Acute appendicitis. Literature review

1Simona Ripkauskaitė, 1Martyna Bakutytė, 1Vilius Ripkauskas

1Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Kaunas, Lithuania 

Abstract

Appendicitis is an acute inflammation of the vermiform appendix that is often associated with obstruction and develops as a result of a pathogenic intestinal microflora. Acute appendicitis is a common disease, mainly developing during second or third decade of life. The lifetime risk for acute appendicitis is 8,6 % in men and 6,7 % in women. Accordingly, appendectomy is one of the most common surgical procedures in the world. Over 300,000 appendectomies are performed annually in the United States. The inflammation is usually polymicrobial, frequently including both aerobic and anaerobic gram-negative bacteries. Mesenteric adenitis caused by Yersinia spp., cytomegalovirus, Epstein-Barr or adenoviruses can often mimic appendicitis. Diagnosing appendicitis is more difficult in pregnant women in whom gynecological processes can also mimic appendicitis. Clinical diagnosis is enhanced by the use of imaging, especially computed tomography and abdominal ultrasound. Laparoscopic appendicectomy is becoming increasingly common, and clinical evidence suggests that it has some advantages over open surgery. When prescribing antibacterial therapy it is important to choose broad coverage antibiotics, taking into account pathogens that usually persist in the intestines. It has been proven that acute appendicitis can be successfully treated without surgery, which could help prevent postoperative adhesive disease. This article reviews the clinical signs, diagnosis and treatment of acute appendicitis.

Keywords: acute appendicitis, infection, inflammation of the vermiform appendix.

Journal of Medical Sciences. May 18, 2020 - Volume 8 | Issue 16. Electronic-ISSN: 2345-0592
186
Medical Sciences 2020 Vol. 8 (16), p. 186-198
Acute appendicitis. Literature review
Simona Ripkauskaitė
1
, Martyna Bakutytė,
1
Vilius Ripkauskas
1
1
Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Kaunas, Lithuania
Abstract
Appendicitis is an acute inflammation of the vermiform appendix that is often associated with obstruction and develops
as a result of a pathogenic intestinal microflora. Acute appendicitis is a common disease, mainly developing during second
or third decade of life. The lifetime risk for acute appendicitis is 8,6 % in men and 6,7 % in women. Accordingly,
appendectomy is one of the most common surgical procedures in the world. Over 300,000 appendectomies are performed
annually in the United States. The inflammation is usually polymicrobial, frequently including both aerobic and anaerobic
gram-negative bacteries. Mesenteric adenitis caused by Yersinia spp., cytomegalovirus, Epstein-Barr or adenoviruses can
often mimic appendicitis. Diagnosing appendicitis is more difficult in pregnant women in whom gynecological processes
can also mimic appendicitis. Clinical diagnosis is enhanced by the use of imaging, especially computed tomography and
abdominal ultrasound. Laparoscopic appendicectomy is becoming increasingly common, and clinical evidence suggests
that it has some advantages over open surgery. When prescribing antibacterial therapy it is important to choose broad
coverage antibiotics, taking into account pathogens that usually persist in the intestines. It has been proven that acute
appendicitis can be successfully treated without surgery, which could help prevent postoperative adhesive disease. This
article reviews the clinical signs, diagnosis and treatment of acute appendicitis.
Keywords: acute appendicitis, infection, inflammation of the vermiform appendix.
Journal of Medical Sciences. May 18, 2020 - Volume 8 | Issue 16. Electronic-ISSN: 2345-0592
187
Ūminis apendicitas. Literatūros apžvalga
Simona Ripkauskaitė
1
, Martyna Bakutytė
1
, Vilius Ripkauskas
1
1
Medicinos akademija, Lietuvos Sveikatos Mokslų Universitetas, Kaunas, Lietuva
Santrauka
Apendicitas tai kirmėlinės ataugos uždegimas, kuris dažnai būna susijęs su obstrukcija ir išsivysto, kai fakultatyvinė
žarnyno mikroflora tampa patogeniška. Ūminis apendicitas yra dažna liga, pagrinde išsivystanti antrajame ir trečiajame
žmogaus amžiaus dešimtmetyje. Rizika per gyvenimą susirgti ūminiu apendicitu vyrams siekia 8,6 proc., moterims - 6,7
proc. Atitinkamai, apendektomija yra viena dažniausių pasaulyje atliekamų chirurginių procedūrų, JAV per metus
atliekama virš 300000. Kirmelinės ataugos uždegimas dažniausiai būna polimikrobinis, dažnai įskaitant tiek aerobines,
tiek anaerobines gramneigiamas bakterijas. Mezenterinio adenito, kurį sukelia Yersinia spp. ar citomegalo, Epštein-Barr,
adenovirusai, klinika dažnai atveju primena ūminio apendicito kliniką, kas apsunkina kirmėlinės ataugos uždegimo
diagnostiką. Diagnostiką taip pat gali sunkinti ir moters nėštumas, jo metu vykstantys procesai moters organizme gali
imituoti apendicito kliniką. Nustatyti teisingą apendicito klinikinę diagnozę gali padėti vaizdiniai tyrimai, ypač
kompiuterinė komografija (KT) ir pilvo ultragarsinis tyrimas. Kirmėlinės ataugos uždegimo pagrindiniu gydymo metodu
tampa laparoskopinė apendektomija, turinti pranašumų lyginant su atvira apendektomija. Skiriant medikamentinį
antibakterinį gydymą svarbu pasirinkti plataus veikimo spektro antibiotikus, dengiančius aerobinius bei anaerobinius
sukėlėjus, paprastai persistuojančius žarnose, taip pat atkreipti dėmesį į atsparias padermes. Įrodyta, jog ūminis
apendicitas sėkmingai gali būti gydomas ir be operacijos, kas padėtų išvengti pooperacinių sąaugų. Šio straipsnio tikslas
- aptarti ūminio apendicito klinikinius požymius, diagnostikos galimybes bei gydymo taktiką.
Raktiniai žodžiai: ūminis apendicitas, infekcija, kirmėlinės ataugos uždegimas.
