Saulė Starkauskaitė1, Erikas Vasiliauskas1
1Medical Academy, Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas, Lithuania
Abstract: World Health Organization describes schizophrenia as one of the top leading cause of disability in young adults worldwide. The most effective treatment so far for paranoid schizophrenia is atypical antipsychotics. Despite the effectiveness, chronic atypical antipsychotics use is associated with many side effects. Especially clozapine and olanzapine may contribute to the development of hypertension, obesity and type 2 diabetes.
Aim: The aim was to investigate association between use of clozapine, olanzapine and the prevalence of type 2 diabetes, hypertension and overweight.
Methods: In this retrospective review study, we reviewed medical records of inpatients with paranoid schizophrenia, that received treatment in private psychiatric clinic. The study group consisted of 85 patients, that received treatment with clozapine or olanzapine. The control group consisted of 35 patients taking other atypical antipsychotics than clozapine or olanzapine. The prevalence of type 2 diabetes, hypertension, obesity, average duration of disease, age and gender distribution were investigated between these two groups. The confidentiality agreement ensured the anonymity of the patient data.
Results: The prevalence of overweight was higher in our study group (68,6%) than in control group (58,8%,), even though observed differences were statistically insignificant (p=0,409). Patients receiving olanzapine or clozapine showed lower rate of hypertension 8,6% compared to control group 8,6%, observed difference was insignificant (p=0,516). Type 2 diabetes was more common in our study group 10,6%, than in control group 8,6%, this difference was also statistically not significant (p=0,516).
Conclusions: In our retrospective study, the prevalence of overweight and type 2 diabetes were more common in patients taking olanzapine or clozapine. Hypertension was less common in our study group compared to control group, even though differences were statistically not significant in all observed cases.
Key words: schizophrenia, clozapine, olanzapine, type 2 diabetes, hypertension.
Journal of Medical Sciences. April 30, 2020 - Volume 8 | Issue 15. Electronic-ISSN: 2345-0592
355
Medical Sciences 2020 Vol. 8 (15), p. 355-363
Metabolic changes during clozapine or olanzapine treatment
in paranoid schizophrenic patients
Saulė Starkauskaitė
1
, Erikas Vasiliauskas
1
1
Medical Academy, Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas, Lithuania
Abstract: World Health Organization describes schizophrenia as one of the top leading cause of
disability in young adults worldwide. The most effective treatment so far for paranoid schizophrenia is
atypical antipsychotics. Despite the effectiveness, chronic atypical antipsychotics use is associated with
many side effects. Especially clozapine and olanzapine may contribute to the development of
hypertension, obesity and type 2 diabetes.
Aim: The aim was to investigate association between use of clozapine, olanzapine and the prevalence of
type 2 diabetes, hypertension and overweight.
Methods: In this retrospective review study, we reviewed medical records of inpatients with paranoid
schizophrenia, that received treatment in private psychiatric clinic. The study group consisted of 85
patients, that received treatment with clozapine or olanzapine. The control group consisted of 35 patients
taking other atypical antipsychotics than clozapine or olanzapine. The prevalence of type 2 diabetes,
hypertension, obesity, average duration of disease, age and gender distribution were investigated between
these two groups. The confidentiality agreement ensured the anonymity of the patient data.
Results: The prevalence of overweight was higher in our study group (68,6%) than in control group
(58,8%,), even though observed differences were statistically insignificant (p=0,409). Patients receiving
olanzapine or clozapine showed lower rate of hypertension 8,6% compared to control group 8,6%,
observed difference was insignificant (p=0,516). Type 2 diabetes was more common in our study group
10,6%, than in control group 8,6%, this difference was also statistically not significant (p=0,516).
Conclusions: In our retrospective study, the prevalence of overweight and type 2 diabetes were more
common in patients taking olanzapine or clozapine. Hypertension was less common in our study group
compared to control group, even though differences were statistically not significant in all observed cases.
Key words: schizophrenia, clozapine, olanzapine, type 2 diabetes, hypertension.
