Agnė Augustaitytė1, Miglė Puodžiūnaitė1, Tomas Šarnauskas1
1 Lithuanian University of Health Sciences, Faculty of Medicine, Kaunas, Lithuania
Abstract
Human immunodeficiency virus (HIV) is a retrovirus that causes autoimmune deficiency syndrome (AIDS). In Lithuania, as in many European countries, HIV-1 is the most common type of HIV and is most often transmitted during sexual intercourse. HIV-infected patients receive antiretroviral therapy (ART), which is usually a combination of several antiretroviral drugs (ARVs) that target specific events in pathogenesis of HIV. The most widely used ARV groups are nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), CCR5 antagonists, fusion inhibitors, HIV-1 protease inhibitors, pharmacokinetic enhancers, and integrases. CCR5 antagonists and fusion inhibitors stop the interaction between HIV and the host cell by inhibiting HIV attachment and penetration into CD4 cells. Inside the host cell, NRTIs and NNRTIs disrupt the HIV reverse transcription process, thereby stopping the synthesis of double-stranded DNA, integrases prevent the integration of HIV DNA into the host cell DNA, and HIV protease inhibitors inhibit the synthesis of HIV proteins. In addition, pharmacokinetic enhancers inhibit CYP3A4, thereby increasing the effects of other ARVs. HIV, on the other hand, is highly neurotropic and is therefore associated with the development of neurological symptoms and signs even in patients on ART. Some of the most common neurological disorders, also known as HIV-associated neurocognitive disorders (HAND), are HIV-associated dementia (HAD) and mild neurocognitive disorder (MND). HAND is associated in changes in cognitive activity, motor skills, and behavior that ART often fails to suppress. In contrast, adverse reactions in some ARV groups may have negative effects on patients’ neurological status.
Keywords: HIV associated dementia, neurocognitive disorders, retrovirus, antiretroviral therapy.
Journal of Medical Sciences. November 30, 2020 - Volume 8 | Issue 19. Electronic - ISSN: 2345-0592
62
Medical Sciences 2020 Vol. 8 (19), p. 62-71
Neurological impairment in patients with HIV on antiretroviral
therapy: literature review
Agnė Augustaitytė
1
, Miglė Puodžiūnaitė
1
, Tomas Šarnauskas
1
1
Lithuanian University of Health Sciences, Faculty of Medicine, Kaunas, Lithuania
Abstract
Human immunodeficiency virus (HIV) is a retrovirus that causes autoimmune deficiency syndrome (AIDS). In
Lithuania, as in many European countries, HIV-1 is the most common type of HIV and is most often transmitted
during sexual intercourse. HIV-infected patients receive antiretroviral therapy (ART), which is usually a
combination of several antiretroviral drugs (ARVs) that target specific events in pathogenesis of HIV. The most
widely used ARV groups are nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), non-nucleoside
reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), CCR5 antagonists, fusion inhibitors, HIV-1 protease inhibitors,
pharmacokinetic enhancers, and integrases. CCR5 antagonists and fusion inhibitors stop the interaction between
HIV and the host cell by inhibiting HIV attachment and penetration into CD4 cells. Inside the host cell, NRTIs
and NNRTIs disrupt the HIV reverse transcription process, thereby stopping the synthesis of double-stranded
DNA, integrases prevent the integration of HIV DNA into the host cell DNA, and HIV protease inhibitors
inhibit the synthesis of HIV proteins. In addition, pharmacokinetic enhancers inhibit CYP3A4, thereby
increasing the effects of other ARVs. HIV, on the other hand, is highly neurotropic and is therefore associated
with the development of neurological symptoms and signs even in patients on ART. Some of the most common
neurological disorders, also known as HIV-associated neurocognitive disorders (HAND), are HIV-associated
dementia (HAD) and mild neurocognitive disorder (MND). HAND is associated in changes in cognitive
activity, motor skills, and behavior that ART often fails to suppress. In contrast, adverse reactions in some ARV
groups may have negative effects on patients' neurological status.
Keywords: HIV associated dementia, neurocognitive disorders, retrovirus, antiretroviral therapy.
Journal of Medical Sciences. November 30, 2020 - Volume 8 | Issue 19. Electronic - ISSN: 2345-0592
63
Neurologiniai sutrikimai tarp ŽIV infekuotų pacientų, kuriems
skiriama antiretrovirusinė terapija: literatūros apžvalga
Agnė Augustaitytė
1
, Miglė Puodžiūnaitė
1
, Tomas Šarnauskas
1
1
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos fakultetas, Kaunas, Lietuva
Santrauka
Žmogaus imunodeficito virusas (ŽIV) yra retrovirusas, sukeliantis autoimuninio deficito sindromą (AIDS).