Journal of Medical Sciences. May 18, 2020 - Volume 8 | Issue 16. Electronic-ISSN: 2345-0592
188
Įžanga
1886 m. mokslinėje literatūroje Fitz pirmą kartą aprašė
apendicitą kirmėlinės ataugos uždegimą. Savo
pranešime jis paminėjo apendicito terminą ir pirmą kartą
aprašė ankstyvą chirurginės intervencijos gydymo būdą
apendektomiją. Apendicitas pasauliniu mastu
priskiriamas prie vienos dažniausių ūmaus pilvo
skausmo priežasčių. Rizika, jog per gyvenimą išsivystys
ūminis apendicitas vyrams siekia 8,6 proc., moterims -
6,7 proc. [1]. Išsivysčiusiose šalyse ūminis apendicitas
pasireiškia maždaug 90100 pacientų 100 000
gyventojų per metus. Kūdikiai retai suserga apendicitu,
tačiau šios patologijos dažnis su metais nuolat didėja ir
didžiausias ūminio apendicito pikas pasiekiamas nuo 15
iki 25-erių metų amžiaus tiek vyrams, tiek moterims [2,
3]. Suaugusiems šios patologijos išsivystymo rizika
mažėja, vyresniems nei 45-erių metų asmenims
nustatoma 25 proc. mažesnis atvejų skaičius lyginant su
jaunesnio amžiaus asmenimis [3]. Vyrai kiek dažniau
nei moterys suserga ūminiu apendicitu, tyrimų
duomenimis vyrų ir moterų santykinis dažnis
atitinkamai yra 1,4 : 1 [3]. Literatūros šaltiniuose
akcentuojamas skirtingas ligos paplitimas priklausomai
nuo rasės rizika per gyvenimą išsivystyti ūminiam
apendicitui Pietų Korėjoje siekia 16 proc., Jungtinėse
Amerikos valstijose (JAV) 9,0 proc. ir Afrikoje 1,8
proc. Taigi geltonosios rasės žmonėms yra didžiausia
rizika per gyvenimą susirgti ūminiu apendicitu [2, 3].
Kadangi ūminis apendicitas yra dažna
patologija, atitinkamai, apendektomija yra viena
dažniausių pasaulyje atliekamų chirurginių procedūrų,
JAV per metus atliekama virš 300000. Negydant
apendicitas gali būti mirtinas dėl išsivystančio peritonito
ir šoko. XXI amžiuje pasiekus geresnį diagnostikos,
antibiotikų terapijos bei chirurginio gydymo lygį
bendras ūminio apendicito mirštamumo dažnis yra
mažesnis nei 1 proc., visgi senyvo amžiaus pacientų
sergamumas kiek didesnis siekia maždaug 5 proc. [4].
Nepaisant pažangių diagnostikos bei gydymo galimybių
vis dar trūksta žinių apie apendicitą sąlygojančias
priežastis. Be to, nėra patikimų, aiškiai apibrėžiančių
šios ligos riziką bei sunkumo laipsnį, diagnostinių
požymių. Dėl nepakankamo klinikinių tyrimų kiekio
tarptautiniu mastu kyla abejonių dėl geriausios
rekomenduojamos ūminio apendicito diagnostikos ir
gydymo taktikos, nuo ko priklauso pacientų su šia
patologija pasveikimas bei galimos pasekmės.
Priežastys
Atliktų tyrimų duomenimis ūminis
apendicitas išsivysto dėl kirmėlinės ataugos spindžio
užsikimšimo dažniausiai žarnų turiniu. Obstrukciją taip
pat gali sąlygoti limfoidinio audinio hiperplazija,
svetimkūniai, atsiradusios striktūros, tam tikri sukėlėjai
(pvz: Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides,
Strongyloides stercoralis), apendikso ar aklosios žarnos
navikai. Vis dėlto konkrečios priežastys išlieka iki galo
nežinomos [5]. Naujausiuose atliekamuose tyrimuose,
siekiant išsiaiškinti ūminio apendicito priežastinius
veiksnius, daugiausiai dėmesio skiriama genetinių,
aplinkos veiksnių bei infekcijų daromai įtakai.
Nors nenustatyta jokio konkretaus geno,
turinčio įtakos apendicito išsivystymui, tyrimų
duomenimis yra stebima tris kartus didesnė rizika
susirgti apendicitu tos šeimos nariams, kurių šeimoje yra
teigiama šios ligos anamnezė, lyginant su šeimomis,
kuriose nei vienas narys nėra sirgęs apendicitu [6]. Buvo
atliktas tyrimas su dvyniais, kuris atskleidė, jog
genetiniai veiksniai turėjo maždaug 30 proc. didesnę
riziką ateityje išsivystyti kirmėlinės ataugos uždegimui
[7].
Journal of Medical Sciences. May 18, 2020 - Volume 8 | Issue 16. Electronic-ISSN: 2345-0592
189
Vadovaujantis atliktų tyrimų duomenimis
pastebima, jog ūminio apendicito išsivystymui įtakos
gali turėti metų laikų sezoniškumas. Vasaros mėnesiais
stebimas dažnesnis tiek neperforavusio, tiek
perforavusio apendicito atvejų skaičius, kuris statistiškai
reikšmingai susijęs su padidėjusiu aplinkos paviršiaus
ozono kiekiu (jis naudojamas kaip oro taršos žymuo) [8,
9, 10]. Kalbant apie nėščias moteris, šios turi mažesnę
apendicito pasireiškimo riziką. O tiksliau, mažiausiai
rizika stebima trečiąjį trimestrą. Visgi moksliniuose
leidiniuose akcentuojama, kad išsivysčius apendicitui
nėštumo laikotarpiu tai tampa dideliu diagnostiniu
iššūkiu, dėl apsunkintos diagnostikos [11].