Journal of Medical Sciences. April 30, 2020 - Volume 8 | Issue 15. Electronic-ISSN: 2345-0592
356
Metaboliniai pokyčiai vartojant klozapiną ir olanzapiną
sergant paranoidine šizofrenija
Saulė Starkauskaitė
1
, Erikas Vasiliauskas
1
1
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos fakultetas, Kaunas, Lietuva
Santrauka
Įvadas: Pasaulio sveikatos organizaciją šizofreniją įvardina kaip vieną dažniausių jaunų žmonių
neįgalumo priežasčių pasaulyje. Veiksmingiausi gydant paranoidinę šizofrenijos formą yra antros kartos
antipsichotiniai preparatai. Vis dėlto ilgalaikis šių medikamentų, o ypač olanzapino ir klozapino,
vartojimas, dažnai siejamas arterinės hipertenzijos, antsvorio, II tipo cukrinio diabeto pasireiškimu.
Tikslas: išsiaiškinti, ar egzistuoja ryšys tarp klozapino ir olanzapino vartojimo ir arterinės hipertenzijos,
diabeto ir antsvorio.
Tyrimo objektas ir metodai: atliktas retrospektyvus tyrimas, kuriame išanalizuoti visų privačioje
psichikos sveikatos priežiūros klinikoje besigydančių, paranoidine šizofrenija sergančių, pacientų ligos
istorijų duomenys. Tiriamąją grupę sudarė 85 olanzapinu ir klozapinu gydyti pacientai. Kontrolinė grupė
buvo sudaryta iš 35, kitais antipsichotiniais preparatais gydytų asmenų. Įvertintas ir palygintas tyrimo
dalyvių amžius, lytis, ligos trukmė, antsvorio, arterinės hipertenzijos, antro tipo cukrinio diabeto dažnis.
Konfidencialumo sutartimi buvo užtikrintas pacientų duomenų anonimiškumas.
Rezultatai: Antsvoris ir nutukimas buvo dažnesnis kontrolinėje grupėje, statistiškai nereikšmingas
lyginant su tiriamąja grupe (68,6% ir 58,8%, p=0,409). Arterine hipertenzija sirgo 65,7% olanzapino ir
kolazapino nevartojusių ir 49,4% šiuos medikamentus vartojusių pacientų, tačiau skirtumas statistiškai
nereikšmingas (p=0,112). Nustatyta, jog antro tipo cukrinio diabeto dažnis buvo didesnis tiriamųjų
grupėje (10,6% ir 8,6%). Vis dėlto skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (p=0,516).
Išvados: Mūsų atliktame tyrime nustatyta, jog antro tipo cukrinis diabetas ir nutukimas dažniau
pasireiškia pacientams, vartojantiems olanzapiną ir klozapiną, negu vartojantiems kitus antipsichotinius
preparatus, tačiau skirtumas statistiškai nėra reikšmingas. Hipertenzija olanzapiną ir klozapiną
vartojusiems pacientams pasireiškė rečiau, tačiau taip pat nestebėta reikšmingo skirtumo.
Raktiniai žodžiai: Šizofrenija, olanzapinas, klozapinas, antro tipo diabetas, hipertenzija.
\
Journal of Medical Sciences. April 30, 2020 - Volume 8 | Issue 15. Electronic-ISSN: 2345-0592
357
1. Įvadas
Šizofrenija yra lėtinė kompleksinė psichikos
liga, kuriai būdingi mąstymo bei suvokimo
sutrikimai ir neadekvatus arba blankus afektas.
Dažniausia ligos forma – paranoidinė
šizofrenija, pasireiškianti paranoidiniais
kliedesiais, haliucinacijomis, klausos ir
suvokimo sutrikimais. Dėl ankstyvos ligos
pradžios ir lėtinės eigos tai sunki, negalią
sukelianti būklė, reikalaujanti tinkamo
savalaikio gydymo ir paciento priežiūros.
Remiantis JAV psichiatrų asociacijos
rekomendacijomis, pirmojo pasirinkimo vaistai
šizofrenijos gydymui yra antros kartos arba
atipiniai antipsichotiniai preparatai,
pasižymintis dideliu efektyvumu ir mažesniu
nepageidaujamu poveikiu ekstrapiramidinei
sistemai, lyginant su pirmosios kartos
antipsichotikais [1]. Vis dėlto literatūros
šaltiniuose antros kartos neuroleptikų
vartojimas labai dažnai yra siejamas su įvairiais
metaboliniais susirgimais – dideliu svorio
prieaugiu, hiperlipidemija ir cukriniu diabetu.