Lietuvoje, kaip ir daugelyje Europos šalių, labiausiai paplitęs ŽIV-1 tipas, kuriuo dažniausiai užsikrečiama
lytinių santykių metu. ŽIV užsikrėtusiems pacientams taikoma antiretrovirusinė terapija (ART), kurią paprastai
sudaro antiretrovirusinių vaistų (ARV) kombinacijos, nukreiptos į specifines ŽIV patogenezės grandis.
Plačiausiai naudojamoms ARV grupėms yra priskiriami: nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai
(NRTI), ne nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai (NNRTI), CCR5 antagonistai, fuzijos inhibitoriai,
ŽIV-1 proteazės inhibitoriai, farmakokinetiniai PI sustiprintojai (angl. pharmacokinetic enhancers) bei
integrazės. CCR5 antagonistai ir fuzijos inhibitoriai nutraukia ŽIV ir ląstelės šeimininkės sąveiką - sustabdo
ŽIV prisijungimą ir penetraciją į CD4 ląsteles. Ląstelės šeimininkės viduje veikiantys NRTI ir NNRTI sutrikdo
ŽIV atvirkštinės transkripcijos procesą, todėl sustabdo dvigrandės DNR sintezę. Integrazės neleidžia ŽIV DNR
įsiterpti į ląstelės šeimininkės DNR, o ŽIV proteazės inhibitoriai neigiamai veikia ŽIV baltymų sintezę. Tuo
tarpu farmakokinetiniai PI sustiprintojai inhibuoja CYP3A4 ir padidina kitų ARV grupių poveikį. Tačiau net ir
taikant ART pastebima, jog pacientams pasireiškia neurologiniai simptomai ir požymiai, kurie yra susiję su
ŽIV neurotropiškumu. Vieni iš dažniausiai pasitaikančių neurologinių sutrikimų - ŽIV asocijuoti
neurokognityviniai sutrikimai (HAND), kurie apima ŽIV asocijuotą demenciją (HAD) bei lengvesnius
neurokognityvinius sutrikimus (MND). HAND pasireiškia kognityvinės veiklos, motorikos ir elgesio pokyčiais,
kurie dažnai išlieka nepriklausomai nuo ART taikymo. Priešingai, tam tikrų ARV grupių nepageidaujamas
poveikis gali veikti pacientų neurologinę būklę neigiamai.
Raktažodžiai: ŽIV asocijuota demencija, neurokognityviniai sutrikimai, retrovirusas, antiretrovirusinė
terapija.
Journal of Medical Sciences. November 30, 2020 - Volume 8 | Issue 19. Electronic - ISSN: 2345-0592
64
1. Įvadas
Žmogaus imunodeficito virusas (ŽIV) - tai virusas,
priklausantis retrovirusų šeimai, lentivirusų genčiai
ir sukeliantis autoimuninio deficito sindromą
(AIDS). Pagal genetinę struktūrą yra išskiriami du
ŽIV tipai: Lietuvoje, kaip ir visame pasaulyje,
plačiausiai paplitęs ŽIV-1 ir rečiau sutinkamas,
įprastai vakarų Afrikoje, mažesnio užkrečiamumo
- ŽIV-2 tipas. ŽIV-1 dar yra skirstomas į keturias
grupes, iš kurių dažniausiai aptinkama M grupė.
Pastarąją sudaro A, B, C, D, F, G, H, J ir K subtipai.
Europoje jau ilgą laiką vyrauja B subtipas [1].
Sergamumas ŽIV Lietuvoje, remiantis paskutiniais
užkrečiamųjų ligų ir AIDS centro duomenimis,
2018 metais sumažėjo lyginant su 2017 metais,
tačiau ryškios mažėjimo tendencijos per 2015 -
2018 metus nebuvo stebima. Buvo nustatyta, kad
Lietuvoje 2018 metais iš visų ŽIV užsikrėtusių
asmenų daugiau nei du trečdalius sudaro vyrai bei
daugiau nei pusę užsikrėtusiųjų - 39-45 metų
asmenys [2]. Didesnis vyrų sergamumas stebimas
ir daugelyje kitų pasaulio šalių. Manoma, kad tai
glaudžiai susiję su dažniausiais ŽIV perdavimo
būdais [3].
Galimi keli ŽIV plitimo būdai: homoseksualių bei
heteroseksualių lytinių santykių metu, parenteriniu
keliu, dažniausiai vartojant intraveninius
narkotikus, ir perinataliniu būdu (perdavimas
nėštumo, gimdymo, žindymo metu) [3]. 2018
metais Lietuvoje vyraujantys užsikrėtimo būdai
buvo lytiniai heteroseksualūs santykiai bei
intraveninių narkotikų vartojimas [2]. Kiti atlikti
epidemiologiniai tyrimai rodo, kad centrinėje ir
vakarų Europoje vyraujantys ŽIV užsikrėtimo
būdai - homoseksualūs bei heteroseksualūs lytiniai
santykiai, o užsikrėtimas vartojant intraveninius
narkotikus stebimas dažniau rytų Europos šalyse.