Kalbant apie apendicito mikrobiomą,
naujausių tyrimų duomenys parodė, jog šį uždegimą gali
sukelti net nuo 10 iki 15 skirtingų mikroorganizmų,
paprastai persistuojančių storojoje žarnoje. Tarp
storosios žarnos anaerobinių ir fakultatyvinių bakterijų
prie dažniausiai vyraujančių sukėlėjų priskiriama:
Escherichia coli, Bacteroides fragilis grupės bakterijos,
pigmentuoti Prevotella spp., Bilophila wadsworthia,
Peptostreptococcus spp., enterobakterijos ir viridans
streptokokai (ypač Streptococcus anginosus grupė).
išvardintų sukėlėjų dažniausiai yra aptinkamos E. coli ir
Bacteroides spp. bakterijos [12]. Atlikti tyrimai
atskleidė, jog Fusobacterium spp. radimas yra siejamas
su ūminio apendicito ligos sunkumu (įskaitant
perforacijos riziką) [13]. Mokslinėse publikacijose
minima, jog Yersinia enterocolitica ir Yersinia
pseudotuberculosis retais atvejais gali taip pat sukelti
kirmėlinės ataugos uždegimo išsivystymą. Visgi šie
sukėlėjai labiau siejami su aklosios žarnos uždegimo,
mezenterinio adenito išsivystymu, kurie gali pasireikšti
labai panašia į apendicito kliniką, t.y. karščiavimu,
leukocitoze, ūminiu dešiniojo apatinio kvadranto pilvo
skausmu, todėl reikėtų skirti didesnį dėmesį
diferenciajuojant šias patologijas tarpusavyje. Retais
atvejais apendicitą ar mezenterinį adenitą gali sukelti
Epštein-Barr, citomegalo ar adenovirusai [12]. Visgi
daugeliu atvejų mezenterinio adenito infekcinė
priežastis lieka nenustatyta. Paprastai šis sutrikimas
nustatomas tik nusprendus atlikti įtariamo apendicito
operaciją, kai jos metu yra stebimi padidėję
mezenteriniai aklosios žarnos zonos limfmazgiai, o
kirmėlinė atauga būna nepakitusi. Nepaisant to, jog
operacijos metu nestebima kirmėlinės ataugos
uždegimo požymių, mokslinėse publikacijose vis tiek
rekomenduojama atlikti apendektomiją, kad ateityje
pasikartojus ūmiam pilvo skausmui vėl nereikėtų taikyti
operacinio gydymo norint atskirti apendicitą nuo
mezenterinio adenito [12].
Atliktų epidemiologinių tyrimų metu buvo
gauta įrodymų apie imuninės pusiausvyros svarbą.
Paaiškėjo, jog po atliktos apendektomijos sumažėja
opinio kolito išsivystymo rizika [14], o Krono ligos
rizika šiek tiek padidėja [15]. Be to, buvo įrodyta, kad
atlikus apendektomiją padidėja sunkaus Clostridium
difficile kolito išsivystymo rizika ateityje, kurio
gydymui gali reikėti atlikti kolektomiją [16]. Visgi
išlieka iki galo neaišku, ar apendektomija turi reikšmės
visai žmogaus imuninės sistemos funkcijai.
Naujausioje mokslinėje literatūroje kaip
priežastinis atsirandančio ūminio pilvo skausmo
mechanizmas išskiriamas neurogeninis apendicitas.
Šiuo atveju pabrėžiama padidėjusi nervinių skaidulų,
esančių kirmėlinėje ataugoje, proliferacija, padidėjęs
neuropeptidų aktyvumas. Šie specifiniai mechanizmai
dažniaus stebimi vaikams [17].
Morfologija
Dėl diskinezijos bei koprostazės kirmėlinėje
ataugoje atsiranda pažeidimai jos audiniuose ir
Journal of Medical Sciences. May 18, 2020 - Volume 8 | Issue 16. Electronic-ISSN: 2345-0592
190
sąlygiškai patogeniški mikroorganizmai prasiskverbia
pro pažeistą apendikso gleivinę. Atsiranda kraujagyslių
spazmas, kuriam užsitęsus, sutrinka audinių mityba ir
pablogėja gleivinės apsauginė funkcija. Kraujotaka taip
pat gali būti sutrikdyta dėl kirmėlinės ataugos sienos
kraujagyslių stazės ir trombozės. Yra skiriamos dvi
pagrindinės ūminio apendicito formos: paviršinis
(katarinis) ir destrukcinis (pūlingas, gangreninis,
perforavęs). Katarinio apendicito metu stebima
gleivinės sluoksnio infiltracija su išopėjimais.
Flegmoninio - pažeisti visi kirmėlinės ataugos
sluoksniai ir joje gali būti susikaupę pūliai. Kai
uždegimas išplinta į arterijas ir venas, susidarę trombai
sutrikdo kraujotaką, dėl ko įvyksta kirmėlinės ataugos
gangrena, išsivysto gangreninis apendicitas.
Perforaciniam apendicitui būdinga plyšusi kirmėlinė
atauga, pūliai patenka į pilvaplėvės ertmę ir vystosi
ūminis peritonitas [18].
Klinika
Pagrindinis ūminio apendicito klinikinis
simptomas - pilvo skausmas. Daugeliu atvejų skausmo
pirminė lokalizacija yra eigastriumo sritis. Praėjus 4-6
valandoms skausmas nusileidžia į dešiniają klubinę sritį
(Kocherio simptomas). Skausmo intensyvumas įvairus,
skausmas neplintantis, tačiau būdingas jo stiprėjimas.
Sergant ūminiu apendicitu pacientai karščiuoja
subfebriliai (iki 38
0
C). Būdingas pykinimas bei
vėmimas, kuris pasireiškia prasidėjus skausmui. Esant
dubeninei kirmėlinės ataugos padėčiai galimas
viduriavimas [19].
Dažnai pacientai pastebi, jog aktyvūs judesiai
stiprina skausmą, o fizinės apžiūros metu paprašius
tiriamojo pakosėti skausmo lokalizacija dažniau
nurodoma dešinės pusės apatiniame kvadrante.
Diagnostika
Ūminio apendicito diagnostika paremta
detalios anamnezės surinkimu, objektyviu ištyrimu,
laboratorinių bei instrumentinių tyrimų rezultatais.
Dažniausiai ūminis apendicitas yra diagnozuojamas
remiantis klinikinio tyrimo duomenimis, o
laboratoriniai ir instrumentiniai tyrimai padeda
patvirtinti diagnozę [19].
Ūminio apendicito klinikinės rizikos
įvertinimui naudojama Alvarado skalė. Remiantis šios
skalės duomenimis suskaičiuojami gauti balai ir
įvertinama pacientų rizika sirgti ūminiu apendicitu.
Neseniai buvo sukurta nauja skalė uždegimio atsako
apendikse (angl. appendicitis inflammatory response),
kuri savo tikslumu lenkia Alvarado skalę. Skalės
pateiktos 1 lentelėje.