Pasak Holt R. et al antipsichotinius preparatus
vartojančių žmonių tarpe sergamumas cukriniu
diabetu yra net 2-3 kartus didesnis lyginant su
bendra populiacija [2]. Nustatyta, jog
didžiausiu nepageidaujamu poveikiu
metabolinei sistemai pasižymi klozapinas ir
olanzapinas [3].
Iki šiol Lietuvoje nėra atlikta studijų,
analizuojančių atipinių neuroleptikų poveikį
metabolinei sistemai, todėl mūsų tyrimo tikslas
buvo išsiaiškinti, ar egzistuoja ryšys tarp antros
kartos antipsichotinių preparatų – klozapino ir
olanzapino – vartojimo ir antro tipo cukrinio
diabeto, hipertenzijos bei antsvorio pasireiškimo.
2. Tyrimo metodika
Atliktas restrospektyvus tyrimas, kuriame
analizuoti visų privačioje psichikos sveikatos
priežiūros klinikoje besigydančių pacientų su
paranoidinės šizofrenijos diagnoze, duomenys.
Siekiant užtikrinti tyrimo dalyvių anonimiškumą
su įstaigos vadovu buvo pasirašyta
konfidencialumo sutartis. Visi asmeniniai
pacientų duomenys buvo koduojami. Tiriamųjų
grupę sudarė 85 asmenys, anamnezėje vartoję
klozapiną ar olanzapiną. Kontrolinę grupę sudarė
35 pacientai, vartojantys kitus pirmos ar antros
kartos antipschotinius preparatus. Analizei
reikalinga informacija surinkta iš pacientų ligos
istorijų. Įvertintas tiriamųjų amžius, lytis, ligos
trukmė, gretutinės ligos, vartoti antipsichotiniai
preparatai, II tipo cukrinio diabeto dažnis bei
ryšys tarp minėtų veiksnių.
Tyrimo duomenys buvo renkami ir
analizuojami naudojant SPSS (angl. Statistical
Package for Social Science) programinį paketą,
23.0 versiją. Gautų kintamųjų įvertinimui buvo
naudojami aprašomosios statistikos metodai ir
duomenys pateikiami absoliučiais skaičiais (n)
ir procentais (%). Normalaus skirstinio
kiekybiniams kintamiesiems aprašomoji
statistika pateikta aritmetiniu vidurkiu,
standartiniu nuokrypiu ir dviejų nepriklausomų
grupių vidurkių palyginimui naudotas Student-
T testas. Nenormalaus skirstinio kiekybiniams
kintamiesiems aprašomoji statistika pateikta
mediana, tarpkvaraliniu diapazonu ir dviejų
nepriklausomų grupių vidurkių palyginimui
naudotas Mann-Whitney U testas.
Kategoriniams kintamiesiems aprašyti naudotas
dažnis, palyginimui tarp grupių – Chi square
(χ2) testas. Rezultatai laikomi statistiškai
patikimais, kai p < 0,05.
Journal of Medical Sciences. April 30, 2020 - Volume 8 | Issue 15. Electronic-ISSN: 2345-0592
358
3. Rezultatai
Išanalizavome 120-ties klinikoje besigydančių, paranoidine šizofrenija sergančių pacientų duomenis.
Tiriamųjų ir kontrolinės grupės charakteristikos pavaizduotos Lentelė 1. Tiriamosios ir kontrolinės
grupių charakteristikos Lentelė 1.
Lentelė 1. Tiriamosios ir kontrolinės grupių charakteristikos
Pacientų amžiaus vidurkis – 54,61 ± 14,8 metai.
Tiriamųjų grupėje liga diagnozuota vidutiniškai
30,46 ± 6,2 metų amžiuje, kontrolinėje grupėje -
31,37 ± 6,4 metų amžiuje.
Nustatyta, jog daugiau vyrų nei moterų
paranoidinės šizofrenijos gydymui vartojo
olanzapiną ar klozapiną – tiriamųjų grupėje
vyrai sudarė 52,9%, o moterys 47,1%.
Kontrolinėje grupėje moterys sudarė 60%, vyrai
atininkamai 40%. Tačiau skirtumas tarp grupių
nebuvo statistiškai reikšmingas (p=0,231).