Tuo tarpu, daugiau nei 90 procentų ŽIV infekuotų
vaikų užsikrečia perinataliniu laikotarpiu. Kita
vertus, nėštumo metu skiriama antiretrovirusinė
terapija (ART) vaikų sergamumą nuo 2010 metų
sumažino dvigubai [3].
Struktūriškai ŽIV panašus į kitus retrovirusus:
išskiriamas baltyminis matriksas, apvalkalas su
glikoproteinais (GP120, GP41 ir kt.), viduje esanti
linijinė, viengrandė RNR su nukleokapsidėmis ir
fermentai, svarbūs viruso patekimui į ląstelę bei
replikacijai - proteazė, atvirkštinė transkriptazė
(AT), integrazė. ŽIV replikacija susideda iš
septynių pakopų: prisijungimo (angl. attachment),
penetracijos ir viruso genomo išlaisvinimo (angl.
penetration and uncoating), replikacijos (angl.
replication), integracijos (angl. integration),
sintezės (proteolytic processing), viriono
suformavimo (angl. assembly) ir pumpuravimosi
(angl. budding) [4]. Po ŽIV patekimo į organizmą,
ant apvalkalo esantys GP120 ir GP41 sąveikauja su
CD4 ląstelėmis, sukeldami ŽIV apvalkalo
pokyčius. Tai sąlygoja CCR5 arba/ir CXCR4
koreceptorių prisijungimą ir galiausiai, dalyvaujant
GP41, ŽIV ir CD4 membranų susiliejimą [4, 5].
Penetracijos ir viruso genomo išlaisvinimo stadija
priklauso nuo kapsidės stabilumo ir ŽIV sąveikos
su ląstelės šeimininkės faktoriais, tačiau tikslus jos
mechanizmas iki šiol nėra žinomas [6].
Dalyvaujant AT iš viengrandės RNR sintetinama
dvigrandė DNR, kuri integrazės pagalba įterpiama
į CD4 ląstelės genomą. Tai lemia ŽIV baltymų
sintezę kartu su ląstelės šeimininkės baltymais.
Journal of Medical Sciences. November 30, 2020 - Volume 8 | Issue 19. Electronic - ISSN: 2345-0592
65
Susintetinti baltymai surenkami į nebrandų virioną,
kuris prijungęs dalį ląstelės šeimininkės plazminės
membranos įgauna brandžią formą ir gali infekuoti
kitas ląsteles [4].
Neurologinės ŽIV komplikacijos vis dar išlieka
rimta klinikine šių dienų problema, nepaisant
taikomos ART, nukreiptos į atitinkamas
patogenezines grandis. Dėl ŽIV neurotropiškumo
neurologiniai simptomai pacientams gali
pasireikšti bet kurioje užsikrėtimo stadijoje. Net iki
70 proc. ŽIV pacientų galiausiai išsivysto
neurologiniai simptomai bei požymiai, o atliekant
autopsijas nervinio audinio pokyčiai stebimi net iki
90 proc. pacientų [7]. Šiame straipsnyje, remiantis
naujausia moksline literatūra, analizuojami ART
ypatumai bei jos sąsaja su neurologinių sutrikimų
išsivystymu ŽIV infekuotiems pacientams,
kuriems taikomas šis gydymas.
2. Antiretrovirusinė terapija
2.1. CCR5 antagonistai
CCR5 antagonistas Maravirokas jungiasi prie
CCR5 koreceptoriaus CD4 ląstelių paviršiuje ir
blokuoja ŽIV GP120 bei ląstelės šeimininkės
sąveiką. Tačiau šis vaistas nėra efektyvus, kai ŽIV
jungiasi prie CXCR4 koreceptorių, o ne prie CCR5
koreceptorių, todėl prieš skiriant CCR5
antagonistus turi būti atliekami tyrimai, kurie
padėtų įsitikinti, kad viruso pateikimui į ląstelę yra
reikalingi tik CCR5 koreceptoriai [8]. Maravirokas
yra fermento CYP3A4 substratas, todėl terapinė
dozė skiriama atsižvelgiant, ar nėra vartojami kiti
medikamentai, veikiantys šio fermento aktyvumą.
Dažnas Maraviroko nepageidaujamas poveikis yra
hepatotoksiškumas, viršutinių kvėpavimo takų
infekcijos, karščiavimas, ortostatinė hipotenzija,
ypač pacientams kenčiantiems nuo IFN. Šis
medikamentas nėra naudojamas klinikinėje
praktikoje dėl tyrimų, skirtų įvertinti ŽIV ir CCR5
koreceptoriaus tropizmui, aukštos kainos. [9].
