https://doi.org/10.53453/ms.2025.6.9
Chemotherapy-induced neutropenic fever: a comparative analysis
of prevention and treatment algorithms
Nojus Mūras
1
, Elita Drobužaitė
2
1
Lithuanian University of Health Sciences, Faculty of Medicine, Kaunas, Lithuania
2
Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas Clinics, Vascular surgery clinic, Kaunas, Lithuania
Abstract
Introduction. Chemotherapy-induced febrile neutropenia (FN) remains one of the most common and serious
complications in oncology patients. Due to its rapid clinical progression and associated mortality risk, FN requires
prompt management, and its treatment strategies are continuously evolving. Recent developments include the
integration of biologics, immunotherapy, and personalized risk assessment models into clinical practice.
Aim. To perform a comparative analysis of FN prevention and treatment algorithms, evaluating their
effectiveness, safety, real-world implementation, impact of innovative strategies, and economic considerations.
Methods. An extensive literature review was conducted using PubMed database. Included sources comprised
randomized controlled trials (RCTs), systematic reviews, meta-analyses, and international guidelines published
between 2015 and 2024. Keywords used: febrile neutropenia, chemotherapy, granulocyte-colony stimulating
factor (G-CSF), infection prevention, empirical therapy, oncology guidelines, biosimilars, artificial intelligence,
pharmacogenomics. A total of 60 sources were analyzed.
Results. G-CSF-based prophylaxis significantly reduces FN incidence, especially when biosimilar pegfilgrastim
agents are used, offering comparable efficacy at reduced cost. Broad-spectrum empirical antibiotic therapy
remains the cornerstone of treatment, although timely de-escalation helps lower toxicity and resistance risks.
Innovations such as pharmacogenetics and machine learning models enhance individualized risk prediction.
Variability exists among oncology guidelines regarding G-CSF application and risk stratification, and in clinical
practice, only ~60% of patients receive timely therapy..
Conclusions. Optimal FN management requires individualized risk assessment, prompt empirical therapy, G-
CSF-based prevention, and integration of innovative tools. Adherence to guidelines and advanced decision-
making models may significantly improve outcomes.
Keywords: febrile neutropenia, chemotherapy, G-CSF, antibiotics, oncology, biosimilars, artificial intelligence,
pharmacogenomics.
Journal of Medical Sciences. 4 Jun, 2025 - Volume 13 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
Medical Sciences 2025 Vol. 13 (4), p. 99-112, https://doi.org/10.53453/ms.2025.6.9
99
Chemoterapijos sukeltas neutropeninis karščiavimas: prevencijos
ir gydymo algoritmų palyginamoji analizė
Nojus Mūras
1
, Elita Drobužaitė
2
1
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos fakultetas, Kaunas, Lietuva
2
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Kauno klinikos, Kraujagyslių chirurgijos, Kaunas, Lietuva
Santrauka
Įvadas. Chemoterapijos sukeltas febrilinis neutropeninis sindromas (FN) išlieka viena dažniausių ir
pavojingiausių onkologinių pacientų komplikacijų. Dėl greitos klinikinės eigos ir mirtingumo rizikos FN
reikalauja skubių sprendimų, o jos valdymo strategijos nuolat tobulinamos. Pastaraisiais metais stebimi pokyčiai
susiję su biologinių preparatų, imunoterapijos bei personalizuotų rizikos vertinimo modelių integracija į klinikinę
praktiką.
Tyrimo tikslas. Atlikti FN prevencijos ir gydymo algoritmų lyginamąją analizę, įvertinant jų efektyvumą,
saugumą, taikymo praktiką, inovatyvių sprendimų poveikį ir ekonominius aspektus.
Metodai. Atlikta išplėstinė literatūros apžvalga naudojant „PubMed“ duomenų bazę. Įtraukti atsitiktinių imčių
klinikiniai tyrimai, sisteminės apžvalgos, metaanalizės ir gairių dokumentai, paskelbti nuo 2015 m. iki 2024 m.
Naudoti raktažodžiai: febrili neutropenija, chemoterapija, granulocitų kolonijas stimuliuojantys veiksniai (G-
CSF), infekcijų prevencija, empirinė terapija, onkologijos gairės, biopanašūs vaistai, dirbtinis intelektas,
farmakogenomika. Galutinė analizė apėmė 60 šaltinių.
Rezultatai. Profilaktika G-CSF preparatais žymiai sumažina FN dažnį, ypač kai taikomi biosimiliariniai
pegfilgrastimai, kurie pasižymi lygiaverčiu veiksmingumu ir mažesnėmis sąnaudomis. Empirinė plataus spektro
antibiotikų terapija išlieka gydymo ašimi, tačiau racionalus jos deeskalavimas sumažina toksinių komplikacijų ir
antimikrobinio atsparumo riziką. Inovacijos, tokios kaip farmakogenetika ir mašininio mokymosi modeliai, gerina
rizikos prognozavimą. Tarp onkologinių gairių pastebimi skirtumai dėl rizikos vertinimo ir G-CSF taikymo
praktikos, o realioje klinikoje tik apie 60 % pacientų gauna gydymą laiku..
Išvados. Optimalus FN valdymas reikalauja personalizuotos rizikos analizės, greitos empirinės terapijos, G-CSF
pagrįstos prevencijos bei modernių sprendimų integracijos. Tinkamas gairių taikymas kartu su inovatyviomis
priemonėmis gali reikšmingai sumažinti FN komplikacijų dažnį ir pagerinti pacientų išeitis
Raktažodžiai: febrilinė neutropenija, chemoterapija, G-CSF, antibiotikai, onkologija, biosimiliarai, dirbtinis
intelektas, farmakogenetika.
Journal of Medical Sciences. 4 Jun, 2025 - Volume 13 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
100
1. Įvadas
Febrilinė neutropenija (FN) yra viena
pavojingiausių ir dažniausių chemoterapijos
komplikacijų, galinti lemti sunkią infekciją, gydymo
nutraukimą bei neigiamą poveikį onkologinio
paciento išgyvenamumui. Ši būklė apibrėžiama kaip
kūno temperatūros pakilimas ≥38,3 °C arba
išsilaikantis ≥38,0 °C daugiau kaip valandą, esant
absoliučiam neutrofilų skaičiui <0,5 × 10⁹/l, arba kai
numanoma, kad jis sumažės iki šios ribos per
artimiausias 48 valandas [1]. Nors daugelis
chemoterapinių protokolų išlieka neatsiejami nuo
mielosupresijos, ypač hematologiniuose ir kai
kuriuose solidiniuose navikuose, FN išlieka dažna
priežastimi, dėl kurios pacientams tenka
hospitalizacija, o gydytojams – peržiūrėti gydymo
strategiją ar net mažinti chemoterapijos
intensyvumą [2,3]. Šios komplikacijos
neprognozuojamumas, greita eiga ir didelė
mirštamumo rizika verčia nuolat tobulinti
diagnostinius, prevencinius ir terapinius algoritmus.
FN valdymas yra kompleksinis procesas,
reikalaujantis glaudaus onkologų, infekcinių ligų
specialistų ir intensyvios terapijos gydytojų
bendradarbiavimo, ypač gydant pacientus, turinčius
sudėtingą imunologinį foną ar gretutines būkles [4].