1 lentelė. Ūminio apendicito klinikinės rizikos įvertinimas
Alvarado skalė
Uždegimio atsako apendikse
skalė
SIMPTOMAI
Pykinimas arba vėmimas
1
Vėmimas
1
Anoreksija
1
Skausmo migracija į dešinį apatinį
kvadrantą
1
POŽYMIAI
Skausmas dešiniajame apatiniame
kvadrante
2
1
Journal of Medical Sciences. May 18, 2020 - Volume 8 | Issue 16. Electronic-ISSN: 2345-0592
191
Raumenų tempimo požymis arba
netiesioginis (grįžtamasis
dirginimas)
1
Lengvas
1
Vidutinio sunkumo
2
Stiprus
3
Kūno temperatūra ≥37,3
0
C
1
Kūno temperatūra ≥38,5
0
C
1
LABORATORINIAI TYRIMAI
Leukocitozė
1
Polymorfonukleariniai leukocitai
70-84%
1
≥85%
2
Baltųjų kraujo ląstelių skaičius
>10,0x10
9
/l
2
10,0-14,9x10
9
/l
1
≥15,0x10
9
/l
2
C reaktyvinio baltymo
koncentracija
10-49 mg/l
1
≥50 mg/l
2
VISO
10
12
Ūminio apendicito rizika
MAŽA RIZIKA
Alvarado skalė 0-4
Uždegimio atsako į kirmėlinės
ataugos uždegimą skalė 0-4
VIDUTINĖ RIZIKA
Alvarado skalė 5-6
Uždegimio atsako į kirmėlinės
ataugos uždegimą skalė 5-8
DIDELĖ RIZIKA
Alvarado skalė 7-10
Uždegimio atsako į kirmėlinės
ataugos uždegimą skalė 9-12
Objektyvaus ištyrimo metu atliekant pilvo
srities palpaciją stebimas raumenų įtempimas, pilvaplėvės
dirginimo reiškiniai dešinėje klubinėje srityje, teigiami
Rovsingo, m. psoas dirginimo simptomai bei
diagnozuojamas skausmingumas McBurney taške.
Diagnozei patikslinti atliekami biomarkeriai
kraujo. Biologinius žymenis atlikti rekomenduojama
vaikams, vaisingo amžiaus moterims bei vyresnio amžiaus
pacientams, kuriems ūminio apendicito diagnostika gali
būti apsunkinta. Uždegiminiai markeriai, tokie kaip
padidėjęs baltųjų kraujo ląstelių skaičius, C reaktyvus
baltymas (CRB) ar prokalcitoninas, atliktas vienas, ūminio
apendicito diagnostikoje yra nedidelio jautrumo ir
specifiškumo diagnostinis tyrimo metodas [20]. Pastarąjį
dešimtmetį, diagnozuojant ūminį apendicitą, buvo siūloma
naudoti daugelį įvairių biomarkerių, tokių kaip bilirubinas,
tačiau toks tyrimas turėjo mažą diagnostinę vertę, todėl
klinikinėje praktikoje nenaudojamas [21].
Pirmo pasirinkimo instrumentinis tyrimo
metodas ūminio apendicito diagnozei patvirtinti yra pilvo
ultragarsinis tyrimas (UG). Tai sąlyginai pigus, greitas
tyrimo metodas, kuris nepasižymi jonizuojančia
spinduliuote, todėl yra saugus vaikams, nėščioms bei
maitinančioms moterims ir vyresnio amžiaus žmonėms.
Sergant ūminiu apendicitu, UG tyrimo metu, stebimas
padidėjęs uždegimiškai pakitusios kirmelinės ataugos
skersinio pjūvio diametras, kuris yra didesnis nei 6 mm, o
sienelės storis daugiau nei 2 mm. Taip pat skersiniame
pjūvyje gali būti matoma „taikinio“ konfigūracija. Tai
hipoechogeniškas išsiplėtęs kirmėlinės ataugos spindis ir
stebima sustorėjusi hiperechogeniška sienelė. Galima
aplinkinių audinių uždegiminė reakcija, laisvas skystis
Journal of Medical Sciences. May 18, 2020 - Volume 8 | Issue 16. Electronic-ISSN: 2345-0592
192
pilvo ertmėje bei nedaug padidėję regioniniai limfmazgiai.
Dar vienas ūmiam apendicitui būdingas bruožas yra
skausmas, jaučiamas spaudžiant kirmėlinę ataugą, kuri
nesusispaudžia, ultragarso linijiniu jutikliu. Teigiama, jog
UG tyrimo jautrumas yra 87 proc., o specifiškumas 81
proc. [22]. UG tyrimo duomenų interpretacija ir atlikimas
gali būti apsunkintas dėl pacientų žarnyne susikaupusių
dujų, gausaus poodinio riebalinio audinio sluoksnio storio.
Kitas tyrimo metodas naudojamas ūminio
apendicito diagnozei patvirtinti yra pilvo ir dubens srities
kompiuterinės tomografijos (KT) tyrimas. KT galima būti
atliekama tiek su, tiek be intraveniniu kontrastavimu. Šis
tyrimas pranašesnis UG tyrimą, nes juo tiksliau galima
nustatyti kirmėlinės ataugos struktūrinius pokyčius
nepriklausomai nuo ataugos padėties. Taip pat poodinio
riebalinio sluoksnio storis, du kiekis žarnyne nedaro
įtakos tyrimo informatyvumui. Jungtinėse Amerikos
Valstijose (JAV) KT atliekama 86 proc. pacientų. Tai
sumažino atliekamų apendektomijų skaičių iki 6 proc. [23].
KT tyrimo jautrumas 94 proc., o specifiškumas 95 proc.
[22]. Tačiau daugelyje kitų šalių KT atliekama tik tuo
atveju, jei atlikus UG tyrimą diagnozė išlieka neaiški,
siekiant išvengti didelės jonizuojančios spinduliuotės
kiekio [24].
Magnetinio rezonanso tyrimas (MRT)
pacientams, kuriems pasireiškė ūminis pilvo skausmas yra
atliekamas labai retai. MRT neturi jonizuojančios apšvitos,
tačiau jo atlikimas užtrunka ilgai, taip pat tai yra brangus
tyrimo metodas, todėl daugelyje šalių nėra naudojamas
ūminio apendicito diagnostikai. Taip pat nėra duomenų,
jog MRT tyrimas diagnozuojant ūminį apendicitą būti
tikslesnis nei UG tyrimas [25].