2.2. Fuzijos inhibitoriai
Fuzijos inhibitoriai neleidžia ŽIV virusui patekti į
ląstelę, nes jungiasi prie HR1, esančio viruso
apvalkalo GP41 struktūroje ir stabdo
konformacijos pasikeitimus, reikalingus viruso ir
ląstelės membranos susiliejimui. Fuzijos
inhibitoriai dažniausiai skiriami intraveniškai du
kartus per dieną. Dėl tokio vartojimo būdo
pacientams dažnai pasireiškia lokalios reakcijos,
pavyzdžiui, eritema, mazgeliai, pūliniai ir
skausmas. Kadangi šie vaistai nevartojami
peroraliai, jie paprastai skiriami tik pacientams,
kuriems nėra efektyvi kita ART [10].
2.3. Nukleozidų atvirkštinės transkriptazės
inhibitoriai
Nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai
(NRTI) buvo pirmieji JAV maisto ir vaistų
administracijos (angl. FDA – food and drug
administration) patvirtinti vaistai, kurie iki šiol
išlieka vienas svarbiausių kombinuotos
antiretrovirusinės terapijos komponentų. NRTI yra
nukleozidų analogai, sutrikdantys atvirkštinę
transkripciją [9]. NRTI ląstelėje yra fosforilinami
iki aktyvių formų - difosfatų ir trifosfatų. Pastarieji
metabolitai slopina fermentinį ŽIV atvirkštinės
transkriptazės aktyvumą, prisijungdami prie
nukleotido atitikmens DNR grandinėje. Kadangi
metabolitai neturi 3’- hidroksil grupės, negali
formuoti 5' 3' jungties su kitu komplementariu
nukleotidu. Tai lemia ankstyvą DNR grandinės
Journal of Medical Sciences. November 30, 2020 - Volume 8 | Issue 19. Electronic - ISSN: 2345-0592
66
terminaciją. Dažniausiai skiriami šios grupės
vaistai - Abakaviras, Emtricitabinas, Zidovudinas,
Lamivudinas bei Tenofoviras. Šie NRTI atstovai
pasižymi specifiniu nepageidaujamu poveikiu dėl
mitochondrinės DNR (mtDNR) pažaidos [11]. Su
pavojingais ir itin išreikštais šalutiniais poveikiais
yra susiję senosios vaistų kartos atstovai
(Zidovudinas, Didanozinas ir Stavudinas) [12].
Pavyzdžiui, kaulų čiulpų pažaida, miopatijos yra
siejamos su Zidovudino vartojimu; periferinė
neuropatija, pankreatitas dažnai išsivysto dėl
Didanozino ir Stavudino. Zidovudinas ir
Stavudinas yra susiję su negrįžtama lipotrofija.
Visi šie atstovai taip pat gali sukelti kepenų
steatozę, cirozę ir laktatinę acidozę. Naujesnės
kartos NRTI - Abakaviras, Tenofoviras,
Lamivudinas, Emtricitabinas- turi mažesnį
neigiamą poveikį mtDNR γ polimerazei, todėl
rečiau stebimi minėti nepageidaujami reiškiniai
[13]. NRTI nėra metabolizuojami CYP450
sistemos, dėl to ne taip dažnai sąveikauja su kitais
vaistais [8].
2.4. Ne nukleozidų atvirkštinės transkriptazės
inhibitoriai
NNRTI - ne nukleozidų atvirkštinės transkriptazės
inhibitoriai - skiriasi nuo NRTI medikamentų tuo,
jog jiems nereikia intraląstelinio fosforilinimo
farmakodinaminiam efektui pasiekti. Šie
medikamentai inhibuoja atvirkštinę transkriptazę,
keisdami jos struktūrą, taip sustabdydami viruso
dauginimosi ciklą. NNRTI atstovai yra:
Efavirenzas, Etravirinas, Nevirapinas, Rilpivirinas,
Doravirinas. Teoriškai, NNRTI yra labai efektyvūs
kovojant su virusu, tačiau greitai vystosi viruso
atsparumas šiems medikamentams dėl K103N ir
Y181C mutacijų ŽIV atvirkštinėje transkriptazėje
ir pasireiškia ryškios nepageidaujamos reakcijos.
Medikamentai gali sukelti varginantį bėrimą,
sutrikdyti kepenų funkciją ar net prisidėti prie CNS
pažaidos, psichikos sutrikimų, pavyzdžiui,
depresijos išsivystimo [14]. Visi NNRTI
metabolizuojami CYP3A4 sistemos, todėl jų
skyrimas turi būti derinamas su kitais
medikamentais.
2.5. Integrazės inhibitoriai
Integrazė - svarbus fermentas ŽIV replikacijos
cikle, įterpiantis AT suformuotą viruso DNR į
ląstelės šeimininkės chromosominę DNR. Po to,
kai yra suformuojama virusinė DNR, integrazė
pašalina du nukleotidus – guaniną ir timiną – nuo
3’ virusinės DNR galo, palikdama laisvus citozino
ir adenino nukleotidus, turinčius hidroksilo grupę.