Tinkama rizikos stratifikacija, savalaikė
antimikrobinė terapija bei granulocitų kolonijas
stimuliuojančių veiksnių taikymas reikšmingai
prisideda prie geresnių klinikinių baigčių, tačiau
skirtingų gairių siūlomi algoritmai neretai skiriasi, o
jų įgyvendinimas praktikoje priklauso nuo daugybės
veiksnių – nuo sveikatos sistemos išteklių iki
individualių gydytojo sprendimų [5].
Šiuolaikinė onkologija vis labiau krypsta
personalizuoto gydymo link, o FN prevencija ir
gydymas tampa vienu esminių komponentų siekiant
užtikrinti gydymo tęstinumą bei kokybę. Augantis
biosimiliarių preparatų prieinamumas, naujos kartos
antimikrobinės medžiagos, bei išmanūs sprendimų
palaikymo įrankiai (pvz., dirbtiniu intelektu (DI)
pagrįstos rizikos skaičiuoklės) keičia klasikinius
valdymo algoritmus. Todėl būtina nuolat peržiūrėti
esamus įrodymus bei lyginti skirtingus požiūrius į
FN valdymą, siekiant optimalios pacientų priežiūros
[6].
Šio straipsnio tikslas – atlikti chemoterapijos
sukeltos febrilinės neutropenijos prevencijos ir
gydymo algoritmų lyginamąją analizę, remiantis
naujausiomis klinikinėmis gairėmis, mokslinėmis
publikacijomis bei šiuolaikiniais praktiniais
sprendimais, orientuotais į gydytojus klinicistus,
dirbančius onkologijoje.
2. Rezultatai
Patofiziologija ir rizikos veiksniai
Chemoterapijos sukelta neutropenija yra tiesioginė
kaulų čiulpų hematopoetinių progenitorinių ląstelių
pažaidos pasekmė, tačiau klinikinė eiga ir rizika
susirgti febriline neutropenija priklauso nuo
kompleksinių individualių bei sisteminių veiksnių.
Naujausi transkriptominiai tyrimai parodė, kad
skirtingų chemoterapinių agentų toksinis poveikis
granulocitopoezei nėra vienalytis – pavyzdžiui,
alkilinančios medžiagos sukelia plačią
progenitorinių CD34⁺ ląstelių apoptozę, o
topoizomerazės inhibitoriai veikia per ROS
sukeliamą genomo destabilizaciją [7]. Nustatyta,
kad pacientai, kurių periferiniame kraujyje
chemoterapijos metu nustatomas padidėjęs
proinflamatorinių citokinų (IL-6, TNF-α) lygis, turi
didesnę tikimybę susirgti sunkia FN forma dėl
neutrofilų migracijos sutrikimų ir ekstravazacijos
sumažėjimo [8]. Didelės apimties retrospektyvinėje
analizėje, apimančioje 21 943 onkologinius
pacientus, buvo nustatyta, kad ≥65 metų pacientai
turėjo 2,4 karto didesnę FN riziką lyginant su
jaunesniais, nepriklausomai nuo naviko tipo ar
chemoterapijos režimo [9]. Gretutinės ligos, ypač
lėtinė inkstų liga ir cukrinis diabetas, buvo susiję su
Journal of Medical Sciences. 4 Jun, 2025 - Volume 13 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
101
mažesniu G-CSF atsaku ir dažnesnėmis
infekcinėmis komplikacijomis [10]. 2021 m.
atliktame prospektyviniame tyrime, pacientai su
glomerulų filtracijos greičiu <60 ml/min/1,73m²
turėjo 1,8 karto didesnę riziką hospitalizacijai dėl
FN [11]. Genetiniai polimorfizmai taip pat yra
reikšmingas rizikos veiksnys. Tyrimas, atliktas tarp
386 pacientų, gydytų taksanais dėl krūties vėžio,
parodė, kad ABCB1 geno TT genotipas buvo susijęs
su 3 kartus didesne neutropenijos rizika [12]. Be to,
polimorfizmai CYP3A4 ir CYP2D6 fermentų
genuose keičia citotoksinių vaistų metabolizmo
greitį, o tai lemia individualų kaulų čiulpų
pažeidžiamumą net ir esant standartinėms dozėms
[13].
Naviko tipas ir ligos išplitimas taip pat daro įtaką
rizikai. Hematologinės ligos, tokios kaip ūminė
mieloidinė leukemija, rodo didžiausią FN
pasireiškimo dažnį – iki 80–90% intensyvios
chemoterapijos metu. Solidinių navikų atveju
didžiausia FN rizika stebima sergant mažų ląstelių
plaučių vėžiu, esant kombinuotam cisplatinos ir
etopozido gydymui – FN pasireiškimo dažnis siekia
30–40% be profilaktikos [14]. Kitas svarbus
veiksnys – ankstesnė infekcijų istorija arba esama
kolonizacija patogeniniais mikroorganizmais.
Pacientams, turintiems nuolatinę gramneigiamų
bacilų kolonizaciją virškinamajame trakte, dažniau
pasireiškia greita sepsinė progresija FN metu, ypač
kai chemoterapijos metu taikomi režimai su didesne
gleivinės pažaida (pvz., 5-FU arba irinotekanas)
[15].
Febrilinės neutropenijos diagnostiniai kriterijai
ir klasifikacija
Febrilinės neutropenijos diagnostika grindžiama
griežtais hematologiniais ir klinikiniais kriterijais.
Remiantis Amerikos klinikinės onkologijos
draugijos (angl. American Society of Clinical
Oncology, ASCO) ir Amerikos infekcinių ligų
draugijos (angl. Infectious Diseases Society of
America , IDSA) gairėmis, FN diagnozuojama, kai
absoliutus neutrofilų kiekis (NEU) yra <0,5 × 10⁹/l
arba <1,0 × 10⁹/l su prognozuojamu kritimu per 48
val., kartu su temperatūra ≥38,3 °C vienfą kartą arba
≥38,0 °C, trunkančia bent 1 valandą [16,17].
Rizikos vertinimui plačiai naudojamas
MASCC indeksas, įvertinantis hipotenzijos
nebuvimą, gretutinių ligų kontrolę, amžių ir kitus
parametrus. Jis pasižymi 91% specifiškumu ir 71%
jautrumu prognozuojant mažos rizikos eigą [18].
Alternatyvus CISNE modelis, ypač tinkamas
solidinių navikų pacientams, parodė didesnį
specifiškumą (91,6% vs 81,3%) nei MASCC
modelis, mažos rizikos identifikavimui [19].
Pagal CTCAE v5.0, neutropenija skirstoma į 4
laipsnius pagal NEU kiekį. Tačiau trukmė turi
prognostinę reikšmę – FN, trunkanti >7 dienas,
susijusi su 3,2 karto didesne septinio šoko rizika
(p<0.001) [20,21]. Infekcijos židinys nustatomas tik
~23% atvejų net ir taikant mikrobiologinius tyrimus.
Tai rodo klinikinės diagnostikos ribotumą, ypač
esant stipriai imunosupresijai [22]. Tarp naujesnių
metodų – prokalcitonino (PCT) lygio dinamika, kuri
padeda atskirti bakterinės kilmės FN. Tyrime PCT
>0,5 ng/mL buvo susijęs su 5 kartus didesne
antibiotikų eskalacijos tikimybe (p<0.001) [23].
