Vytautas Steponavičius¹, Brigita Klimbytė¹, Simona Petkutė¹

¹Lithuanian University of Health Sciences, Faculty of Medicine, Kaunas, Lithuania

Abstract

Benzodiazepines were first introduced in 1959. Benzodiazepine dependence has been reported shortly after their introduction. These reports were later based on animal and human studies. Despite concerns about the potential harmful effects of long-term benzodiazepine use, benzodiazepines remain one of the most widely prescribed classes of drugs in the world. Abuse and dependence on these drugs are widespread worldwide and develop within 2-6 weeks. Discontinuation of the drug is recommended by slow dose reduction, but even today the administration and discontinuation of benzodiazepines cause not only addiction problems but also withdrawal syndrome.

Keywords: benzodiazepine, abuse, addiction, withdrawal syndrome.

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

140

Medical Sciences 2021 Vol. 9 (2), p. 140-144

Benzodiazepine addiction, abuse and withdrawal syndrome: a

literature review

Vytautas Steponavičius

1

, Brigita Klimbytė

1

, Simona Petkutė

1

1

Lithuanian University of Health Sciences, Faculty of Medicine, Kaunas, Lithuania

Abstract

Benzodiazepines were first introduced in 1959. Benzodiazepine dependence has been reported shortly after their

introduction. These reports were later based on animal and human studies. Despite concerns about the potential

harmful effects of long-term benzodiazepine use, benzodiazepines remain one of the most widely prescribed

classes of drugs in the world. Abuse and dependence on these drugs are widespread worldwide and develop within

2-6 weeks. Discontinuation of the drug is recommended by slow dose reduction, but even today the administration

and discontinuation of benzodiazepines cause not only addiction problems but also withdrawal syndrome.

Keywords: benzodiazepine, abuse, addiction, withdrawal syndrome.

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

141

Priklausomybė, piktnaudžiavimas bei abstinencijos sindromas

vartojant benzodiazepinus: literatūros apžvalga

Vytautas Steponavičius

1

, Brigita Klimbytė

1

, Simona Petkutė

1

1

Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos fakultetas, Kaunas

Santrauka

Pirmą kartą benzodiazepinai pristatyti 1959 metais. Netrukus po jų įvedimo pasirodė pranešimų apie

priklausomybę benzodiazepinams. Šie pranešimai vėliau buvo pagrįsti tyrimais su gyvūnais ir žmonėmis.

Nepaisant susirūpinimo dėl galimo ilgalaikio kenksmingo benzodiazepinų vartojimo poveikio, benzodiazepinai

išlieka viena iš plačiausiai paskirtų vaistų klasių pasaulyje. Piktnaudžiavimas bei priklausomybė šiems

preparatams plaplitę visame pasaulyje ir išsivysto per 2-6 savaites. Nutraukti vaisto vartojimą rekomenduojama

iš lėto mažinant dozę, tačiau ir šiandien benzodiazepinų skyrimas ir nutraukimas sukelia ne tik priklausomybės

problemų, bet ir abstinencijos sindromą.

Raktiniai žodžiai: benzodiazepinai, priklausomybė, abstinencijos sindromas.

Įvadas

Benzodiazepinai visame pasaulyje išlieka viena

iš dažniausiai skiriamų vaistų grupių, ypač

pirminės sveikatos priežiūros srityje. Esant

paplitusiam šių medikamentų skyrimui,

nenuostabu, kad priklausomybė nuo

benzodiazepinų yra paplitusi ir apimanti visus

socialinius ir ekonominius sluoksnius [1].

Benzodiazepinai dažniausiai vartojami nerimo ir

miego sutrikimams, taip pat daugybei pirminių

sveikatos sutrikimų gydyti, tačiau jie dažnai

skiriami pacientams, kurie neturi aiškių

indikacijų. [2]

Pirmą kartą benzodiazepinai pristatyti 1959

metais. Netrukus po jų įvedimo pasirodė

pranešimų apie priklausomybę

benzodiazepinams [3]. Šie pranešimai vėliau

buvo pagrįsti tyrimais su gyvūnais [4] ir

žmonėmis [5,6]. Nepaisant susirūpinimo dėl

galimo ilgalaikio kenksmingo benzodiazepinų

vartojimo poveikio, jie išlieka viena iš

plačiausiai paskirtų vaistų klasių pasaulyje.