Antsvoris ir nutukimas buvo dažnesnis
kontrolinėje grupėje, tačiau nebuvo statistiškai
patikimo skirtumo lyginant su tiriamąja grupe
(68,6% ir 58,8%, p=0,409). Arterine hipertenzija
sirgo 65,7% olanzapino ir kolazapino
nevartojusių ir 49,4% šiuos medikamentus
vartojusių pacientų, tačiau skirtumas statistiškai
nereikšmingas (p=0,112).
Palyginus antro tipo cukrinio diabeto dažnį
grupėse nustatyta, jog diabetas buvo dažnesnis
tarp klozapiną ir olanzapiną vartojusių pacientų –
tiriamųjų grupėje diabetu sirgo 10,6%,
kontrolinėje grupėje – 8,6% tyrimo dalyvių. Vis
dėlto skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas
(p=0,516).
Nustatyta, jog gerokai didesnei pacientų daliai
gydymui buvo skirtas olanzapinas – jį vartojo
75,3% pacientų. Klozapiną vartojo 24,7%
tiriamųjų.
4. Literatūros apžvalga
Šizofrenija yra aktuali sveikatos priežiūros
problema. Pasaulyje sergamumas šia liga siekia
0,28-0,48 proc. [4,5]. Remiantis Sveikatos
apsaugos ministerijos duomenimis Lietuvoje
sergamumas šizofrenija yra 0,6 proc. [6].
Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) šią ligą
įvardija, kaip vieną iš dažniausių jaunų žmonių
neįgalumo priežasčių, kuri yra susijusi ne tik su
paciento psichologinės ir fizinės funkcijos
blogėjimu, bet ir su dideliais ekonominiais
kaštais sveikatos sistemai [7,8]. Pacientų
gyvenimą bei gydymą sunkina ir paplitusi ligos
stigmatizacija [9].
Kontrolinė grupė
(N=35)
Tiriamųjų grupė
(N=85)
n (%)
n (%)
p
Amžiaus vidurkis
53,11±14,4
55,22±14,9
Ligos pradžios amžius
31,37±6,4
30,46±6,2
Moteriška lytis
21 (60)
40 (47,1)
0,231
KMI≥25
24 (68,6)
50 (58,8)
0,409
Arterinė hipertenzija
23 (65,7)
42 (49,4)
0,112
II tipo cukrinis diabetas
3 (8,6)
9 (10,6)
0,516
Journal of Medical Sciences. April 30, 2020 - Volume 8 | Issue 15. Electronic-ISSN: 2345-0592
359
Stebimas iki 4 kartų didesnis šizofrenija
sergančių pacientų mirtingumas, lyginant su
bendra populiacija [10]. Skaičiuojama, kad šia
liga sergantys asmenys gyvena 10-20 metų
trumpiau, negu likusi populiacijos dalis
[11,12]. Didžiąją dalį didesnio mirtingumo
galima paaiškinti dažnesniu gretutinių ligų,
ypač kardiovaskulinės sistemos (KVS),
pasireiškimu [13]. Šis fenomenas skatina
ieškoti rizikos veiksnių ir priežasčių lemiančių
didesnį KVS ligų pasireiškimą. Netinkamas
gyvenimo būdas, pogumburio-hipofizės-
antinksčių sistemos aktyvavimas, metabolinis
sindromas bei antipsichozinių vaistų
nepageidaujamas poveikis daliniai paaiškina
didelį KVS ligų ir mirtingumo dažnį [14].
Dažnai išskiriami pirmos ir antros kartos
antipsichoziniai vaistai, tačiau dėl skirtingų
veikimo mechanizmų ir sukeliamo
nepageidaujamo poveikio egzistuoja daug
skirtumų ir tarp visų vienai ar kitai kartai
priskiriamų preparatų [15]. Atlikta nemažai
tyrimų, analizuojančių antipsichozinių vaistų
nepageidaujamą poveikį. Jis gali itin varijuoti
nuo lengvų toleravimo sutrikimų, sedacijos,
seksualinės disfunkcijos, metabolinių pokyčių
iki gyvybei pavojingos agranuliocitozės ir
miokardito [15,16]. Didelis svorio prieaugis
įvardijamas kaip viena problematiškiausių
komplikacijų jauniems šizofrenija sergantiems
žmonėms [17,18]. Jis ne tik lemia išvaizdos
pokyčius, bet ir didina diabeto, KVS ligų bei
metabolinio sindromo išsivystymo riziką [16].