Papildomai diegiami ir dirbtinio intelekto (DI)
modeliai – 2023 m. pilotinis tyrimas su 300 pacientų
parodė, kad „random forest“ algoritmas FN
komplikacijų prognozei viršijo MASCC modelį
pagalą plotą po Receiver Operating Characteristic
(ROC) kreivę reikšmę [24].
Prevencijos strategijos
Prevencinė chemoterapijos sukeltos febrilinės
neutropenijos (FN) kontrolė išlieka viena kertinių
šiuolaikinės onkologinės priežiūros sričių, turinčių
tiesioginę įtaką gydymo efektyvumui,
hospitalizacijų skaičiui bei pacientų
Journal of Medical Sciences. 4 Jun, 2025 - Volume 13 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
102
išgyvenamumui. Profilaktikos strategijos
skirstomos į pirmines ir antrines, remiantis paciento
rizikos lygiu bei ankstesrnių chemoterapijos ciklų
išeitimis [25].
Pirminė profilaktika: G-CSF pagrindu.
Granulocitų kolonijas stimuliuojantys faktoriai ,
tokie kaip filgrastimas, lenograstimas ir ilgai
veikiantis pegfilgrastimas, yra pagrindinis
profilaktikos metodas pacientams, kuriems FN
rizika viršija 20%. 2020 m. EORTC gairių
atnaujinime rekomenduojama G-CSF skirti ne tik
aukštos rizikos grupėms, bet ir vidutinės rizikos
pacientams (>10%) esant papildomiems veiksniams
(amžius >65 m., bendra būklė, komorbiditetai) [25].
Prospektyvinėje TRIO-12 klinikinėje studijoje,
pegfilgrastimo taikymas sumažino FN dažnį nuo
17,8% iki 1,2%, palyginti su placebu (p<0.001),
nepriklausomai nuo naviko tipo ar chemoterapijos
režimo [26]. Meta-analizė, apimanti 25 RCT,
parodė, kad G-CSF vartojimas sumažino infekcinių
komplikacijų riziką 45%, hospitalizacijų dažnį –
44%, o chemoterapijos dozių sumažinimo riziką –
21% [27]. Tarp G-CSF formų, pegfilgrastimas
pasižymėjo didesniu pacientų laikymusi, mažesniu
hospitalizacijų skaičiumi bei ilgesniu neutrofilų
atsigavimo laiku. Biosimiliariai (pvz.,
tripegfilgrastimas, lipegfilgrastimas) tapo
ekonomiškai patrauklia alternatyva originaliems G-
CSF. 2021 m. sisteminėje apžvalgoje, įvertinusioje
7 RCT su biosimiliariniais pegfilgrastimo
preparatais, nustatyta, kad biosimiliariai nesiskiria
nuo originalo nei FN prevencijos efektyvumu, nei
saugumo profiliu [28].
Pirminė profilaktika: antibiotikų vartojimas.
Profilaktinis antibiotikų skyrimas yra labiau
kontroversiškas. Didžiausią naudą jis suteikia
pacientams, kuriems numatoma ilgalaikė sunkios
neutropenijos trukmė (>7 d.), dažniausiai
hematologinės onkologijos atveju. Viena
metaanalizė parodė, kad fluorochinolonai sumažina
bakterinių infekcijų riziką 48%, tačiau taip pat
padidina atsparumo riziką ilgalaikėje perspektyvoje
[29]. Vienas tyrimas parodė, kad levofloksacino
profilaktika reikšmingai sumažino gramneigiamų
infekcijų skaičių, bet gramteigiamų infekcijų dažnis
išliko nepakitęs, o Clostridioides difficile infekcijos
dažnis padidėjo 1,7 karto [30]. Todėl naujausios
gairės rekomenduoja antibiotikų profilaktiką tik
aiškiai apibrėžtai pacientų populiacijai, įvertinus
individualią riziką ir mikrobiologinį foną.
Antrinė profilaktika.
Antrinė profilaktika skiriama pacientams, kuriems
FN pasireiškė ankstesniuose chemoterapijos
cikluose. Nacionalinio visapusiško vėžio gydymo
tinklo (NCCN, angl. National Comprehensive
Cancer Network) gairės rekomenduoja tokiais
atvejais taikyti G-CSF net ir esant mažesnei FN
rizikai, jei planuojama išlaikyti pilną chemoterapijos
intensyvumą. Retrospektyvinė analizė, atlikta tarp
3678 pacientų, parodė, kad antrinės profilaktikos
taikymas sumažino FN pasikartojimą nuo 24,6% iki
5,2%, ypač jei G-CSF buvo skiriamas 24–72 val. po
chemoterapijos [31].
Tarptautinių gairių palyginimas
Amerikos klinikinės onkologijos draugijos (ASCO,
angl. American Society of Clinical Oncology),
Europos medicininės onkologijos draugijos (ESMO,
angl. European Society for Medical Oncology)ir
NCCN gairės sutaria dėl pagrindinių indikacijų G-
CSF skyrimui, tačiau skiriasi detalėse. Pvz., ESMO
gairės išskiria papildomus rizikos faktorius
(nutukimas, hipoproteinemija, ankstesnė
chemoterapija), kurie gali būti indikacija G-CSF
skyrimui esant vidutinei FN rizikai [32]. Tuo tarpu
ASCO labiau akcentuoja farmakoekonominį
aspektą – rekomenduojama naudoti biosimiliarius
Journal of Medical Sciences. 4 Jun, 2025 - Volume 13 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
103
kaip pirmos eilės preparatus [33]. Tobulėjant
farmakogenomikai, atsiranda galimybė
personalizuoti prevenciją. PGX-FN tyrime buvo
identifikuoti trys SNP susiję su padidinta FN rizika.
Genotipavimas galėtų būti taikomas kaip ateities
prevencinės strategijos dalis [34].
Gydymo algoritmai
Febrilinės neutropenijos gydymas reikalauja greito
ir empiriškai pagrįsto antibiotikų skyrimo, nes
mirties rizika gali padvigubėti kiekvieną valandą
vėluojant antimikrobinei terapijai [35]. Empirinio
gydymo pasirinkimas priklauso nuo paciento rizikos
profilio, vietinės mikrobiologinės aplinkos bei
klinikinės būklės.
Empirinė antimikrobinė terapija.
Sunki neutropenija (<0,1 × 10⁹/l) su karščiavimu
reikalauja plataus spektro intraveninių antibiotikų
skyrimo per pirmąsias 60 minučių nuo diagnozės.
Remiantis IDSA gairėmis, pirmo pasirinkimo
medžiagos apima piperacilino-tazobaktamo,
cefepimo, meropenemo arba imipenemo
monoterapiją [36]. RCT tyrime, cefepimas buvo ne
mažiau veiksmingas nei meropenemas gydant FN,
tačiau pastarasis buvo susijęs su mažesniu
pasikartojančio karščiavimo dažniu [37]. Jei
pacientui yra požymių, rodančių infekciją odos,
gleivinės, centrinės linijos ar plaučių srityje, arba
esant nestabiliai hemodinamikai, rekomenduojama
pridėti glikopeptidus (pvz., vankomiciną). Vis dėlto,
prospektyvus multicentrinis tyrimas parodė, kad tik
16% atvejų glikopeptidų skyrimas buvo pagrįstas, o
84% – perteklinis, skatindamas atsparumą [38].