Daugelyje šalių šiandien yra nustatytos gairės,

kuriose rekomenduojamas trumpalaikis

vartojimas minimaliomis dozėmis, tačiau jų

dažnai nepaisoma, o ilgalaikis benzodiazepinų

skyrimas didėja ypač tam tikrose socialinėse ir

ekonominėse grupėse, tokiose kaip pagyvenę

žmonės bei socialiai remtini asmenys [7].

Dabartinėse vaistų skyrimo rekomendacijose

pabrėžiama, jog BZD turėtų būti skiriami tik

kaip pagalbinė ir trumpalaikė (2-4 savaites

trunkanti) gydymo priemonė.

Paplitimas

2018 metų National Survey on Drug Use and

Health (NSDUH) duomenys rodo, kad maždaug

5,4 milijonai 12 metų ir vyresnių JAV piliečių

(maždaug 2% populiacijos) ankstesniais metais

piktnaudžiavo BZD [8], todėl trankviliantai tapo

trečia dažniausiai neteisingai vartojama neteisėta

medžiaga po marihuanos (15%) ir receptinių

opioidų ( 4,1%). 2019 metų raminamųjų vaistų

vartojimo paplitimas buvo beveik toks pat, kaip

ir vartojant kokainą. Maždaug 1,4 milijono JAV

gyventojų (0,5%) piktnaudžiavo (vartojo be

gydytojo paskyrimo ar ne pagal rekomendacijas)

raminamaisiais vaistais. Kitose šalyse vertinti

paplitimą sudėtinga dėl ribotų gyventojų

piktnaudžiavimo benzodiazepinais duomenų.

Vis dėlto nemažai tyrimų rodo, kad paplitimas

galėtų būti panašus į nustatytą JAV [9].

Pavyzdžiui, 2008–2009 m. Švedijoje apklausus

daugiau kaip 20 000 asmenų nuo 15 iki 64 metų

amžiaus paaiškėjo, kad per pastaruosius metus

2,2% dalyvių piktnaudžiavo benzodiazepinais ir

kitais raminamaisiais vaistais [10]. Panašūs

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

142

rodikliai (maždaug 1–2%) buvo nustatyti ir

bendros populiacijos imtyse Brazilijoje [11] ir

Australijoje [12]. Tyrimai rodo, kad

benzodiazepinų vartojimo sutrikimo paplitimas

visame pasaulyje taip pat yra panašus. Tailando

Ubon Ratchathani provincijos regione 0,6%

respondentų atitiko piktnaudžiavimo

benzodiazepinais kriterijus ir 0,2% kriterijus

priklausomybei, nurodytus DSM-IV

klasifikacijoje [13]. 1997 m. atlikta senesnė 10

641 suaugusiųjų apklausa Australijoje parodė,

kad 0,4% respondentų atitiko priklausomybei

benzodiazepinams kriterijus [12]. JAV šis

skaičius 2018 metų apklausoje siekė 0,3%

bendros populiacijos [8]. Nors šie tyrimai rodo

panašius rezultatus, naudojami metodai yra

pakankamai skirtingi (priklausomybės ar

piktnaudžiavimo kriterijai, vaistų klasifikacija),

todėl norint tinkamai įvertinti piktnaudžiavimą

benzodiazepinais tarptautiniu mastu, reikėtų

atlikti vienodus standartus atitinkančius tyrimus.

Veikimo mechanizmas

Specifiniai benzodiazepinų receptoriai

smegenyse buvo surasti 1977 metais.