Tuomet integrazė katalizuoja DNR perkėlimą į
branduolį, kur laisvi virusinės DNR galai formuoja
fosfodiesterazės jungtį su ląstelės šeimininkės
DNR grandine. Integracijos procesas gali įvykti bet
kurioje CD4 ląstelės DNR grandinės vietoje [15].
Būtent kovalentinės jungties suformavimą, t.y.,
virusinės DNR įterpimą į žmogaus genomą, stabdo
integrazės inhibitoriai. Šie medikamentai, kurių
pirmasis atstovas yra Raltegraviras, FDA JAV
buvo patvirtinti 2007 metais, o šiuo metu taip pat
patvirtinti Elvitegraviras ir Dolutegraviras. Ši ARV
grupė, lyginant su kitomis, yra gerai toleruojama,
kadangi vieninteliai nurodomi pašaliniai poveikiai
yra miego sutrikimai bei bėrimai, kurie labiausiai
būdingi Raltegravirui. Sunkesniais atvejais, ypač
vartojant Elvitegravirą, gali sutrikti inkstų funkcija.
Visi integrazės inhibitoriai sąveikauja su
polivalentiniais katijonais - magniu, aliuminiu,
Journal of Medical Sciences. November 30, 2020 - Volume 8 | Issue 19. Electronic - ISSN: 2345-0592
67
kalciu, kurie įeina į rūgštingumą mažinančių ir kitų
vaistų sudėtį. Tai gali neigiamai veikti integrazės
inhibitorių farmakokinetines savybes.
2.6. ŽIV-1 proteazės inhibitoriai
ŽIV-1 proteazė yra atsakinga už visų viruso
fermentų ir struktūrinių baltymų produkciją. Be šio
fermento nesusiformuotų subrendę ir kitas ląsteles
infekuoti galintys virionai. ŽIV fuzijos metu
patekus į T limfocitus viruso RNR, veikiant AT,
yra verčiama į DNR. Pastaroji patenka į ląstelės
branduolį ir yra įterpiama į šeimininko genomą.
Tuomet vykstant transkripcijai ir transliacijai
susintetinamas polipeptidas, kurį ŽIV-1 proteazė
skaido atitinkamose vietose ir suformuoja viriono
baltymus (struktūrinius ir nestruktūrinius), kurie
susikaupia ląstelės paviršiuje. Būtent paskutinį, itin
svarbų viruso replikacijos ciklo etapą blokuoja
ŽIV-1 proteazės inhibitoriai (PI), todėl be
reikalingų struktūrinių ir nestruktūrinių baltymų
nauji virionai susidaryti negali. Proteazės
inhibitoriai turi pranašumą prieš kitas
medikamentų grupes, kadangi jiems lėčiausiai
vystosi ŽIV atsparumas [16]. Šiuo metu FDA yra
patvirtinusi 9 proteazės inhibitorius, iš kurių
Indanaviras ir Nelfinaviras priklauso pirmosios
kartos PI. Jie retai naudojami klinikinėje praktikoje
dėl trumpos pusėjimo trukmės ir mažo
bioprieinamumo. Tuo tarpu antrosios kartos
atstovai - Itonaviras, Sakvinaviras, Lopinaviras,
Fosamprenaviras, Tipranaviras, Atazanaviras,
Darunaviras - pasižymi geresnėmis
farmakokinetinėmis ir farmakodinaminėmis
savybėmis, nei pirmosios kartos atstovai, tačiau
taip pat sukelia nepageidaujamas reakcijas, tokias
kaip - dislipidemija, rezistentiškumas insulinui,
hiperglikemija, lipodistrofija. Pirmosios kartos
atstovams, lyginant su antrosios, žymiai greičiau
išsivysto rezistentiškumas, o nepageidaujamos
reakcijos būna labiau išreikštos. Visi PI yra
metabolizuojami CYP3A4 fermentų sistemos,
todėl norint pagerinti farmakokinetines savybes, PI
yra skiriami kartu farmakokinetiniais PI
sustiprintojais (angl. pharmacokinetic enhancers)
[9].
2.7. Farmakokinetiniai PI sustiprintojai
Farmakokinetiniai PI sustiprintojai - Ritonaviras ir
Kobicistatas. Farmakokinetiniai PI sustiprintojai
inhibuoja CYP3A4 fermentus, todėl dažnai yra
skiriami su medikamentais, kurie yra
metabolizuojami šios sistemos. Jie didiną vaisto
koncentraciją plazmoje, palengvinami vaisto
dozavimą. Kobicistatas specifiškiau inhibuoja
CYP3A4 fermentus nei Ritonaviras, bet neturi
antiretrovirusinio poveikio. Jis yra skiriamas
pastovia doze kartu su integrazės inhibitoriumi
Elbitegraviru ir 2 pasirinktais NRTI grupės
atstovais. Ritonaviras paprastai yra skiriamas su
proteazės inhibitoriais [17].