Pagal Holt et al. 2015 bei Vancampfort 2016 et
al. atliktus tyrimus diabetu serga apie 11,3-
12% pacientų, vartojančių antipsichozinius
vaistus, o tai yra 2-3 kartus dažniau negu likusi
populiacijos dalis [2,19]. Panašų diabeto
pasireiškimo dažnį stebėjome ir mūsų atliktame
tyrime - tiriamojoje grupėje diabetu sirgo
10,6%, kontrolinėje grupėje – 8,6% tyrimo
dalyvių.
Ypač dažnai diabetu serga pacientai,
vartojantys antros kartos antipsichotikus:
olanzapiną ir klozapiną. Antros kartos
antipsichotikai buvo sukurti siekiant išvengti
parkinsonizmo bei sedacijos. Šis tikslas buvo
pasiektas, tačiau buvo pastebėta, kad naujieji
vaistai dažniau sukelia svorio prieaugį,
metabolizmo pokyčius ir diabetą [2].
Pagal Holt et al. 2019 atliktą tyrimą, pacientai
vartojantys olanzapiną, klozapiną, diabetu sirgo
dažniau negu vartojantys pirmos kartos
antipsichotikus [17]. Nors mūsų atliktame tyrime
skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas, tačiau
pacientams, vartojantiems minėtus preparatus,
diabetas nustatytas dažniau, lyginant su
olanzapino ir klozapino nevartojusiais pacientais.
Vartojant klozapiną, vienintelį antipsichotiką,
skirtą gydyti rezistentišką šizofrenijos formą,
nauji diabeto atvejai pasireiškia 21,7-42,7%
atvejų [17,20,21].
Diabeto išsivystymo mechanizmai vartojant
olanzapiną ir klozapiną yra kompleksiški ir
sudėtingi. Šis reiškinys galimai yra susijęs su
didėjančiu insulino rezistentiškumu [22],
inhibuojant insulino signalinimo kelią raumenų ir
kepenų ląstelėse. Kitas mechanizmas siejamas su
nutukimu, dėl kurio didėja laisvų riebalų rūgščių
koncentracija ir jų sukeltas uždegimas bei
tiesioginis atipinių antipsichotikų poveikis beta
kasos ląstelėmis [22–25].
Nutukimas yra du kartus dažnesnis šizofrenija
sergančių tarpe negu bendroje populiacijoje. Jis
nustatomas net 58,5% pacientų [26]. Dalis šia
liga sergančių asmenų yra nutukę dar prieš
prasidedant pirmajam psichozės epizodui [27].
Pasak Foley et al. po 12 mėnesių trukmės
Journal of Medical Sciences. April 30, 2020 - Volume 8 | Issue 15. Electronic-ISSN: 2345-0592
360
antipsichotikų vartojimo, pacientų kūno masė
vidutiniškai padidėja 10-12%, o nutukusių arba
antsvorį turinčių pacientų skaičius po 6 mėnesių
gydymo siekia apie 58-71% [27]. Mūsų tyrime
gauti panašūs rezultatai – kontrolinėje grupėje
68,6%, tiriamojoje 58,8% pacientų nustatytas
nutukimas ar antsvoris.
Bak et al. 2014 atliktame tyrime svorio priaugis
buvo ryškesnis vartojant olanzapiną ir klozapiną
[28]. Vienerių metų sekimo analizė parodė, kad
vartojant olanzapiną svorio prieaugis gali būti net
16,8 kg [29], o aštuonių metų sekimo analizė
nurodė 11,7 kg svorio prieaugį vartojant
klozapiną [30].
Arterinė hipertenzija (AH) šizofrenija
sergančiųjų tarpe dažniausiai yra siejama su
antsvoriu, diabetu ar kitais metaboliniais
sutrikimais [31]. Keletas šaltinių nurodo
antipsichozinių vaistų sąsaja su AH [32–34].