Benzodiazepinų veikimas ryškiai susijęs su

gama aminos sviesto rūgštimi (GABA), kuri yra

vienas iš pagrindinių slopinančių mediatorių

smegenyse. Manoma, kad yra dvi GABA

receptorių rūšys: A tipo ir B tipo [14]. Veikdami

GABA, BZD padidina chloro kanalo atidarymo

dažnį. GABAA receptoriaus α subvieneto

potipiai yra susiję su klinikiniu benzodiazepino

poveikiu. α 1 subvienetas (esantis daugiau kaip

50% visų GABAA receptorių) veikia sedaciniu

poveikiu, α2 ir α3 subvienetai (yra 10–20% visų

GABAA receptorių) – anksiolitiniu

benzodiazepinų poveikiu [15] ir α5 subvienetas

susijęs su atminties bei mokymosi sutrikimais

[16]. Farmakologinė priklausomybė yra natūrali

fiziologinė adaptacija, atsižvelgiant į nuolatinį

nervų sistemą veikiančių vaistų vartojimą. Ši

adaptacija yra farmakologinės tolerancijos ir

nutraukimo simptomų priežastis nutraukus

medikamentų vartojimą. Benzodiazepinų

tolerancijos išsivystymo mechanizmas nėra

galutinai išaiškintas. Tam trukdo ribotas

benzodiazepinų veikimo mechanizmo

supratimas ir sunkumai suderinant

klinikinius/ikiklinikinius ir in vivo/in vitro

duomenis. Nustatyta, kad ilgai vartojant šiuos

medikamentus silpnėja GABA-A receptorių

impulsas į chloro jonų kanalus, sumažėja chloro

jonų kiekis į ląstelę. Tolerancija greitai vystosi

(dienomis) sedaciniam poveikiui,

antikonvulsiniam lėčiau (mėnesiais). Surinkta

mažai duomenų, kurie patvirtintų tolerancijos

išsivystymą anksiolitiniam poveikiui [17].

Priklausomybės sindromas.

Priklausomybė BZD gali būti tiek fizinė tiek

psichologinė, tačiau asmuo turintis fizinę

priklausomybę nebūtinai atitiks priklausomybės

sindromo kriterijus, nurodytus DSM-IV

klasifikacijoje. Psichologinė priklausomybė

reiškia kompulsyvų vartojimą ir vaistų

ieškojimą. DSM-IV priklausomybė nuo

cheminės medžiagos turi atitikti šiuos kriterijus:

tolerancija vaistui ir poreikis didinti jo kiekį

norint intoksikuotis ar pasiekti norimą poveikį;

abstinencijos simptomai nutraukus vaisto

vartojimą ir dažnas vaisto vartojimas, siekiant

palengvinti abstinencijos simptomus;

medikamento ieškojimas ir vartojimas, kuris

reikalauja daug laiko bei pastangų (pvz.

kreipimasis į kelis gydytojus siekiant daugiau

medikamento paskyrimo, recepto reikalavimas);

anksčiau svarbios veiklos (socialinės,

profesinės, laisvalaikio) nutraukimas,

aplaidumas darbe ar šeimoje. Nors fiziologinė

priklausomybė (pasireiškianti tolerancija ir

pasitraukimu) būdinga priklausomybės

sindromui, fiziologinė priklausomybė nėra

būtinas priklausomybės sindromo kriterijus [18].

Vartojant BZD ilgiau nei 2-4 savaites, jų

šalutinis poveikis sustiprėja, vystosi fizinė ir

psichologinė priklausomybė, jais pradedama

piktnaudžiauti [19].

Piktnaudžiavimas

Sąmoningas piktnaudžiavimas BZD dažniausiai

prasideda kaip savigyda, kada pacientas vaistų

vartoja daugiau nei paskirta gydytojo.

Piktnaudžiauti labiau linkę moterys bei vyresnio

amžiaus žmonės. Taip pat nustatyta, kad dažnai

BZD piktnaudžiauja nuo narkotikų priklausomi

žmonės, kuriems šie medikamentai skiriami

gydymo tikslais. Piktnaudžiavimas dažniausiai

vyksta svaiginimosi tikslais, kartais BZD

vartojami kartu su kitomis medžiagomis siekiant

padidinti apsvaigimo efektą [20].

Abstinencijos sindromas

3-6 savaičių BZD vartojimas, net ir laikantis

terapinių dozių, yra susijęs su fizinės

priklausomybės išsivystymu. 15-44% pacientų,

ilgą laiką vartojusių BZD, pasireiškė vidutinio

sunkumo ar sunkūs abstinencijos simptomai,

tokie kaip nerimas bei depresinė simptomatika.

[4, 21]. Nutraukus BZD vartojimą, staiga

pasireiškia abstinencijos būklės su delyriniais

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

143

(ūminis praeinantis sąmonės ir kognityvinių

(pažinimo) funkcijų

n

sutrikimas) sąmonės

sutrikimais, traukuliais, gali ištikti mirtis [22]. 40

% pacientų vartojančių BZD ilgiau nei 6

mėnesius patiria vidutinio sunkumo

abstinencijos simptomus, o likę 60% patiria

sunkius abstinencijos simptomus [23].