3. Neurologiniai sutrikimai
3.1. ŽIV sukelti neurologiniai sutrikimai
ŽIV asocijuota demencija (angl. HAD - HIV
associated dementia) - tai lėtinis neurologinis
sutrikimas, kuriam būdinga atminties, motoriniai
bei asmenybės pokyčiai. Prieš ARV sukūrimą,
HAD buvo dažna klinikinė problema - jos
paplitimas siekė 20 – 30 proc. pacientų, infekuotų
ŽIV. Pradėjus taikyti ART, HAD dažnis siekė
mažiau nei 5 proc. [18]. Nepaisant gydymo ARV
efektyvumo, lengvesni neurokognityviniai
Journal of Medical Sciences. November 30, 2020 - Volume 8 | Issue 19. Electronic - ISSN: 2345-0592
68
sutrikimai (angl. MND – mild neurocognitive
disorders) vis dėlto išlieka dažni pacientams,
infekuotiems ŽIV.MND kartu su HAD sudaro ŽIV
asocijuotų neurokognityvinių sutrikimų grupę
(angl. HAND - HIV-associated neurocognitive
disorders) [19]. Pagrindiniai HAND simptomai
skirstomi į 3 dideles grupes: kognityvinę, motorinę
ir elgesio. Kognityvinių funkcijų sutrikimas apima
koncentracijos problemas (sunkumai palaikant
pokalbį, nesugebėjimas pabaigti rutininių
užduočių, ilgesnių sakinių), atminties sutrikimus
(pamirštami telefono numeriai, vaistų vartojimo
grafikas, buvę pokalbiai), bendros protinės veiklos
sutrikimus (nesugebėjimas suvokti, atsakyti ar
užduoti klausimus, humoro jausmo praradimas,
metaforų nesuvokimas). Motoriniai bei elgesio
sutrikimai atsiranda jau esant pažengusiai HAND,
todėl dažniausiai pasireiškia vėliau nei
kognityviniai sutrikimai. Motoriniams
sutrikimams būdinga pablogėjusi koordinacija,
apatinių galūnių silpnumas, padažnėjęs daiktų
iškritimas iš rankų, rašysenos pokyčiai. Elgesio
sutrikimams priskiriami: padidėjęs dirglumas,
apatiškumas, socialinių ryšių nutraukimas, emocijų
,,šuoliai", kurie gali progresuoti nuo depresijos
epizodų iki stipraus sujaudinimo, sutrikęs aplinkos
vertinimas ir sprendimų priėmimas (impulsyvūs ir
neapgalvoti sprendimai, nustatytų socialinių normų
praradimas).
3.2. ŽIV sukelti neurologiniai sutrikimai taikant
ART
Taikant ART HAD dažnis sumažėjo, tačiau dėl
išliekančių MND HAND vis tiek yra būdingas apie
50 % ŽIV infekuotų asmenų. Siekiant sumažinti
HAND, buvo bandoma atrasti tinkamus ARV.
Šiam tikslui pasiekti buvo taikomi geriau
hematoencefalinį barjerą praeinantys vaistai ir
monitoruojamas cirkuliuojančių ŽIV RNR kiekis
smegenų skystyje. Tačiau atlikti tyrimai parodė,
jog nėra statistiškai reikšmingo pokyčio mažinant
HAND dažnį, paskyrus medikamentus, geriau
praeinančius hematoencefalinį barjerą, ir pasiekus
mažesnį ŽIV RNR kiekį smegenų skystyje [20].
Priešingai, kiti atlikti tyrimai parodė, jog ARV
patys gali būti toksiški CNS ir sukelti
neurologinius sutrikimus. Ilgas ARV vartojimas
gali turėti įtakos HAND progresavimui [21].
3.3. ARV neurotoksiškumas
Atliktuose tyrimuose, pacientams skiriant CCRP5
receptorių antagonistą Maraviroką bei fuzijos
inhibitorių Enfuvirtidą, neurotoksiškumo požymių
nebuvo nustatyta [22].
NRTI dažniausiai sukelia PNS pažeidimus.
Pagrindinis mechanizmas, skatinantis periferinės
neuropatijos atsiradimą, yra susijęs su mtDNR γ
polimerazės inhibicija, dėl kurios sumažėja
mtDNR aksonuose bei Švano ląstelėse. Periferinė
neuropatija dažnai pasireiškia vartojant
Didanoziną, Stavudiną [23]. Tačiau kiti šios grupės
atstovai nėra priskiriami neurotoksiškiems
vaistams (Zidovudinas, Emtricitabinas,
Lamivudinas, Tenofoviras, Abakaviras). Taigi,
šios grupės medikamentai labiau pažeidžia PNS nei
CNS.