Ambulatorinis/stacionarus gydymas.
Ambulatorinis gydymas gali būti taikomas
pacientams, kurie klasifikuojami kaip „mažos
rizikos“ pagal MASCC arba CISNE indeksus, yra
kliniškai stabilūs, be organų disfunkcijos, ir gali
gauti geriamąją antibiotikų terapiją bei stebėseną.
2022 m. sisteminė apžvalga, apimanti 3 286
pacientus iš 14 RCT, parodė, kad ambulatorinė
terapija (geriamasis ciprofloksacinas su
amoksicilinu-klavulanatu) yra tokia pat veiksminga
kaip intraveninė, hospitalinė terapija – infekcinių
komplikacijų dažnis 7,4% vs 6,8%; mirtingumas –
0,2% abiejose grupėse [39]. Tačiau net tarp „mažos
rizikos“ pacientų pasitaiko staigių klinikinių
blogėjimų – pilotiniame „Ambulatorinis gydymas
intraveniniais antibiotikais esant febrilinei
neutropenijai“ (angl. Ambulatory IV Antibiotics in
Febrile Neutropenia, AIR-FN) tyrime (~4,5%
mažos rizikos pacientų) išsivystė septinis šokas per
pirmąsias 72 val., kas lemia atsargų gairių požiūrį į
ambulatorinės priežiūros pasirinkimą [40].
Antibiotikų eskalacija ir deeskalacija.
Nustačius mikrobiologinį infekcijos sukėlėją arba
esant klinikiniam stabilumui be infekcijos židinio,
galima keisti gydymo schemą – nutraukti
glikopeptidus, siaurinti spektro antibiotikus ar net
nutraukti antibiotikų vartojimą. 2021 m. atliktame
tyrime gydymo deeskalacija po 72 val. sumažino
nefrotoksiškumą 36% ir hospitalizacijos trukmę
vidutiniškai 2,8 dienos be neigiamo poveikio
išeitims [41]. Taip pat vis dažniau diskutuojama apie
ankstyvą antibiotikų nutraukimą esant afebrilinei
neutropenijai. 2023 m. tyrime, nutraukus gydymą po
5 dienų afebrilinės būklės, infekcijų pasikartojimo
dažnis nesiskyrė nuo tęstinės 10 dienų terapijos [42].
Gydymo trukmės kriterijai
Pagal IDSA ir ASCO rekomendacijas, empirinė
antibiotikų terapija turi būti tęsiama mažiausiai 72
val. ir gali būti nutraukta esant: stabiliai klinikinei
būklei, afebrilijai ≥48 val., NEU >0,5 × 10⁹/l su
augimo tendencija [36]. Pacientams, kuriems NEU
<0,1 × 10⁹/l išlieka ilgiau nei 7 d., net be
karščiavimo, siūloma tęsti profilaktinę
Journal of Medical Sciences. 4 Jun, 2025 - Volume 13 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
104
antimikrobinę terapiją, ypač esant hematologinėms
ligoms. Ilgalaikė empirinių antibiotikų terapija
susijusi su mikrobiotos pažeidimu – 2020 m.
žarnyno mikrobiomos analizė parodė, kad 14 dienų
plataus spektro beta-laktamų vartojimas sumažino
Bacteroides kiekį 78%, padidino Enterococcus
atsparumą vankomicinui (p<0.001) [43].
Gairių ir praktikos spragų analizė
Nors gairės vieningai siūlo pradėti gydymą greitai ir
plataus spektro antibiotikais, realioje praktikoje tai
ne visuomet įgyvendinama. Tarptautinis tyrimas
(2021, n=7 148) parodė, kad tik 61% pacientų gavo
antibiotikus per pirmąją valandą nuo FN pradžios.
Vėlavimas >2 val. buvo susijęs su 2,1 karto didesne
mirtingumo rizika [44]. Šiuolaikinis FN gydymas
remiasi ne tik empirika, bet ir dinamiška rizikos
vertinimo, mikrobiologinių duomenų,
individualizuotos antibiotikų
eskalacijos/deeskalacijos sistema bei griežta
stebėsena.
Naujosios strategijos ir inovacijos
Pastarąjį dešimtmetį chemoterapijos sukeltos
febrilinės neutropenijos (FN) valdymas išgyvena
paradigmos pokytį – nuo universalių algoritmų link
personalizuotų, molekuliniu lygmeniu pagrįstų
sprendimų. Biotechnologinė pažanga, dirbtinio
intelekto plėtra ir imunoterapijos proveržiai atveria
naujas prevencijos ir gydymo kryptis.
Biosimiliariniai G-CSF.
Biologinių vaistų biosimiliarai tapo ekonomiškai
efektyvia alternatyva originaliems G-CSF. Viename
tyrime, kuriame buvo lyginamas pegfilgrastimo
biosimiliaras su referenciniu preparatu pacientams,
gydomiems dėl ne Hodžkino limfomos, FN dažnis
nesiskyrė, tačiau biosimiliariai buvo 27% pigesni,
nesukeldami reikšmingų saugumo skirtumų [45].
2022 m. metaanalizė, įvertinusi 9 RCT (N>4 200),
patvirtino biosimiliarų klinikinį ekvivalentiškumą
visose populiacijose [46]. Nepaisant to, realaus
pasaulio duomenys rodo, kad biosimiliarai vis dar
nepakankamai įtraukiami į prevencines strategijas –
2021 metų tyrime (n=683 onkologai iš 34 šalių), tik
42% respondentų deklaravo pirmos eilės
pasirinkimu laikantys biosimiliarus, nurodydami
administracinius barjerus ar nežinomybę dėl
efektyvumo [47].
Imunoterapija ir tikslinė terapija: įtaka FN
epidemiologijai.
Checkpoint inhibitorių (pvz., PD-1/PD-L1, CTLA-
4) atsiradimas iš esmės pakeitė onkologinių pacientų
gydymo profilį. Nors šie medžiagos retai sukelia
klasikines mielosupresines reakcijas, jų deriniai su
chemoterapija didina FN riziką. IMpower150
tyrime, pacientams, gydytiems atezolizumabo,
bevacizumabo ir karboplatinos-paklitakselio
schema, FN dažnis siekė 13%, lyginant su 7%
chemoterapijos monoterapijoje [48]. Be to, CAR-T
terapijos kontekste stebimas naujo tipo FN –
vėluojančios neutropenijos forma, pasireiškianti po
14–28 dienų nuo infuzijos. 2021 m. Blood Advances
publikacijoje, šios „delayed FN“ formos dažnis
siekė 38%, o jos trukmė – vidutiniškai 6,3 dienos, su
padidėjusia oportunistinių infekcijų rizika [49].
Dirbtinio intelekto sprendimai.
Mašininio mokymosi (ML) modeliai vis plačiau
taikomi prognozuojant FN riziką ir optimizuojant
sprendimų priėmimą. NEUTRO-AI tyrime,
„gradient boosting“ algoritmas, pagrįstas 14
klinikinių ir laboratorinių kintamųjų, pasiekė plotą
po ROC kreivę 0,89 prognozuojant FN ≥3 laipsnio
epizodus, viršydamas MASCC indeksą [50].