Gydymas
Konservatyvus gydymo metodas (pirminis gydymas
antibiotikais paprasto flegmoninio apendicito atvejais)
Prieš daugiau nei 5 metus medikamentinis
gydymas antibiotikais buvo pasiūlytas kaip atskiras
gydymo metodas gydyti nekomplikuotą apendicitą, tačiau
tai sulaukė prieštaringų pasisakymų. Antibakterinį gydymą
su apendektomija lyginančių atsitiktinių imčių kontrolinių
studijų metanalizė parodė, kad, nors ir atskira antibiotikų
terapija gali sėkmingai pagydyti apendicitą, pacientai
turėtų būti įspėti apie galimą 25-30 proc. apendikso
uždegimo atsinaujinimo tikimybę per 1-erių metų
laikotarpį, kurio metu būtų reikalingas naujas
antibakterinio gydymo kursas arba operacija [26].
Eksperimentinis atsitiktinių imčių kontrolinis tyrimas
sako, kad tokia gydymo strategija gali būti veiksminga ir
vaikams, tačiau, panašiai kaip ir suaugusiems, apie 38 proc.
pacientų vėliau reikėtų atlikti apendektomiją [27].
Pacientus su vidutinio sunkumo apendicito
simptomais, kuriuos ketinama gydyti pirmine antibiotikų
terapija reikėtų įtraukti į atsitiktinius klinikinius tyrimus ir
perspėti dėl 25 30 proc. nesėkmingo gydymo tikimybės
per vienerių metų laikotarpį, iki kol bus nustatyti tikslesni
atrankos kriterijai pirminiam antibakteriniam apendicito
gydymui, besiremiantys klinikinės rizikos skalės
rezultatais ir vaizdinių tyrimų rezultatais.
Specifinės antibiotikoterapijos pasirinkimas
Skiriant gydymą antibiotikais svarbu atsižvelgti
į veikimo spektrą, į aerobus ir anaerobus paprastai
persistuojančių žarnose, taip pat į atsparias padermes ir
kitus potencialius infekcijos sukėlėjus. Visuose
aptariamuose tyrimuose intraveniniai antibiotikai buvo
skirti nuo 1 iki 3 dienų, peroralinių antibiotiterapija tirta
nebuvo. Vadovaujantis mokslinių publikacijų duomenimis
galima daryti prielaidą, kad intraveninius antibiotikus
Journal of Medical Sciences. May 18, 2020 - Volume 8 | Issue 16. Electronic-ISSN: 2345-0592
193
reikėtų skirti bent 1 dieną stebint pacientą stacionare.
Atlikto tyrimo duomenimis galima daryti išvadą, kad esant
nekomplikuotam apendicitui galima taikyti koncervatyvų
gydymo metodą, nes paaiškėjo, jog gelbstinčioji
apendektomija buvo reikalinga tik 5-23 proc. tokių
pacientų su nekomplikuotu apendicitu [28]. Bhangu ir kt.
rekomenduoja po antibiotikų skyrimo intraveniškai vėliau
skirti peroralinius antibiotikus nuo 7 iki 10 dienų.
Nurodoma, jog antibakterinio gydymo tęstinumą ir
specifinę taktiką reikėtų ir toliau analizuoti bei tobulinti
atliekant tolimesnes studijas.
Spontaninis pagerėjimas
Yra duomenų, jog aktyvaus stebėjimo metu
apendicitas regresuoja. Tai pagrindžia faktą, kad galimas ir
spontaninis išgyjimas. Iki šiol nėra atlikta atsitiktinių imčių
kontrolinių tyrimų, kurie lygintų aktyvų stebėjimą su
pirminio antibakterinio gydymo taikymu ūminio
apendicito metu. Dėl šios priežasties nėra aišku, ar Bhandu
ir kt. atlikto tyrimo metu gautas aukštas pasveikimo dažnis
(77 - 95 proc.) yra dėl taikyto pradinio antibakterinio
gydymo, ar tai yra natūrali nekomplikuoto ūminio
apendicito eiga [28]. Mokslinių publikacijų duomenimis
šiuo metu nėra pateikta saugių patvirtintų aktyvaus
stebėjimo kriterijų ūminio apendicito atveju, todėl tokia
gydymo taktika nėra rekomenduojama.
Abscesas apendicito atveju
Įrodyta, jog priešoperacinis intraabdominalinis
arba dubens abscesas išsivysto 3,8 proc. apendicito atvejų
ir turėtų būti įtariamas tiems pacientams, kuriems
palpacijos metu užčiuopiamas darinys [29]. Nors
tradiciškai vėlyva hospitalizacija laikoma perforacijos ar
absceso susiformavimo rizikos veiksniu, atsižvelgiant į
skirtingą atskirų susirgimų sunkumą galima įtarti, kad kai
kurie pacientai turi polinkį abscesų formavimuisi,
nepaisant ankstyvo taikomo gydymo [30].
Retrospektyvinių tyrimų metaanali esant reikalui
rekomenduoja konservatyvų gydymą antibiotikais su
perkutaniniu absceso drenavimu. Skubi operacija yra
siejama su padidėjusiu sergamumu ir nereikalingos
ileocekalinės rezekcijos rizika [29].
Chirurginis gydymas
Operacinio gydymo laiko planavimas
Gydymo rezultatai siejami su operacijos
atlikimo laiku po diagnozės nustatymo yra
kontraversiškos. Tai reiškia, kad skubesnis chirurginio
gydymo taikymas nustačius diagnozę nevisada duoda
geresnius rezultatus. Diskusijų kelia ypač tai, jog ligos eiga
gali kisti net tos pačios dienos metu. Atlikta metaanalizė, į
kurią buvo įtraukta 8858 pacientų, parodė, kad 12 - 24
valandomis prailgėjęs stabilių pacientų stacionarizavimo
laikotarpis nėra susijęs su padidėjusia perforacijos rizika
[30]. Tokie gauti tyrimų duomenys parodo, jog ūminio
apendicito atveju stacionarizavimas gali būti atidėtas, o
pacientų su neaiskiais simptomais stebėjimo laikas
prailgintas. To pasekoje periodiškai galima vertinti ligonio
klinikinę būklę tikslinant galutinę diagnozę ir tai nesukelia
padidėjusios perforacijos rizikos ūmaus apendicito
atvejais. Tokia prailginto stebėjimo taktika yra gera
atsargos priemonė išvengiant operacijų atlikimo nakties
metu, kas sumažina galimų operacijos komplikacijų
tikimybę [31].