Nors klozapinas gali sukelti šią ligą [32,35,36],
tačiau dažniau yra pastebima šio medikamento
sukelta ortostatinė hipotenzija [37]. Kraujo
spaudimo svyravimai aiškinami skirtingais
mechanizmais. Klozapinas išsiskiria iš kitų
antipsichotikų dideliu afinitetu 4 subtipo
dopamino receptoriams (D4R), juos inhibuoja
[36,38]. D4R inhibicija siejama su padidėjusia
angiotenzino 1 tipo receptorių ekspresija, RAAS
(renino-angiotenzino-aldosterono sistema)
aktyvacija ir tai dalinai paaiškina hipertenzijos
kilmę [36]. Hipotenzijos mechanizmas
aiškinamas per klozapino gebėjimą blokuoti
kraujagyslių alfa-adrenoreceptorius [39]. Panašiu
mechanizmu veikia ir olanzapinas, tačiau studijų,
kurios stebėtų reikšmingą hipotenziją vartojant
olanzapiną, yra nedaug [40]. Mūsų atliktame
tyrime minėtus medikamentus vartoję pacientai
AH sirgo rečiau, lyginant su kontroline grupe,
tačiau reikšmingo skirtumo nebuvo.
Diabeto ir kitų nepageidaujamų reiškinių,
susijusių tiek su antipsichotinių vaistų vartojimu,
tiek su paranoidine šizofrenija, išraiška, yra
didelis mirštamumas. Skaičiuojama, kad
šizofrenija sergantys asmenys gyvena 10-20
metų trumpiau, negu likusi populiacijos dalis
[11,12]. Tinkama diabeto ir kitų rizikos veiksnių
kontrolė galėtų užkirsti kelią daugeliui ligų [41].
Dėl šios priežasties pacientai turėtų būti
rutiniškai tikrinami ir tiriami. Prediabetiniams ir
nutukusiems pacientams rekomenduojama
paskirti metforminą [42] ir siekti normalizuoti
kūno svorį [17]. Hiperglikemijos riziką taip pat
mažina fizinis aktyvumas bei tinkama,
subalansuota mityba [18]. Sveikatos priežiūros
įstaigos turėtų užtikrinti kruopštų šizofrenija
sergančių pacientų būklės stebėjimą, kadangi
ligos simptomai bei sukeltas kognityvinės
funkcijos blogėjimas apsunkina pačią kontrolę ir
prevenciją [42].
5. Išvados
Mūsų atliktame tyrime nustatyta, jog II tipo
cukrinis diabetas dažniau pasireiškia pacientams,
vartojantiems olanzapiną ir klozapiną, negu
vartojantiems kitus antipsichotinius preparatus,
tačiau skirtumas statistiškai nėra reikšmingas.
Hipertenzija bei svorio prieaugis olanzapiną ir
klozapiną vartojusiems pacientams pasireiškė
rečiau, tačiau nestebėta reikšmingo skirtumo.
Journal of Medical Sciences. April 30, 2020 - Volume 8 | Issue 15. Electronic-ISSN: 2345-0592
361
6. Šaltiniai
1. Moore TA, Buchanan RW, Buckley PF,
Chiles JA, Conley RR, Crismon ML, et al. The
Texas medication Algorithm project
antipsychotic algorithm for schizophrenia: 2006
Update. Vol. 68, Journal of Clinical Psychiatry.
2007. p. 1751–62.
2. Holt RIG, Mitchell AJ. Diabetes mellitus and
severe mental illness: Mechanisms and clinical
implications. Nat Rev Endocrinol [Internet].
2015;11(2):79–89. Available from:
http://dx.doi.org/10.1038/nrendo.2014.203
3. Rummel-Kluge C, Komossa K, Schwarz S,
Hunger H, Schmid F, Lobos CA, et al. Head-to-
head comparisons of metabolic side effects of
second generation antipsychotics in the treatment
of schizophrenia: A systematic review and meta-
analysis. Schizophr Res [Internet]. 2010;123(2–
3):225–33. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2010.07.012
4. Charlson FJ, Ferrari AJ, Santomauro DF,
Diminic S, Stockings E, Scott JG, et al. Global
epidemiology and burden of schizophrenia:
Findings from the global burden of disease study
2016. Schizophr Bull. 2018;44(6):1195–203.
5. Simeone JC, Ward AJ, Rotella P, Collins J,
Windisch R. An evaluation of variation in
published estimates of schizophrenia prevalence
from 1990-2013: A systematic literature review.
BMC Psychiatry. 2015;15(1):1–14.
6. Ministerija LR sveikatos apsaugos. Psichikos
Sveikata [Internet]. 2014. Available from:
https://sam.lrv.lt/lt/naujienos/gyvenimas-su-
sizofrenija-issukis-kuri-galima-iveikti
7. Organization WH. WHO guidelines:
Management of physical health conditions in
adults with severe mental disorders [Internet].