Panašūs rezultatai gauti ir Japonijoje atliktame
tyrime, kuriame DI modelis buvo integruotas į EHR
sistemą ir realiu laiku siūlė G-CSF profilaktikos
sprendimus. Įvedus šią sistemą, profilaktikos
Journal of Medical Sciences. 4 Jun, 2025 - Volume 13 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
105
taikymas padidėjo nuo 46% iki 71%, o FN dažnis
sumažėjo nuo 14,3% iki 8,7% per 6 mėn.[51].
Farmakogenetinė personalizacija.
Farmakogenetika žengia į klinikinę praktiką kaip
priemonė tiksliai prognozuoti hematologinį
toksiškumą. Polimorfizmai TPMT, UGT1A1,
ABCB1, CYP3A4, susiję su vaistų metabolizmu,
gali paveikti mielosupresijos intensyvumą. 2021 m.
PGx-FN tyrime, pacientai, turintys
UGT1A1*28/*28 genotipą, 4 kartus dažniau patyrė
≥3 laipsnio neutropeniją vartodami irinotekaną, ir
šiems pacientams naudotas sumažintas vaisto
dozavimas sumažino FN pasireiškimą nuo 36% iki
11% [52].
Mikrobiomos moduliacija.
Nauji tyrimai siūlo naudoti mikrobiotos
moduliavimą kaip FN profilaktikos priemonę. 2022
m. atliktame tyrime, pacientams, kurie kartu su
chemoterapija vartojo Lactobacillus plantarum 299v
probiotiką, FN dažnis buvo 8,2%, palyginti su
15,4% kontrolinėje grupėje [53]. Nors šie duomenys
dar nėra įtraukti į oficialias gaires, jie atveria
potencialą naujai intervencinei krypčiai.
Prevencijos ir gydymo algoritmų palyginimas
Nors febrilinės neutropenijos valdymo gairės dažnai
grindžiamos tais pačiais įrodymais, jų taikymo
praktikoje skirtumai lemia nevienodą gydymo
efektyvumą, profilaktikos aprėptį ir sveikatos
išteklių naudojimą. Prevencijos ir gydymo
algoritmų palyginimas leidžia įvertinti jų realų
poveikį pacientų išeitims, nepageidaujamoms
reakcijoms ir sveikatos ekonomikai.
Efektyvumas
NCCN, ESMO ir ASCO algoritmai iš esmės sutaria
dėl pagrindinių principų – profilaktinis G-CSF
skyrimas, kai FN rizika >20%, ankstyvas antibiotikų
skyrimas per 1 val. nuo karščiavimo pradžios,
rizikos vertinimas pagal MASCC ar CISNE. Tačiau
jų taikymo rezultatai skiriasi. Prospektyvus REACH
OUT tyrimas, lyginęs FN valdymą tarp Europos ir
JAV klinikų, parodė, kad gydymo atitikimas
ASCO/NCCN gairėms siekė 81%, o ESMO – tik
64%, dėl skirtingos G-CSF paskyrimo praktikos
[54]. Tai atsiliepė ir FN dažniui – 9,4% JAV vs
13,8% Europoje. Be to, ASCO algoritmas
rekomenduoja naudoti biosimiliarinius G-CSF kaip
pirmo pasirinkimo agentus, o ESMO išlieka
neutralūs. MATH-G-CSF tyrimas parodė, kad
gydymo biosimiliarais strategija padidino
profilaktikos prieinamumą 34%, o FN dažnis
sumažėjo nuo 11,2% iki 6,5% per 6 mėn. [55].
Saugumas
Gydymo saugumo aspektu empirinis plataus spektro
antibiotikų vartojimas hospitalizacijos metu kelia
riziką susijusią su antrinėmis infekcijomis ir
mikrobiotos disbalansu. RCT parodė, kad
deeskalacijos algoritmas, grįstas klinikiniu
stabilumu po 72 val., sumažino nefrotoksiškų vaistų
(aminoglikozidų, glikopeptidų) vartojimą 49%,
nesumažindamas gydymo efektyvumo [56].
Prevenciniai algoritmai, kuriuose nenumatoma
antibiotikų profilaktika mažos rizikos pacientams,
padeda išvengti antibiotikų atsparumo vystymosi.
2022 m. retrospektyvi analizė 14 onkologijos centrų
parodė, kad fluorochinolonų profilaktika padidino
E. coli atsparumą ciprofloxacinui nuo 28% iki 51%
per 18 mėn., nesant FN dažnio pokyčio [57].
Ekonominiai aspektai
Ekonominiai vertinimai parodė, kad naudojant
biosimiliarius G-CSF vaistus infekcijų prevencijos
algoritmuose galima pasiekti gerų rezultatų
mažesnėmis sąnaudomis. COST-FN analizėje,
naudojant Markovo modelį, profilaktika
biosimiliariniu pegfilgrastimu sumažino išlaidas
Journal of Medical Sciences. 4 Jun, 2025 - Volume 13 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
106
1347 EUR vienam išvengtam FN atvejui (vs be
profilaktikos), išlaikant tokį pat efektyvumą kaip
originalus G-CSF [58]. Ambulatorinio gydymo
algoritmai, taikomi mažos rizikos pacientams, taip
pat pasirodė ekonomiškai efektyvesni. HEMO-
ECON tyrime, ambulatorinės antibiotikų terapijos
strategija sumažino vidutinę vieno epizodo gydymo
kainą nuo 3200 EUR iki 1750 EUR, be jokio
skirtumo komplikacijų ar mirtingumo dažniuose
[59].
Klinikinės praktikos skirtumai
Tarpdisciplininis tyrimas, atliktas 2021 m. 11
Europos šalių, parodė, kad tik 52% onkologų
sistemingai taiko formalius FN rizikos vertinimo
modelius (pvz., MASCC), o 34% remiasi
„klinikinėmis nuojautomis“. Taip pat išryškėjo
dideli skirtumai tarp universitetinių ir regioninių
ligoninių – pirmosiose FN algoritmai taikomi 89%
atvejų, regioninėse – tik 41% [60]. Šie duomenys
atskleidžia, kad FN algoritmų efektyvumas
priklauso ne tik nuo jų turinio, bet ir nuo praktinio
įgyvendinimo, išteklių, gydytojų įpročių ir sveikatos
sistemos struktūros. Klinikinė sėkmė priklauso nuo
algoritmų personalizacijos, sprendimų palaikymo
sistemų integracijos bei nuolatinio gairių
atnaujinimo pagal naujus įrodymus.
3. Išvados
Optimalus chemoterapijos sukeltos febrilinės
neutropenijos valdymas grindžiamas personalizuota
rizikos analize, savalaike empirinės terapijos
pradžia ir efektyvia G-CSF pagrįsta profilaktika [25-
27]. Biosimiliariniai preparatai užtikrina gydymo
prieinamumą ir mažesnes sąnaudas, išlaikant
terapinį veiksmingumą [28,45,46]. Antibiotikų
deeskalacija ir trumpesnė gydymo trukmė mažina
toksinį poveikį ir atsparumo vystymąsi [41-43].