Chirurginio gydymo technika
Mokslinėje literatūroje laparoskopinė
apendektomija aprašoma kaip patikimas ir saugus ūminio
apendicito gydymo būdas ir išlieka auksiniu standartu. Ši
procedūra gali būti saugiai atlikta tiek vaikams, tiek
nutukusiems pacientams, po kurios yra stebima menka
nepalankių baigčių bei komplikacijų rizika [32, 33].
Journal of Medical Sciences. May 18, 2020 - Volume 8 | Issue 16. Electronic-ISSN: 2345-0592
194
Neseniai buvo pristatyta nauja vieno pjūvio
technika atliekama laparoskopinės operacijos metu, kuri
gali būti atliekama panaudojant nebrangią įrangą ir įprastas
priemones bei po operacijos atliktos su šia technika stebimi
minimalūs kosmetiniai defektai atliktų pjūvių vietose.
Visgi metaanalizės duomenimis, kurioje buvo palyginta
vieno pjūvio laparoskopinės operacijos technika su
tradicine laparoskopija, nebuvo stebėta ryškių skirtu
tarp metodikų ar esminių skirtumų tarp pačių tyrimų [34].
Natūralių angų transluminalinė endoskopinė
chirurgija (NOTES) (angl. Natural orifice transluminal
endoscopic surgery) tai laparoskopijos metu atliekama
technika, kuri taikoma gerai finansuojamuose sveikatos
priežiūros centruose, nes yra brangus gydymo metodas. Jos
vaidmuo ir pritaikymas (transvaginalinis priėjimas
moterims; transgastrinis priėjimas taikomas abiems lytims)
yra vertinamas kontraversiškai dėl menkų duomenų apie
klinikinį pacientų pagerėjimą, o atlikimo technika yra itin
sudėtinga [35].
Kadangi aukščiau aprašytos pritaikomos naujos
apendicito chirurginio gydymo technikos suteikia menką
naudą (mažesni kosmetiniai defektai pjūvių vietose), o
atlikimas ilgina operacijos laiką bei sukelia didesnį
pooperacinį skausmą, pritaikymas medicinoje yra
abejotinas dėl didesnių išlaidų bei sudėtingo šių procedūrų
atlikimo.
Priešoperacinis ir pooperacinis antibiotikų skyrimas
Priešoperacinė profilaktinė antibiotikų dozė
turėtų būti paskirta gerokai prieš operacijos pradžią (> 60
min prieš odos pjūvį) ir gali būti skiriama pacientui vos
patekus į skyrių. Skiriami antibiotikai turi padengti platų
gramneigiamų bakterijų spektrą. Daugelio tyrimų
duomenimis, metronidazolis skiriamas į veną paprastai yra
gerai toleruojamas ir gali būti skiriamas su kitais
antibiotikais [36]. Taip pat galima skirti ir Piperaciliną ar
Tazobaktamą, ypač jei priešoperacinės diagnostikos metu
įtariama perforacija ar komplikuota ligos eiga. Atliktas
metaanalizės tyrimas atskleidė, jog pri apendicito
operaciją paskyrus bent vieną antibiotiką stebima mažesnė
operacinės žaizdos infekcijos rizika lyginant su pacientais,
kuriems priešoperaciantibiotikoterapija taikyta nebuvo
[37]. Dėl pooperacinės antibiotikų terapijos skyrimo
sprendžiama pagal ligos sunkumo laipsnį. Rutiniškai
nekomplikuoto flegmoninio apendicito atvejais
pooperacinė antibiotikų terapija nėra rekomenduojama
[38]. Naujausiose rekomendacijose komplikuoto ar
perforavusio apendicito atvejais pooperacinę
antibiotikoterapiją siūloma skirti 3-5 dienas. Atliktų
stebėjimų duomenimis 3 paras skiriama pooperacinė
antibiotikoterapija yra tokia pat veiksminga kaip ir 5 parų
trukmės [39]. Pacientai turėtų būti informuojami apie
galimą pooperacinio absceso formavimosi riziką esant
perforavusiam apendicitui.
Išeitys
Histopatologinis įvertinimas ir supiktybėjimo rizika
Iki šiol diskutuojama, ar yra reikalingas
pašalintos kirmėlinės ataugos histologinis ištyrimas.
Tačiau histologinis tyrimas iki šiol yra rekomenduojamas
daugiausia dėl to, kad tai suteikia didesnę galimybę
diagnozuoti piktybinį procesą 1 proc. pacientų.
Dažniausiai tai būna neuroendokrininės kilmės kirmėlinės
ataugos navikas (vadinamas karcinoidu), adenokarcinoma
ar mukozinė cistadenoma [40]. Histologinis tyrimas yra
naudingas ir tuomet, kai pacientas operuojamas dėl
įtariamo nežymaus apendicito, tačiau histologiškai
kirmėlinė atauga yra sveika. Dėl to pacientai toliau yra
tiriami ir ieškoma kitos galimos ūminio pilvo skausmo
priežasties [41].
Journal of Medical Sciences. May 18, 2020 - Volume 8 | Issue 16. Electronic-ISSN: 2345-0592
195
Mirštamumas
Nors mirštamumas yra sunkiausia
nepageidajama ūminio apendicito baigtis, išsivysčiusiose
šalyse šis rodiklis yra žemas (0,09 - 0,24 proc.).
Besivystančiose šalyse mirštamumo dažnis 1 - 4 proc. [42,
43].
Perforacijos dažnis
Žemas perforacijų dažnis anksčiau buvo
naudojamas kaip geresnės medicininės priežiūros ir greitai
prieinamos skubios operacijos rodiklis. Tačiau palyginus
pacientus iš miesto ir provincijos, tiek išsivysčiusiuse, tiek
besivystančiose šalyse, abiejose pacientų grupėse
perforacija išsivystė priklausomai nuo simptomų
pasireiškimo laiko, tačiau šis radinys taip pat gali būti
laikomas etninės predispozicijos rezultatu [44].
Atviros apendektomijos dažnis
Per paskutinį dešimtmetį atviros
apendektomijos dažnis šalyse su prieiga prie vaizdinių
tyrimų ir laparoskopijos įrangos smarkiai sumažėjo. Jis
varijuoja nuo 6 proc. JAV (dažnai naudojama
priešoperacinė KT) ir 6,1 proc. Šveicarijoje (kur rutiniškai
daromos laparoskopinės operacijos) iki 20,6 proc.