Abstinencijos sindromo sunkumą lemia 3

pagrindiniai faktoriai: BZD vartojimo laikas,

dozė, bei vartojamo BZD pusinis eliminacijos

laikas. Nustatyta, kad esant trumpesniam

pusiniam eliminacijos periodui, pasireikš

sunkesni abstinencijos sindromo simptomai

[24,25]. Galimą sunkią abstinencijos sindromo

eigą reikia įtarti esant ilgalaikiam didelių dozių

vartojimui, priklausomybei kitoms medžiagoms,

nerimo sutrikimo, depresijos diagnozei, ar

asmenybės sutrikimams. Tokiems pacientams

rekomenduojamas 2-4 ar net ilgesnis BZD dozės

mažinimas iki visiško nutraukimo [26]. Tačiau ši

gydymo programa dažnai yra neefektyvi. Vieno

tyrimo metu, trukusio 8 dienas, nustatyta, kad tik

10 iš 44 pacientų sugebėjo tikslingai mažinti

BZD dozes [27]. Prasti rezultatai sukėle

susidomėjimą farmakoterapinėmis

intervencijomis BZD abstinencijos sindromo

gydymui antidepresantais, beta-

adrenoblokatoriais, gabapentinu ir

antikonvulsantais [28,29]. Ypatingas dėmesys

skirtas GABAA benzodiazepinų receptorių

antagonistui flumazenilui [1,30].

Išvados

BZD vartojimas yra plačiai paplitęs visame

pasaulyje ir lemiantis piktnaudžiavimą bei

priklausomybę šiai medikamentų grupei.

Surinkta nemažai duomenų apie populiacijų

BZD vartojimą bei piktnaudžiavimą, tačiau

trūksta tikslingų, vienodus kriterijus taikančių

tyrimų, norint įvertinti BZD vartojimo bei

priklausomybės paplitimą visame pasaulyje.

Fiziologinės priklausomybės mechanizmai

tiksliai nėra žinomi, o pats BZD veikimo

mechanizmas vis dar kelia klausimų. Vis dėlto

priklausomybės išsivystymas yra įrodytas prieš

daugiau nei 50 metų. Nuo tada yra pateikta

daugybė rekomendacijų skirti BZD kuo

trumpesnį laiką, kuo mažesnėmis dozėmis.

Tačiau ir šiandien BZD yra skiriami ilgą laiką,

ypatingai pirminės sveikatos priežiūros

grandyje, kartais net ir kai nėra tikslių skyrimo

indikacijų. Nustatyta, kad priklausomybė gali

išsivystyti greitai, BZD vartojant 2-6 savaites ir

ilgiau. To pasekoje atsiranda piktnaudžiavimas

medikamentu, padidėja šalutinių poveikių

intensyvumas bei nutraukus vartojimą,

daugumai pacientų pasireiškia abstinencijos

sindromas. Įprastai BZD vartojimas

nutraukiamas palaipsniui mažinant vaisto doze,

tačiau ši gydymo programa dažnai yra

neveiksminga. Todėl šiandien atliekama daugiau

tyrimų ieškant farmakoterapinio gydymo

siekiant nutraukti BZD vartojimą ir sušvelninti

abstinencijos būklės simptomus. Nemažai vilčių

dedama į GABAA benzodiazepinų receptorių

antagonistą flumazenilį.

Literatūros šaltiniai

1. Hood SE, Norman A, Hince DA, Melichar JK,

Hulse GK. Benzodiazepine dependence and its

treatment with low dose flumazenil. Br J Clin

pharmacol. 2014; 77(2): 285-294

2. Johnson DA. The use of benzodiazepines in

depression. Br J Clin Pharmacol. 1985;19(Suppl

1):31S–35S. doi: 10.1111/j.1365-

2125.1985.tb02740.x.

3. Hollister LE, Motzenbecker FP, Degan RO.

Withdrawal reactions from chlordiazepoxide

(‘Librium’) Psychopharmacologia. 1961;2:63–

68.

4. Petursson H, Lader MH. Withdrawal from long-

term benzodiazepine treatment. Br Med J (Clin

Res Ed) 1981;283:643–645.

5. Covi L, Lipman RS, Pattison JH, Derogatis LR,

Uhlenhuth EH. Length of treatment with

anxiolytic sedatives and response to their sudden

withdrawal. Acta Psychiatr Scand. 1973;49:51–

64.

6. Lader M. Dependence on benzodiazepines. J

Clin Psychiatry. 1983;44:121–127.