Who. 2018. 34–37 p. Available from:
https://www.who.int/mental_health/evidence/gui
delines_severe_mental_disorders_web_note_201
8/en/%0Ahttp://apps.who.int/iris/bitstream/handl
e/10665/275718/9789241550383-eng.pdf
8. Saxena S, Funk MK, Chisholm D.
Comprehensive mental health action plan 2013-
2020. East Mediterr Heal J. 2015;21(7):461–3.
9. Silva RDDC, Albuquerque SGC, Muniz AD
V., Filho PPR, Ribeiro S, Pinheiro PR, et al.
Reducing the Schizophrenia Stigma: A New
Approach Based on Augmented Reality. Comput
Intell Neurosci. 2017;2017.
10. Reininghaus U, Dutta R, Dazzan P, Doody
GA, Fearon P, Lappin J, et al. Mortality in
schizophrenia and other psychoses: A 10-year
follow-up of the ÆsOP first-episode cohort.
Schizophr Bull. 2015;41(3):664–73.
11. Chang CK, Hayes RD, Perera G, Broadbent
MTM, Fernandes AC, Lee WE, et al. Life
expectancy at birth for people with serious
mental illness and other major disorders from a
secondary mental health care case register in
London. PLoS One. 2011;6(5).
12. Lawrence D, Hancock KJ, Kisely S. The gap
in life expectancy from preventable physical
illness in psychiatric patients in Western
Australia: Retrospective analysis of population
based registers. BMJ. 2013;346(7909).
13. Hert M De, Detraux J, Vancampfort D. Tr a n
s l a t i o n a l r e s e a r c h. 2018;31–40.
14. Azad MC, Shoesmith WD, Al Mamun M,
Abdullah AF, Naing DKS, Phanindranath M, et
al. Cardiovascular diseases among patients with
schizophrenia. Asian J Psychiatr [Internet].
2016;19(2016):28–36. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.ajp.2015.11.012
15. Landry P, Rousseau AM, Skalli L. Adverse
Journal of Medical Sciences. April 30, 2020 - Volume 8 | Issue 15. Electronic-ISSN: 2345-0592
362
Effects of Antipsychotics. Clin Trials
Psychopharmacol A Better Brain Second Ed.
2010;81(5):337–80.
16. Stroup TS, Gray N. Management of common
adverse effects of antipsychotic medications.
World Psychiatry. 2018;17(3):341–56.
17. Holt RIG. Association Between
Antipsychotic Medication Use and Diabetes.
Curr Diab Rep. 2019;19(10).
18. Cimo A, Stergiopoulos E, Cheng C, Bonato
S, Dewa CS. Effective lifestyle interventions to
improve type II diabetes self-management for
those with schizophrenia or schizoaffective
disorder: A systematic review. BMC Psychiatry.
2012;12.
19. Vancampfort D, Correll CU, Galling B,
Probst M, De Hert M, Ward PB, et al. Diabetes
mellitus in people with schizophrenia, bipolar
disorder and major depressive disorder: A
systematic review and large scale meta-analysis.
World Psychiatry. 2016;15(2):166–74.
20. Khungar VCRMOA. Clozapine, Diabetes
Mellitus, Cardiovascular Risk and Mortality:
Results of a 21-Year Naturalistic Study in
Patients with Schizophrenia and Schizoaffective
Disorder. Clin Schizophr Relat Psychoses. 2019;
21. Schulte PFJ, Bocxe JTH, Doodeman HJ, Van
Haelst IMM, Cohen D. Risk of new-onset
diabetes after long-term treatment with clozapine
in comparison to other antipsychotics in patients
with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol.
2016;36(2):115–9.
22. Chen J, Huang XF, Shao R, Chen C, Deng C.
Molecular mechanisms of antipsychotic drug-
induced diabetes. Front Neurosci.
2017;11(NOV):1–12.
23. Irwin N, Gault VA. Unraveling the
mechanisms underlying olanzapine-induced
insulin resistance. Diabetes. 2013;62(9):3022–3.
24. Contreras-Shannon V, Heart DL, Paredes
RM, Navaira E, Catano G, Maffi SK, et al.
Clozapine-Induced Mitochondria Alterations and
Inflammation in Brain and Insulin-Responsive
Cells. PLoS One. 2013;8(3):1–10.