NNRTI grupės vaistų Nevirapino ir Efavirenzo
galimos nepageidaujamos reakcijos yra
neurologiniai ir psichikos sutrikimai. Nevirapinas
gali sukelti haliucinacijas, nuotaikos svyravimus
bei depresiją. Tačiau 2015 metais atliktose
Journal of Medical Sciences. November 30, 2020 - Volume 8 | Issue 19. Electronic - ISSN: 2345-0592
69
studijose buvo nustatyta, jog Nevirapinas turi daug
mažesnį neurotoksinį poveikį nei manyta, nes
paskyrus šį vaistą ir pakeitus prieš tai vartotą
Efavirenzą, psichikos sutrikimų simptomai
ženkliai sumažėjo [24]. Tai parodo, jog šis vaistas
mažiau neurotoksiškas nei kiti vaistai, naudoti
studijoje. Tuo tarpu Efavirenzas net 50 proc.
pacientų sukelia psichikos sutrikimų simptomus,
tokius kaip haliucinacijos, sąmoningi sapnai (angl.
lucid dreaming). Daroma prielaida, kad Efavirenzo
sukelta CNS pažaida yra susijusi su
prouždegiminių mediatorių, tokių kaip tumoro
nekrozės faktorius alfa (TNF-α) ir interleukinas -
1β (IL-1β), kiekio padidėjimu smegenyse [25]. Kiti
NNRTI grupės vaistai (Etravirinas, Rilpivirinas,
Delavirdinas) beveik neturi toksinio poveikio
CNS.
Integrazės inhibitoriai arba integrazinės grandinės
pernešimo inhibitoriai (INSTI) taip pat turi
neurotoksinį poveikį. Šios grupės vaistas
Raltegraviras gali sukelti tokius neurologinius bei
psichikos sutrikimų simptomus kaip psichozė,
nemiga, košmarai [26].
Proteazės inhibitoriai yra metabolizuojami
CYP450 fermentų, todėl ir jų neurotoksiškumas
pasireiškia per sąveiką su kitais medikamentais,
kurių metabolizmui reikalinga ši sistema.
Ritonaviras pasižymi didžiausiu neurotoksiškumu
šioje vaistų grupėje, tačiau ir kiti atstovai
(Indinaviras, Amprenaviras, Atazanaviras) taip pat
turi neigiamą poveikį nervų sistemai [27].
Journal of Medical Sciences. November 30, 2020 - Volume 8 | Issue 19. Electronic - ISSN: 2345-0592
70
Literatūros šaltiniai
1. Bbosa N, Kaleebu P and Ssemwanga D. HIV
subtype diversity worldwide. Current Opinion in
HIV and AIDS 2019; 14(3): 153-160. doi:
10.1097/COH.0000000000000534.
2. Čaplinskienė I, Jučienė O, Šimkūnaitė-Začeckė A.
ŽIV infekcijosepidemiologinėsituacija 2018
metais.
Užsikrėtusiųjųlytiškaiplintančiomisinfekcijomisirž
mogausimunodeficitovirusuepidemiologinėssituac
ijosapžvalgaLietuvoje. Vilnius:
Užkrečiamųjųligųir AIDS centras, 2019.
3. Quinn TC. Global epidemiology of HIV infection.
UpToDate [Internet]. UpToDate; 2020 [cited 29
July 2019]. Available from:
https://www.uptodate.com/contents/global-
epidemiology-of-hiv-infection.
4. Saxena SK and Chitti SV. Molecular Biology and
Pathogenesis of Retroviruses. Advances in
Molecular Retrovirology. IntechOpen; 2016. doi:
10.5772/62885. Available from:
https://www.intechopen.com/books/advances-in-
molecular-retrovirology/molecular-biology-and-
pathogenesis-of-retroviruses.
5. Wilen C, Tilton J and Doms R. HIV: Cell Binding
and Entry. Cold Spring Harbor Perspectives in
Medicine 2012; 2(8): a006866-a006866. doi:
10.1101/cshperspect.a006866.
6. Ambrose Z and Aiken C. HIV-1 uncoating:
connection to nuclear entry and regulation by host
proteins. Virology 2014; 0: 371-379. doi:
10.1016/j.virol.2014.02.004.
7. Modi G, Mochan A and Modi M. Neurological
Manifestations of HIV. Advances in HIV and
AIDS Control. IntechOpen; 2018. doi:
10.5772/intechopen.80054. Available from:
https://www.intechopen.com/books/advances-in-
hiv-and-aids-control/neurological-manifestations-
of-hiv.
8. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and
Adolescents. Guidelines for the Use of
Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents
with HIV. Department of Health and Human
Services. Available at:
http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/
AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed [18
December 2019] [Page number 106]
9. Pau AK, George JM. Antiretroviral Therapy:
Current Drugs. Infect Dis Clin North Am 2014;
28(3): 371–402. doi:10.1016/j.idc.2014.06.001.