7. Lader M. Benzodiazepines revisited – will we

ever learn? Addiction. 2011;106:2086–2109

8. Key Substance Use and Mental Health

Indicators in the United States: Results from the

2018 National Survey on Drug Use and Health.

2019; 19-20

9. Victoria R. Votaw, Rachel Geyer, Maya M.

Rieselbach, R. Kathryn McHugh. The

epidemiology of benzodiazepine misuse: A

systematic review. Drug Alcohol Depend. 2019

Jul 1; 200: 95–114.

10. Abrahamsson T, Hakansson A. Subst Use

Misuse. 2015 Jan; 50(2):148-55.

11. Galduróz JC, Noto AR, Nappo SA, Carlini EA.

Addict Behav. 2005 Mar; 30(3):545-56.

12. Hall W, Teesson M, Lynskey M, Degenhardt L.

Addiction. 1999 Oct; 94(10):1541-50.

13. Puangkot S, Laohasiriwong W, Saengsuwan J,

Chiawiriyabunya I. Indian J Psychol Med. 2010

Jul; 32(2):128-30.

14. Danilevičiūtė V. Benzodiazepinai.- Vilnius:

Vilniaus universiteto leidykla, 1998.

Journal of Medical Sciences. Mar 30, 2021 - Volume 9 | Issue 2. Electronic - ISSN: 2345-0592

144

15. D'Hulst C, Atack JR, Kooy RF. The complexity

of the GABAA receptor shapes unique

pharmacological profiles. Drug Discov

Today. 2009;14:866–875.

16. Collinson N, Kuenzi FM, Jarolimek W,

Maubach KA, Cothliff R, Sur C, Smith A, Otu

FM, Howell O, Atack JR, McKernan RM,

Seabrook GR, Dawson GR, Whiting PJ, Rosahl

TW. Enhanced learning and memory and altered

GABAergic synaptic transmission in mice

lacking the alpha 5 subunit of the GABAA

receptor. J Neurosci. 2002;22:5572–5580.

17. Vinkers CH, Olivier B. Mechanisms underlying

tolerance after long-term benzodiazepine use: a

future for subtype-selective GABA(A) receptor

modulators? Adv Pharm Sci. 2012 . epub ahead

of print.doi: 10.1155/2012/416864.

18. American Psychiatry Association. Diagnostic

and Statistical Manual of Mental Disorders,

Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC:

American Psychiatric Association; 2000.

19. Griffin C.E., Kaye A.M., Rivera Bueno F., et al.

Benzodiazepine pharmacology and central

nervous system–mediated effects. Ochsner J.

2013 Summer; 13(2): 214–223.

20. Woody GE, Mintz J, O’Hare K, et al. Diazepam

use by patients in a methadone program: how

serious a problem? J psychedelic Drugs 1975;

7:373-379

21. Ashton H. Protracted withdrawal syndromes

from benzodiazepines. J Subst Abuse

Treat. 1991;8:19–28.

22. Discontinuation strategies for patients with long-

term benzodiazepine use: a review of clinical

evidence and guidelines. Rapid response report:

summary with critical appraisal. Ottawa (ON):

Canadian agency for drugs and technologies in

health; 2015 Jul 29.

23. NIDA Notes Staff. Well-known mechanism

underlies benzodiazepines' addictive

properties. NIDA Notes. 2012;24:7–11.

24. Rickels K, Schweizer E, Case G, et al. Long-

term therapeutic use of benzodiazepines: 1,

effects of abrupt discontinuation. Arch Gen

Psychiatry 1990;47:899-907

25. Busto U, Sellers EM, Naranjo CA, et al.

Withdrawal reaction after long-term therapeutic

use of benzodiazepines. N Engl J Med 1986;

315:854-859

26. Schweizer E, Rickels K. Benzodiazepine

dependence and withdrawal: a review of the

syndrome and its clinical management. Acta

Psychiatr Scand Suppl. 1998;393:95–101

27. McGregor C. In-patient benzodiazepine

withdrawal: comparison of fixed and symptom-

triggered taper methods. Drug Alcohol

Rev. 2003;22:175–180.

28. Denis C, Fatseas M, Lavie E, Auriacombe M.

Pharmacological interventions for

benzodiazepine mono-dependence management

in outpatient settings. Cochrane Database Syst

Rev. 2006;(3) ): CD005194.

29. Podhorna J. The experimental pharmacotherapy

of benzodiazepine withdrawal. Curr Pharm

Des. 2002;8:23–43.

30. Nutt D, Lingford-Hughes A. Addiction: the

clinical interface. Br J

Pharmacol. 2008;154:397–405.