Jungtinėje Karalystėje (atrankinis KT ir laparoskopijos
naudojimas) [45, 46]. Taip pat dažnis varijuoja nuo 9 proc.
iki 27,3 proc. Indijoje, Kinijoje, Afrikoje ir vidurio rytuose
[41, 43].
Ankstyvi nepageidaujami reiškiniai
Pooperaciniai nepageidaujami reiškiniai
varijuoja priklausomai nuo ligos sunkumo, specifinių
komplikacijų, diagnostikos metodų ir geografinio regiono.
Bendras komplikacijų dažnis siekia 8,2 - 31,4 proc. Prie
dažniausių komplikacijų priskiriama žaizdos infekcija 3,3
- 10,3 proc. ir dubens abscesas 9,4 proc. [47, 48].
Tolimieji nepageidaujami reiškiniai
Duomenys gauti nacionaliniu lygiu atlikto
tyrimo metu rodo mažą kliniškai reikšmingumų vėlyvųjų
išeičių skirtumą lyginant laparoskopinę ir atvirą operaciją
[49]. Be to, šio tyrimo duomenimis uždegimiškai
nepakitusios kirmėlinės ataugos pašalinimas buvo susijęs
su didesniu mirštamumu 30-ies dienų bei 5-erių metų
laikotarpyje po atliktos apendektomijos, lyginant su
perforavusiu apendicitu [50]. Nors šis mirštamumo
padidėjimo rodiklis gali būti susijęs su kita nenustatyta
patologija, visgi tai puikiai atspindi ir sergamumą po
nereikalingai atliktų chirurginių intervencijų. To pasekoje,
paskutiniu metu didėja vaizdinių tyrimų naudojimas
prieošperacinei apendicito diagnostikai.
Literatūros šaltiniai
1. B Stewart, P Khanduri, C McCord, et al. Global
disease burden of conditions requiring emergency
surgery. Br J Surg, 101 (2014), pp. 9-22.
2. JH Lee, YS Park, JS Choi. The epidemiology of
appendicitis and appendectomy in South Korea:
national registry data. J Epidemiol, 20 (2010), pp.
97-105.
3. M Ohene-Yeboah, FA Abantanga. Incidence of
acute appendicitis in Kumasi, Ghana. West Afr J
Med, 28 (2009), pp. 122-125.
4. JE Anderson, SW Bickler, DC Chang, MA
Talamini. Examining a common disease with
unknown etiology: trends in epidemiology and
surgical management of appendicitis in
California, 19952009. World J Surg, 36 (2012),
pp. 2787-2794.
5. CM Guinane, A Tadrous, F Fouhy, et al.
Microbial composition of human appendices from
patients following appendectomy. mBio, 4
(2013), p. e00366 e00312.
Journal of Medical Sciences. May 18, 2020 - Volume 8 | Issue 16. Electronic-ISSN: 2345-0592
196
6. E Ergul Heredity and familial tendency of acute
appendicitis. Scand J Surg, 96 (2007), pp. 290-
292.
7. O Sadr Azodi, A Andren-Sandberg, H Larsson.
Genetic and environmental influences on the risk
of acute appendicitis in twins. Br J Surg, 96
(2009), pp. 1336-1340.
8. Y. Deng, D.C. Chang, Y. Zhang, et al. Seasonal
and day of the week variations of perforated
appendicitis in US children Pediatric Surg Int, 26
(2010), p. 691.
9. Y.J. Noudeh, N. Sadigh, A.Y. Ahmadnia.
Epidemiologic features, seasonal variations and
false positive rate of acute appendicitis in Shahr-
e-Rey, Tehran. Int J Surg, 5 (2007), p. 95.
10. J.H. Lee, Y.S. Park, J.S. Choi. The epidemiology
of appendicitis and appendectomy in South
Korea: National registry data J Epidemiol, 20
(2010), p. 97.
11. F Zingone, AA Sultan, DJ Humes, J West. Risk
of acute appendicitis in and around pregnancy: a
population-based cohort study from England.
Ann Surg, 261 (2015), pp. 332-337.
12. CM Guinane, F Hofy, A Adruts et al. Microbioma
of human intestines and appendicitis. mBio, 4
(2014), p. 365.
13. A Swidsinski, Y Dorffel, V Loening-Baucke, et
al. Acute appendicitis is characterised by local
invasion with Fusobacterium
nucleatum/necrophorum. Gut, 60 (2011), pp. 34-
40.
14. M Frisch, BV Pedersen, RE Andersson.
Appendicitis, mesenteric lymphadenitis, and
subsequent risk of ulcerative colitis: cohort
studies in Sweden and Denmark. BMJ, 338
(2009), p. b716.
15. GG Kaplan, BV Pedersen, RE Andersson, BE
Sands, J Korzenik, M Frisch. The risk of
developing Crohn's disease after an
appendectomy: a population-based cohort study
in Sweden and Denmark. Gut, 56 (2007), pp.
1387-1392.
16. J Clanton, M Subichin, K Drolshagen, T Daley,
MS Firstenberg. Fulminant Clostridium difficile
infection: an association with prior
appendectomy? World J Gastrointest Surg, 5
(2013), pp. 233-238.
17. SB Sesia, J Mayr, E Bruder, FM Haecker.
Neurogenic appendicopathy: clinical,
macroscopic, and histopathological presentation
in pediatric patients. Eur J Pediatr Surg, 23
(2013), pp. 238-242.
18. EH Livingston, WA Woodward, GA Sarosi, RW
Haley. Disconnect between incidence of
nonperforated and perforated appendicitis:
implications for pathophysiology and
management. Ann Surg, 245 (2007), pp. 886-892.
19. Andersson R. Meta-analysis of the clinical and
laboratory diagnosis of appendicitis. Br J
Surg 2004;91: 28-37.
20. Yu CW, Juan LI, Wu MH, Shen CJ, Wu JY, Lee
CC. Systematic review and meta-analysis of the
diagnostic accuracy of procalcitonin, C-reactive
protein and white blood cell count for suspected
acute appendicitis. Br J Surg 2013; 100: 32229.
21. Andersson M, Ruber M, Ekerfelt C, Hallgren HB,
Olaison G, Andersson RE. Can new inflammatory
markers improve the diagnosis of acute
appendicitis? World J Surg 2014; 38: 277783.
22. Terasawa T, Blackmore CC, Bent S, Kohlwes RJ.
Systematic review: computed tomography and
ultrasonography to detect acute appendicitis in
Journal of Medical Sciences. May 18, 2020 - Volume 8 | Issue 16. Electronic-ISSN: 2345-0592
197
adults and adolescents. Ann Intern
Med 2004;141: 537-46.