10. Zhu X, Zhu Y, Ye S, Wang Q, Xu W, Su S, Sun Z,
Yu F, Liu Q, et al. Improved Pharmacological and
Structural Properties of HIV Fusion Inhibitor AP3
over Enfuvirtide: Highlighting Advantages of
Artificial Peptide Strategy. Scientific Reports
2015; 5(1): 13028. doi: 10.1038/srep13028.
11. Margolis A, Heverling H, Pham P and Stolbach A.
A Review of the Toxicity of HIV Medications.
Journal of Medical Toxicology 2013; 10(1): 26-39.
doi: 10.1007/s13181-013-0325-8.
12. Nolan D, Mallal S. Complications associated with
NRTI therapy: update on clinical features and
possible pathogenic mechanisms. AntivirTher
2004; 9(6):849-863.
13. Moyle G. Mechanisms of HIV and nucleoside
reverse transcriptase inhibitor injury to
mitochondria. AntivirTher 2005; 10 Suppl 2: M47-
M52.
14. De Clercq E. Non-Nucleoside Reverse
Transcriptase Inhibitors (NNRTIs): Past, Present,
and Future. Chemistry & Biodiversity 2004; 1(1):
44-64. doi: 10.1002/cbdv.200490012.
Journal of Medical Sciences. November 30, 2020 - Volume 8 | Issue 19. Electronic - ISSN: 2345-0592
71
15. Craigie R. The molecular biology of HIV integrase.
Future Virology 2012; 7(7): 679-686. doi:
10.2217/FVL.12.56.
16. Ghosh A, Osswald H and Prato G. Recent Progress
in the Development of HIV-1 Protease Inhibitors
for the Treatment of HIV/AIDS. Journal of
Medicinal Chemistry 2016; 59(11): 5172-5208.
doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01697.
17. Larson KB, Wang K, Delille C, et al.
Pharmacokinetic Enhancers in HIV Therapeutics.
Clin Pharmacokinet 2014; 53: 865–872. doi:
10.1007/s40262-014-0167-9.
18. Bhatia N, Chow F. Neurologic Complications in
Treated HIV-1 Infection. Current Neurology and
Neuroscience Reports 2016; 16(7). doi:
10.1007/s11910-016-0666-1.
19. Buch S, Chivero E, Hoare J, Jumare J, Nakasujja
N, Mudenda V et al. Proceedings from the NIMH
symposium on “NeuroAIDS in Africa:
neurological and neuropsychiatric complications
of HIV”. Journal of NeuroVirology. 2016; 22(5):
699-702. doi: 10.1007/s13365-016-0467-y.
20. Farhadian S, Patel P, Spudich S. Neurological
Complications of HIV Infection. Current Infectious
Disease Reports 2017;19(12). doi:
10.1007/s11908-017-0606-5.
21. Cysique L, Brew B. Neuropsychological
Functioning and Antiretroviral Treatment in
HIV/AIDS: A Review. Neuropsychology Review
2009; 19(2): 169-185. doi: 10.1007/s11065-009-
9092-3.
22. Cherry C, Duncan A, Mackie K, Wesselingh S,
Brew B. A Report on the Effect of Commencing
Enfuvirtide on Peripheral Neuropathy. AIDS
Research and Human Retroviruses 2008; 24(8):
1027-1030. doi: 10.1089/aid.2007.0300.
23. Venhoff N, Lebrecht D, Deveaud C, Beauvoit B,
Bonnet J, Müller K et al. Oral uridine
supplementation antagonizes the peripheral
neuropathy and encephalopathy induced by
antiretroviral nucleoside analogues. AIDS 2010;
24(3): 345-352. doi:
10.1097/QAD.0b013e328335cdea.
24. Pedrol E, Llibre J, Tasias M, Currán A, Guardiola
J, Deig E et al. Outcome of neuropsychiatric
symptoms related to an antiretroviral drug
following its substitution by nevirapine: the
RELAX study. HIV Medicine 2015; 16(10): 628-
634. doi: 10.1111/hiv.12298.
25. Streck E, Scaini G, Rezin G, Moreira J, Fochesato
C, Romão P. Effects of the HIV treatment drugs
nevirapine and efavirenz on brain creatine kinase
activity. Metabolic Brain Disease 2008; 23(4):
485-492. doi: doi: 10.1007/s11011-008-9109-2.
26. Teppler H, D. Brown D, Y. Leavitt R, Sklar P, Wan
H, Xu X et al. Long-Term Safety from the
Raltegravir Clinical Development Program.
Current HIV Research 2011; 9(1): 40-53. doi:
10.2174/157016211794582650.
27. Vivithanaporn P, Asahchop E, Acharjee S, Baker
G, Power C. HIV protease inhibitors disrupt
astrocytic glutamate transporter function and
neurobehavioral performance. AIDS 2016; 30(4):
543-552. doi: 10.1097/QAD.0000000000000955.