Naujosios technologijos, tokios kaip
farmakogenetika ir DI modeliai, padeda tiksliau
prognozuoti FN riziką ir priimti greitus sprendimus
[50-52]. Tačiau gairių skirtumai ir klinikinės
praktikos spragos lemia nevienodus gydymo
rezultatus [54,60]. Integruojant modernias
priemones ir užtikrinant gairių laikymąsi galima
reikšmingai sumažinti FN komplikacijų dažnį ir
pagerinti onkologinių pacientų išeitis [35,44,59].
Literatūros šaltiniai
1. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA,
Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, et al. Clinical
practice guideline for the use of antimicrobial agents
in neutropenic patients with cancer: 2010 update by
the infectious diseases society of america. Clin
Infect Dis [Internet]. 2011;52(4):e56-93. Available
from: http://dx.doi.org/10.1093/cid/cir073
2. Klastersky J, Paesmans M. The
Multinational Association for Supportive Care in
Cancer (MASCC) risk index score: 10 years of use
for identifying low-risk febrile neutropenic cancer
patients. Support Care Cancer [Internet].
2013;21(5):1487–95. Available from:
http://dx.doi.org/10.1007/s00520-013-1758-
3. Guariglia R, Martorelli MC, Lerose R,
Telesca D, Milella MR, Musto P. Lipegfilgrastim in
the management of chemotherapy-induced
neutropenia of cancer patients. Biologics [Internet].
2016;10:1–8. Available from:
http://dx.doi.org/10.2147/BTT.S58597
4. Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, Crews
J, Gleason C, Hawley DK, et al. Outpatient
management of fever and neutropenia in adults
treated for malignancy: American society of clinical
oncology and Infectious Diseases Society of
America clinical practice guideline update. J Clin
Oncol [Internet]. 2018;36(14):1443–53. Available
from: http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2017.77.6211
5. Crawford J, Becker PS, Armitage JO,
Blayney DW, Chavez J, Curtin P, et al. Myeloid
growth factors, version 2.2017, NCCN clinical
Journal of Medical Sciences. 4 Jun, 2025 - Volume 13 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
107
practice Guidelines in oncology. J Natl Compr Canc
Netw [Internet]. 2017;15(12):1520–41. Available
from: http://dx.doi.org/10.6004/jnccn.2017.0175
6. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, Dal
Lago L, Donnelly JP, Kearney N, et al. 2010 update
of EORTC guidelines for the use of granulocyte-
colony stimulating factor to reduce the incidence of
chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult
patients with lymphoproliferative disorders and
solid tumours. Eur J Cancer [Internet].
2011;47(1):8–32. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2010.10.013
7. Corti C, Antonarelli G, Criscitiello C, Lin
NU, Carey LA, Cortés J, et al. Targeting brain
metastases in breast cancer. Cancer Treat Rev
[Internet]. 2022;103(102324):102324. Available
from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ctrv.2021.102324
8. Maillet D, Corbaux P, Stelmes J-J, Dalle S,
Locatelli-Sanchez M, Perier-Muzet M, et al.
Association between immune-related adverse events
and long-term survival outcomes in patients treated
with immune checkpoint inhibitors. Eur J Cancer
[Internet]. 2020;132:61–70. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2020.03.017
9. Key NS, Khorana AA, Kuderer NM,
Bohlke K, Lee AYY, Arcelus JI, et al. Venous
thromboembolism prophylaxis and treatment in
patients with cancer: ASCO clinical practice
guideline update. J Clin Oncol [Internet].
2020;38(5):496–520. Available from:
http://dx.doi.org/10.1200/JCO.19.01461
10. de Campos Vieira Abib S, Chui CH, Cox
S, Abdelhafeez AH, Fernandez-Pineda I, Elgendy
A, et al. International Society of Paediatric Surgical
Oncology (IPSO) surgical practice guidelines.
Ecancermedicalscience [Internet]. 2022;16:1356.
Available from:
http://dx.doi.org/10.3332/ecancer.2022.1356
11. Cruz MC, Andrade C, Urrutia M, Draibe S,
Nogueira-Martins LA, Sesso R de CC. Quality of
life in patients with chronic kidney disease. Clinics
(Sao Paulo) [Internet]. 2011;66(6):991–5. Available
from: http://dx.doi.org/10.1590/s1807-
59322011000600012
12. Harbeck N, Gluz O, Christgen M, Kates
RE, Braun M, Küemmel S, et al. De-escalation
strategies in Human epidermal growth factor
receptor 2 (HER2)-positive Early Breast Cancer
(BC): Final analysis of the West German Study
Group Adjuvant Dynamic Marker-Adjusted
Personalized Therapy Trial Optimizing Risk
Assessment and Therapy Response Prediction in
early BC HER2- and hormone receptor-positive
phase II randomized trial-efficacy, safety, and
predictive markers for 12 weeks of neoadjuvant
trastuzumab emtansine with or without endocrine
therapy (ET) versus trastuzumab plus ET. J Clin
Oncol [Internet]. 2017;35(26):3046–54. Available
from: http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2016.71.9815
13. Harada K, Sakamoto N, Kitaoka T,
Nakamura Y, Kondo R, Morisue R, et al. PI3
expression predicts recurrence after chemotherapy
with DNA-damaging drugs in gastric cancer. J
Pathol [Internet]. 2025;265(4):472–85. Available
from: http://dx.doi.org/10.1002/path.6400
14. Young AM, Marshall A, Thirlwall J,
Chapman O, Lokare A, Hill C, et al. Comparison of
an oral factor Xa inhibitor with low molecular
weight heparin in patients with cancer with Venous
thromboembolism: Results of a randomized trial
(SELECT-D). J Clin Oncol [Internet].
2018;36(20):2017–23. Available from:
http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2018.78.8034
15. Tacconelli E, Carrara E, Savoldi A,
Harbarth S, Mendelson M, Monnet DL, et al.
Discovery, research, and development of new
antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-
resistant bacteria and tuberculosis. Lancet Infect Dis
[Internet]. 2018;18(3):318–27. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30753-3
Journal of Medical Sciences. 4 Jun, 2025 - Volume 13 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
108
16. Echavarria I, Carrión Galindo JR, Corral J,
Diz Taín MP, Henao Carrasco F, Iranzo González-
Cruz V, et al. SEOM clinical guidelines for the
prophylaxis of infectious diseases in cancer patients
(2021). Clin Transl Oncol [Internet].
2022;24(4):724–32. Available from:
http://dx.doi.org/10.1007/s12094-022-02800-3
17. Taplitz RA, Kennedy EB, Flowers CR.
Antimicrobial prophylaxis for adult patients with
cancer-related immunosuppression: ASCO and
IDSA clinical practice guideline update summary. J
Oncol Pract [Internet]. 2018;14(11):692–5.
Available from:
http://dx.doi.org/10.1200/JOP.18.00366
18. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB,
Boyer M, Elting L, Feld R, et al. The Multinational
Association for Supportive Care in Cancer risk
index: A multinational scoring system for
identifying low-risk febrile neutropenic cancer
patients. J Clin Oncol [Internet]. 2000;18(16):3038–
51. Available from:
http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2000.18.16.3038
19. Carmona-Bayonas A, Jiménez-Fonseca P,
Virizuela Echaburu J, Antonio M, Font C, Biosca M,
et al. Prediction of serious complications in patients
with seemingly stable febrile neutropenia: validation
of the Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia
in a prospective cohort of patients from the FINITE
study. J Clin Oncol [Internet]. 2015;33(5):465–71.