23. Kim K, Kim YH, Kim SY, et al. Low-dose
abdominal CT for evaluating suspected
appendicitis. N Engl J Med 2012; 366: 1596605.
24. Atema JJ, Gans SL, Van Randen A, Laméris W,
van Es HW, van Heesewijk JP, et al. Comparison
of Imaging Strategies with Conditional versus
Immediate Contrast-Enhanced Computed
Tomography in Patients with Clinical Suspicion
of Acute Appendicitis. Eur Radiol. 2015
Aug;25(8):2445-52.
25. Leeuwenburgh MM, Wiezer MJ, Wiarda BM, et
al. Accuracy of MRI compared with ultrasound
imaging and selective use of CT to discriminate
simple from perforated appendicitis. Br J Surg
2014; 101: e14755.
26. Varadhan KK, Neal KR, Lobo DN. Safety and
efficacy of antibiotics compared with
appendicectomy for treatment of uncomplicated
acute appendicitis: meta-analysis of randomised
controlled trials. BMJ 2012; 344: e2156.
27. Svensson JF, Patkova B, Almstrom M, et al.
Nonoperative treatment with antibiotics versus
surgery for acute nonperforated appendicitis in
children: a pilot randomized controlled trial. Ann
Surg 2015; 261: 6771.
28. Aneel Bhangu PhD, Soreide MD, Saverio MD et
al. Acute appendicitis: modern understanding of
pathogenesis, diagnosis, and management. The
Lancet. October 2015, Pages 1278-1287.
29. Andersson RE, Petzold MG. Nonsurgical
treatment of appendiceal abscess or phlegmon: a
systematic review and meta-analysis. Ann Surg
2007; 246: 74148.
30. Livingston EH, Woodward WA, Sarosi GA,
Haley RW. Disconnect between incidence of
nonperforated and perforated appendicitis:
implications for pathophysiology and
management. Ann Surg 2007; 245: 88692.
31. Bhangu A. Safety of short, in-hospital delays
before surgery for acute appendicitis: multicentre
cohort study, systematic review, and meta-
analysis. Ann Surg 2014; 259: 894903.
32. Drake FT, Mottey NE, Farrokhi ET, et al. Time to
appendectomy and risk of perforation in acute
appendicitis. JAMA Surg 2014; 149: 83744.
33. Ciarrocchi A, Amicucci G. Laparoscopic versus
open appendectomy in obese patients: a meta-
analysis of prospective and retrospective studies.
J Minim Access Surg 2014; 10: 49.
34. Cheong LH, Emil S. Pediatric laparoscopic
appendectomy: a population-based study of
trends, associations, and outcomes. J Pediatr Surg
2014; 49: 171418.
35. Chen JM, Geng W, Xie SX, et al. Single-incision
versus conventional three-port laparoscopic
appendectomy: a meta-analysis of randomized
controlled trials. Minim Invasive Ther Allied
Technol 2015; published online Jan 20.
DOI:10.3109/13645706.2014.995675.
36. Bingener J, Ibrahim-zada I. Natural orifice
transluminal endoscopic surgery for intra-
abdominal emergency conditions. Br J Surg 2014;
101: e8089.
37. Daskalakis K, Juhlin C, Pahlman L. The use of
pre- or postoperative antibiotics in surgery for
appendicitis: a systematic review. Scand J Surg
2014; 103: 1420.
38. Andersen BR, Kallehave FL, Andersen HK.
Antibiotics versus placebo for prevention of
postoperative infection after appendicectomy.
Cochrane Database Syst Rev 2005; 3: CD001439.
Journal of Medical Sciences. May 18, 2020 - Volume 8 | Issue 16. Electronic-ISSN: 2345-0592
198
39. Daskalakis K, Juhlin C, Pahlman L. The use of
pre- or postoperative antibiotics in surgery for
appendicitis: a systematic review. Scand J Surg
2014; 103: 1420.
40. van Rossem CC, Schreinemacher MH, Treskes K,
van Hogezand RM, van Geloven AA. Duration of
antibiotic treatment after appendicectomy for
acute complicated appendicitis. Br J Surg 2014;
101: 71519.
41. Charfi S, Sellami A, Affes A, Yaich K, Mzali R,
Boudawara TS. Histopathological findings in
appendectomy specimens: a study of 24,697
cases. Int J Colorectal Dis 2014; 29: 100912.
42. Riber C, Tonnesen H, Aru A, Bjerregaard B.
Observer variation in the assessment of the
histopathologic diagnosis of acute appendicitis.
Scand J Gastroenterol 1999; 34: 4649.
43. Ali N, Aliyu S. Appendicitis and its surgical
management experience at the University of
Maiduguri Teaching Hospital Nigeria. Niger J
Med 2012; 21: 22326.
44. Ohene-Yeboah M, Togbe B. An audit of
appendicitis and appendicectomy in Kumasi,
Ghana. West Afr J Med 2006; 25: 13843.
45. Kong VY, Van der Linde S, Aldous C, Handley
JJ, Clarke DL. Quantifying the disparity in
outcome between urban and rural patients with
acute appendicitis in South Africa. S Afr Med J
2013; 103: 74245.
46. Cuschieri J, Florence M, Flum DR, et al. Negative
appendectomy and imaging accuracy in the
Washington State Surgical Care and Outcomes
Assessment Program. Ann Surg 2008; 248: 557
63.
47. Guller U, Rosella L, McCall J, Brugger LE,
Candinas D. Negative appendicectomy and
perforation rates in patients undergoing
laparoscopic surgery for suspected appendicitis.
Br J Surg 2011; 98: 58995.
48. Sauerland S, Jaschinski T, Neugebauer EA.
Laparoscopic versus open surgery for suspected
appendicitis. Cochrane Database Syst Rev 2010;
10: CD001546.
49. Andersson RE. Short-term complications and
long-term morbidity of laparoscopic and open
appendicectomy in a national cohort. Br J Surg
2014; 101: 113542.
50. Andersson RE. Short and long-term mortality
after appendectomy in Sweden 1987 to 2006.
Influence of appendectomy diagnosis, sex, age,
co-morbidity, surgical method, hospital volume,
and time period. A national population-based
cohort study. World J Surg 2013; 37: 97481.