo testosterono

indukuotos inkstų akmenligės (50).

Oksidacinis stresas yra vienas iš mechanizmų,

kaip testosteronas sukelia inkstų akmenligę,

todėl Naghii ir kt. mokslininkai iš Irano tyrė

antioksidantų terapijos apsauginį poveikį inkstų

akmenų susidarymo prevencijai žiurkėse. Šiame

tyrime urolitiazė buvo sukelta dirbtiniu būdu

etilenglikolio pagalba. Gautuose rezultatuose

buvo pastebėta, kad akmenų susidarymas buvo

statistiškai reikšmingai mažesnis tose pelių

grupėse, kurių mityba buvo papildyta

antioksidantais. Negana to, antioksidacines

medžiagas gavusių žiurkių kraujyje buvo

mažesnė testosterono koncentracija. Taip buvo

įrodytas naudingas antioksidantų poveikis

sergant inkstų akmenlige (51).

7. IŠVADOS

Literatūra, kurioje nagrinėjama androgenų ir

inkstų akmenligės sąsają, šiuo klausimu nėra

vieninga, todėl negalima tvirtai teigti, kad

testosteronas skatina ar slopina akmenų

susidarymą inkstuose. Vis dėlto daugiau ir

naujausi koreliaciniai tyrimai sieja inkstų

akmenligės rizikos padidėjimą su aukštesne

testosterono koncentracija. Šias išvadas taip pat

patvirtina tirti konkrementų susidarymo

patogenezės mechanizmai. Laisvas testosteronas

difunduoja į inkstų ląsteles, kur padidina

androgenų receptorių bei sumažina ostepontino

ekspresiją, padidina oksidacinį stresą bei kalcio

jonų ekskreciją šlapime, testosterono

paveiktame inkstų kanalėlių ląstelių pavišiuje

padaugėja alfa-enolazės baltymų. Kiekvienas

šių veiksnių skatina akmenų susiformavimą

inkstuose. Androgenų kaip galimo inkstų

akmenligės faktoriaus įvardijimas yra svarbus

Journal of Medical Sciences. May 25, 2020 - Volume 8 | Issue 17. Electronic-ISSN: 2345-0592

201

skiriant pakaitinę testosterono terapiją. Geriau

suprantant potencialiai ligą sukeliančius

veiksnius ir mechanizmus, galimas

individualizuotas paciento gydymas, kuris

veikia į susirgimo patogenezės grandį.

Atsisakymai: Autoriai neišsako jokių interesų

konfliktų. Finansavimas nebuvo gautas.

8. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Trinchieri A. Epidemiology of urolithiasis:

an update. Clin Cases Miner Bone Metab.

2008 m.;5(2):101–6.

2. Liu Y, Chen Y, Liao B, Luo D, Wang K, Li

H, ir kt. Epidemiology of urolithiasis in

Asia. Asian J Urol. 2018 m.

spalio;5(4):205–14.

3. Hesse A, Brändle E, Wilbert D, Köhrmann

K-U, Alken P. Study on the prevalence and

incidence of urolithiasis in Germany

comparing the years 1979 vs. 2000. Eur

Urol. 2003 m. gruodžio;44(6):709–13.

4. Raheem OA, Khandwala YS, Sur RL,

Ghani KR, Denstedt JD. Burden of

Urolithiasis: Trends in Prevalence,

Treatments, and Costs. Eur Urol Focus.

2017 m.;3(1):18–26.

5. Kaufman JM, Vermeulen A. The decline of

androgen levels in elderly men and its

clinical and therapeutic implications.

Endocr Rev. 2005 m. spalio;26(6):833–76.

6. Nephrolithiasis: Practice Essentials,

Background, Anatomy. 2020 m. vasario 28

d. [žiūrėta 2020 m. balandžio 16 d.];

Adresas:

https://emedicine.medscape.com/article/43

7096-overview

7. Nassar GN, Raudales F, Leslie SW.

Physiology, Testosterone. StatPearls

[Prieiga per internetą]. Treasure Island

(FL): StatPearls Publishing; 2020 [žiūrėta

2020 m. balandžio 17 d.]. Adresas:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5

26128/

8. Kuczera M, Kiersztejn M, Kokot F, Klin

M. [Behavior of sex hormone and

gonadotropin secretion in men with active

nephrolithiasis]. Endokrynol Pol. 1993

m.;44(4):539–47.

9. Yucel E, DeSantis S, Smith MA, Lopez

DS. Association between low-testosterone

and kidney stones in US men: The national

health and nutrition examination survey

2011–2012. Prev Med Rep. 2018 m.

balandžio 6 d.;10:248–53.

10. Nath SJ, Sarma D, Bagchi PK, Baruah SK,

Puthenveetil RT, Baruah SJ. The Role of

Serum Testosterone as a Lithogenic Factor

and Its Correlation with Stone and Urine

Composition Amongst Male Stone

Formers. UroToday Int J [Prieiga per

internetą]. 2013 m. [žiūrėta 2020 m. kovo

28 d.];06(03). Adresas:

http://www.urotoday.com/index.php?optio

n=com_content&Itemid=101&catid=1417

&id=61223&lang=en&view=article

11. Gupta K, Gill GS, Mahajan R. Possible

role of elevated serum testosterone in

pathogenesis of renal stone formation. Int J

Appl Basic Med Res. 2016 m.;6(4):241–4.

12. Naghii MR, Babaei M, Hedayati M.

Androgens involvement in the

pathogenesis of renal stones formation.

PloS One. 2014 m.;9(4):e93790.

13. Li J-Y, Zhou T, Gao X, Xu C, Sun Y, Peng

Y, ir kt. Testosterone and androgen

receptor in human nephrolithiasis. J Urol.

2010 m. gruodžio;184(6):2360–3.

14. Shakhssalim N, Gilani KR, Parvin M,

Torbati PM, Kashi AH, Azadvari M, ir kt.

An assessment of parathyroid hormone,

calcitonin, 1,25 (OH)2 vitamin D3,

estradiol and testosterone in men with