Available from:
http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2014.57.2347
20. Miller TP, Fisher BT, Getz KD, Sack L,
Razzaghi H, Seif AE, et al. Unintended
consequences of evolution of the Common
Terminology Criteria for Adverse Events. Pediatr
Blood Cancer [Internet]. 2019;66(7):e27747.
Available from:
http://dx.doi.org/10.1002/pbc.27747
21. Yang L, Morielli AR, Heer E, Kirkham
AA, Cheung WY, Usmani N, et al. Effects of
exercise on cancer treatment efficacy: A systematic
review of preclinical and clinical studies. Cancer
Res [Internet]. 2021;81(19):4889–95. Available
from: http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-
21-1258
22. Böll B, Schalk E, Buchheidt D, Hasenkamp
J, Kiehl M, Kiderlen TR, et al. Central venous
catheter-related infections in hematology and
oncology: 2020 updated guidelines on diagnosis,
management, and prevention by the Infectious
Diseases Working Party (AGIHO) of the German
Society of Hematology and Medical Oncology
(DGHO). Ann Hematol [Internet].
2021;100(1):239–59. Available from:
http://dx.doi.org/10.1007/s00277-020-04286-x
23. Santolaya ME, Alvarez AM, Acuña M,
Avilés CL, Salgado C, Tordecilla J, et al. Efficacy
and safety of withholding antimicrobial treatment in
children with cancer, fever and neutropenia, with a
demonstrated viral respiratory infection: a
randomized clinical trial. Clin Microbiol Infect
[Internet]. 2017;23(3):173–8. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.cmi.2016.11.001
24. Chen X, Zhang H, Guo D, Yang S, Liu B,
Hao Y, et al. Risk of intraoperative hemorrhage
during cesarean scar ectopic pregnancy surgery:
development and validation of an interpretable
machine learning prediction model.
EClinicalMedicine [Internet].
2024;78(102969):102969. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102969
25. Aapro MS, Cameron DA, Pettengell R,
Bohlius J, Crawford J, Ellis M, et al. EORTC
guidelines for the use of granulocyte-colony
stimulating factor to reduce the incidence of
chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult
patients with lymphomas and solid tumours. Eur J
Cancer [Internet]. 2006;42(15):2433–53. Available
from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2006.05.002
Journal of Medical Sciences. 4 Jun, 2025 - Volume 13 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
109
26. Rossi L, Tomao F, Lo Russo G, Papa A,
Zoratto F, Marzano R, et al. Efficacy and safety
analysis of once per cycle pegfilgrastim and daily
lenograstim in patients with breast cancer receiving
adjuvant myelosuppressive chemotherapy FEC 100:
a pilot study. Ther Clin Risk Manag [Internet].
2013;9:457–62. Available from:
http://dx.doi.org/10.2147/TCRM.S48387
27. Lyman GH, Abella E, Pettengell R. Risk
factors for febrile neutropenia among patients with
cancer receiving chemotherapy: A systematic
review. Crit Rev Oncol Hematol [Internet].
2014;90(3):190–9. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.12.006
28. Ma WW, Zhu M, Lam ET, Diamond JR,
Dy GK, Fisher GA, et al. A phase I pharmacokinetic
and safety study of Paclitaxel Injection Concentrate
for Nano-dispersion (PICN) alone and in
combination with carboplatin in patients with
advanced solid malignancies and biliary tract
cancers. Cancer Chemother Pharmacol [Internet].
2021;87(6):779–88. Available from:
http://dx.doi.org/10.1007/s00280-021-04235-z
29. Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, Vidal L,
Lawrie TA, van de Wetering MD, et al. Antibiotic
prophylaxis for bacterial infections in afebrile
neutropenic patients following chemotherapy.
Cochrane Database Syst Rev [Internet].
2012;1(7):CD004386. Available from:
http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD004386.pub
30. Cullen M, Steven N, Billingham L, Gaunt
C, Hastings M, Simmonds P, et al. Antibacterial
prophylaxis after chemotherapy for solid tumors and
lymphomas. N Engl J Med [Internet].
2005;353(10):988–98. Available from:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa050078
31. Crawford J, Armitage J, Balducci L,
Becker PS, Blayney DW, Cataland SR, et al.
Myeloid growth factors. J Natl Compr Canc Netw
[Internet]. 2013;11(10):1266–90. Available from:
http://dx.doi.org/10.6004/jnccn.2013.0148
32. Klastersky J, de Naurois J, Rolston K,
Rapoport B, Maschmeyer G, Aapro M, et al.
Management of febrile neutropaenia: ESMO
Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol [Internet].
2016;27(suppl 5):v111–8. Available from:
http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdw325
33. Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, Carson
KR, Crawford J, Cross SJ, et al. Recommendations
for the use of WBC growth factors: American
Society of Clinical Oncology clinical practice
guideline update. J Clin Oncol [Internet].
2015;33(28):3199–212. Available from:
http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2015.62.3488
34. Bergmeijer TO, Reny J-L, Pakyz RE, Gong
L, Lewis JP, Kim E-Y, et al. Genome-wide and
candidate gene approaches of clopidogrel efficacy
using pharmacodynamic and clinical end points-
Rationale and design of the International
Clopidogrel Pharmacogenomics Consortium
(ICPC). Am Heart J [Internet]. 2018;198:152–9.
Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.ahj.2017.12.010
35. Rosa RG, Goldani LZ. Cohort study of the
impact of time to antibiotic administration on
mortality in patients with febrile neutropenia.
Antimicrob Agents Chemother [Internet].
2014;58(7):3799–803. Available from:
http://dx.doi.org/10.1128/AAC.02561-14
36. Gafter-Gvili A, Paul M, Fraser A,
Leibovici L. Effect of quinolone prophylaxis in
afebrile neutropenic patients on microbial
resistance: systematic review and meta-analysis. J
Antimicrob Chemother [Internet]. 2007;59(1):5–22.
Available from:
http://dx.doi.org/10.1093/jac/dkl425
37. Paul M, Dickstein Y, Schlesinger A,
Grozinsky-Glasberg S, Soares-Weiser K, Leibovici
L. Beta-lactam versus beta-lactam-aminoglycoside
Journal of Medical Sciences. 4 Jun, 2025 - Volume 13 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
110
combination therapy in cancer patients with
neutropenia. Cochrane Database Syst Rev [Internet].
2013;2016(6):CD003038. Available from:
http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD003038.pub
38. Heinz WJ, Buchheidt D, Christopeit M,
von Lilienfeld-Toal M, Cornely OA, Einsele H, et
al. Diagnosis and empirical treatment of fever of
unknown origin (FUO) in adult neutropenic
patients: guidelines of the Infectious Diseases
Working Party (AGIHO) of the German Society of
Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann
Hematol [Internet]. 2017;96(11):1775–92.