25. Porras-Segovia A. et al. Rapid-onset
clozapine-induced loss of glycaemic control:
Case report. BJPsych Open. 2017;3(3):138–40.
26. Annamalai A. et al. Prevalence of obesity
and diabetes in patients with schizophrenia.
World J Diabetes. 2017;8(8):390.
27. Foley DL, Morley KI. Systematic review of
early cardiometabolic outcomes of the first
treated episode of psychosis. Arch Gen
Psychiatry. 2011;68(6):609–16.
28. Bak M, Fransen A, Janssen J, Van Os J,
Drukker M. Almost all antipsychotics result in
weight gain: A meta-analysis. PLoS One.
2014;9(4):10–2.
29. Martin S. et al. Weight gain in newly
diagnosed first-episode psychosis patients and
healthy comparisons: NIH Public Access
[Internet]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC
3624763/pdf/nihms412728.pdf
30. Ya MB, Lin CC, Chen JY, Lin CY, Su TP,
Chou P. Association of initial antipsychotic
response to clozapine and long-term weight gain.
Am J Psychiatry. 2006;163(7):1276–9.
31. Vancampfort D. et al. Risk of metabolic
syndrome and its components in people with
schizophrenia and related psychotic disorders,
bipolar disorder and major depressive disorder:
A systematic review and meta-analysis. World
Psychiatry. 2015;14(3):339–47.
32. Visscher AJE, Cohen D. Periorbital oedema
and treatment-resistant hypertension as rare side
effects of clozapine. Aust N Z J Psychiatry.
2011;45(12):1097–8.
33. Alves BB, Oliveira G de P, Moreira Neto
MG, Fiorilli RB, Cestário E do ES. Use of
Journal of Medical Sciences. April 30, 2020 - Volume 8 | Issue 15. Electronic-ISSN: 2345-0592
363
atypical antipsychotics and risk of hypertension:
A case report and review literature. SAGE Open
Med Case Reports. 2019;7:2050313X1984182.
34. Woo YS, Kim W, Chae JH, Yoon BH, Bahk
WM. Blood pressure changes during clozapine
or olanzapine treatment in Korean schizophrenic
patients. World J Biol Psychiatry. 2009;10(4
PART 2):420–5.
35. Norman SM, Sullivan KM, Liu F, DiPaula
BA, Jose PA, Kitchen CA, et al. Blood Pressure
and Heart Rate Changes During Clozapine
Treatment. Psychiatr Q. 2017;88(3):545–52.
36. Peng Xu, Dianna L Kelly, Christopher
Kitchen, John J Gildea, Katie A Schiermeyer,
Pedro A Jose, Sarah M Norman, Robert P
McMahon, Z Wang and RF. Clozapine-induced
Hypertension: Role of the Dopamine Type 4
Receptor (D4R) in Human Renal Proximal
Tubule Cells (RPTC). 2017.
37. Yuen JWY, Kim DD, Procyshyn RM, White
RF, Honer WG, Barr AM. Clozapine-induced
cardiovascular side effects and autonomic
dysfunction: A systematic review. Front
Neurosci. 2018;12(APR):1–15.
38. Schrader JM, Irving CM, Christopher Octeau
J, Christian JA, Aballo TJ, Kareemo DJ, et al.
The differential actions of clozapine and other
antipsychotic drugs on the translocation of
dopamine D2 receptors to the cell surface. J Biol
Chem. 2019;294(14):5604–15.
39. Marcus MM, Nomikos GG, Svensson TH.
Effects of atypical antipsychotic drugs on
dopamine output in the shell and core of the
nucleus accumbens: Role of 5-HT(2A) and α1-
adrenoceptor antagonism. Eur
Neuropsychopharmacol. 2000;10(4):245–53.
40. Jana AK, Praharaj SK, Roy N. Olanzapine-
induced orthostatic hypotension. Clin
Psychopharmacol Neurosci. 2015;13(1):113–4.
41. Hoang U, Goldacre MJ, Stewart R.
Avoidable mortality in people with
schizophrenia or bipolar disorder in England.
Acta Psychiatr Scand. 2013;127(3):195–201.
42. Annamalai A, Tek C. An overview of
diabetes management in schizophrenia patients:
Office based strategies for primary care
practitioners and endocrinologists. Int J
Endocrinol. 2015;2015.