Available from: http://dx.doi.org/10.1007/s00277-
017-3098-3
39. Vidal L, Ben Dor I, Paul M, Eliakim-Raz
N, Pokroy E, Soares-Weiser K, et al. Oral versus
intravenous antibiotic treatment for febrile
neutropenia in cancer patients. Cochrane Database
Syst Rev [Internet]. 2013;2016(10):CD003992.
Available from:
http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD003992.pub
40. Abdul-Mutakabbir JC, Griffith NC,
Shields RK, Tverdek FP, Escobar ZK.
Contemporary perspective on the treatment of
Acinetobacter baumannii infections: Insights from
the society of infectious diseases pharmacists. Infect
Dis Ther [Internet]. 2021;10(4):2177–202.
Available from: http://dx.doi.org/10.1007/s40121-
021-00541-4
41. Hoffman-Terry ML, Fraimow HS, Fox TR,
Swift BG, Wolf JE. Adverse effects of outpatient
parenteral antibiotic therapy. Am J Med [Internet].
1999;106(1):44–9. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/s0002-9343(98)00362-3
42. 15706 Santiago de Compostela, Spain 3
Hematology Department, Hospital La Fe. In: 5
Infectious Diseases Department, Instituto Ramón y
Cajal de Investigación Sanitaria IRYCIS, 28034
Madrid, Spain 6 Investigación Biomédica en Red de
Enfermedades Infecciosas (CIBERINFEC), 28805
Madrid. Valencia, Spain 4 Centro de Investigación
Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC),
Instituto Carlos III, 28029 Madrid, Spain; Valencia,
Spain;
43. Khan Mirzaei M, Khan MAA, Ghosh P,
Taranu ZE, Taguer M, Ru J, et al. Bacteriophages
isolated from stunted children can regulate gut
bacterial communities in an age-specific manner.
Cell Host Microbe [Internet]. 2020;27(2):199-
212.e5. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2020.01.004
44. Supportive Care: The “Keystone” of
Modern Oncology Practice by Florian Scotté 1,
Amy Taylor 2,3,* [ORCID] and Andrew Davies
2,3,4 [ORCID] 1 Gustave Roussy, 94805 Villejuif,
France 2 Our Lady’s Hospice & Care Services.
D6W RY72 Dublin, Ireland 3 School of Medicine,
Trinity College Dublin, D02 PN40 Dublin, Ireland 4
School of Medicine, University College Dublin,
D04 V1W8 Dublin;
45. Sánchez-Gastaldo A, Kempf E, González
Del Alba A, Duran I. Systemic treatment of renal
cell cancer: A comprehensive review. Cancer Treat
Rev [Internet]. 2017;60:77–89. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.ctrv.2017.08.010
46. Kantarjian H, Ravandi F, Short NJ, Huang
X, Jain N, Sasaki K, et al. Inotuzumab ozogamicin
in combination with low-intensity chemotherapy for
older patients with Philadelphia chromosome-
negative acute lymphoblastic leukaemia: a single-
arm, phase 2 study. Lancet Oncol [Internet].
2018;19(2):240–8. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30011-1
47. Rodríguez-Abreu D, Powell SF, Hochmair
MJ, Gadgeel S, Esteban E, Felip E, et al. Pemetrexed
plus platinum with or without pembrolizumab in
patients with previously untreated metastatic
nonsquamous NSCLC: protocol-specified final
analysis from KEYNOTE-189. Ann Oncol
Journal of Medical Sciences. 4 Jun, 2025 - Volume 13 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
111
[Internet]. 2021;32(7):881–95. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.annonc.2021.04.008
48. Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F,
Orlandi F, Stroyakovskiy D, Nogami N, et al.
Atezolizumab for first-line treatment of metastatic
nonsquamous NSCLC. N Engl J Med [Internet].
2018;378(24):2288–301. Available from:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1716948
49. Hill JA, Li D, Hay KA, Green ML, Cherian
S, Chen X, et al. Infectious complications of CD19-
targeted chimeric antigen receptor-modified T-cell
immunotherapy. Blood [Internet].
2018;131(1):121–30. Available from:
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2017-07-793760
50. Lin X, Zong C, Zhang Z, Fang W, Xu P.
Progresses in biomarkers for cancer
immunotherapy. MedComm [Internet].
2023;4(5):e387. Available from:
http://dx.doi.org/10.1002/mco2.387
51. Iihara H, Abe M, Wada M, Iino K, Akechi
T, Imamura CK, et al. 2023 Japan Society of clinical
oncology clinical practice guidelines update for
antiemesis. Int J Clin Oncol [Internet].
2024;29(7):873–88. Available from:
http://dx.doi.org/10.1007/s10147-024-02535-x
52. Sánchez-Bayona R, Catalán C, Cobos MA,
Bergamino M. Pharmacogenomics in solid tumors:
A comprehensive review of genetic variability and
its clinical implications. Cancers (Basel) [Internet].
2025;17(6). Available from:
http://dx.doi.org/10.3390/cancers17060913
53. Blayney DW, Schwartzberg L.
Chemotherapy-induced neutropenia and emerging
agents for prevention and treatment: A review.
Cancer Treat Rev [Internet].
2022;109(102427):102427. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.ctrv.2022.102427
54. Lyman GH, Dale DC, Crawford J.
Incidence and predictors of low dose-intensity in
adjuvant breast cancer chemotherapy: a nationwide
study of community practices. J Clin Oncol
[Internet]. 2003;21(24):4524–31. Available from:
http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2003.05.002
55. Aapro M, Lyman GH, Bokemeyer C,
Rapoport BL, Mathieson N, Koptelova N, et al.
Supportive care in patients with cancer during the
COVID-19 pandemic. ESMO Open [Internet].
2021;6(1):100038. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.esmoop.2020.100038
56. Kooti W, Servatyari K, Behzadifar M,
Asadi-Samani M, Sadeghi F, Nouri B, et al.
Effective medicinal plant in cancer treatment, part 2:
Review study. J Evid Based Complementary Altern
Med [Internet]. 2017;22(4):982–95. Available from:
http://dx.doi.org/10.1177/2156587217696927
57. Zhang X, Zhang W, Yuan X, Fu M, Qian
H, Xu W. Neutrophils in cancer development and
progression: Roles, mechanisms, and implications
(Review). Int J Oncol [Internet]. 2016;49(3):857–
67. Available from:
http://dx.doi.org/10.3892/ijo.2016.3616
58. Camps Herrero C, Caballero Díaz C,
Blasco Cordellat A. Pharmacoeconomics and cost of
cancer drugs. Farm Hosp [Internet]. 2010;34 Suppl
1:12–5. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/S1130-6343(10)70003-9
59. Gil Díaz A, Sanz Peláez O, Betancor León
P. Evaluación económica del HemoCue® como
método rápido de medición de hemoglobina en
pacientes ambulatorios. Med Clin (Barc) [Internet].
2012;139(13):598–9. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.01.007
60. Munshi L, Dumas G, Ferreryro B,
Gutierrez C, Böll B, Castro P, et al. Contemporary
review of critical illness following allogeneic
hematopoietic stem cell transplant in adults.
Intensive Care Med [Internet]. 2025; Available
from: http://dx.doi.org/10.1007/s00134-025-07865-
Journal of Medical Sciences. 4 Jun, 2025 - Volume 13 | Issue 4. Electronic - ISSN: 2345-0592
112